La Spondilite Assiale senza evidenza radiografica

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1 La Spondilite Assiale senza evidenza radiografica 1

2 1. AxSpA IMS Survey: metodologia e campione Survey quantitativa presso un campione di 60 centri italiani trattanti pazienti con Spondiloatrite Assiale (universo di riferimento stimato: circa 450 centri trattanti patologie reumatologiche autoimmuni) pari ad una copertura di pazienti con Spondiloartrite Assiale così ripartiti: 3908 con Spondilite Anchilosante 2594 con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica. La survey è stata condotta con interviste via web a reumatologi aventi le seguenti condizioni di inclusione: almeno 10 pazienti con Spondiloartrite Assiale trattati personalmente prescrittori di biologici. La survey ha avuto come tema la Spondilite Assiale senza evidenza radiografica (AxSpA) e ha previsto: la raccolta di dati generali relativi a casistica del centro, approccio diagnostico e terapeutico, con focus particolare sull impiego dei farmaci biologici la compilazione di 2 schede-pazienti con AxSpA personalmente diagnosticati dal reumatologo (gli ultimi due pazienti visitati, indipendentemente che fossero di prima diagnosi o in follow up in totale), con la raccolta delle seguenti informazioni: età e sesso diagnosi: test diagnostici sintomatologia tempo dall esordio della malattia percorso del paziente prima della diagnosi (figure mediche interpellate) trattamento: farmaci prescritti come primo trattamento e successivi tempi di follow up e switch motivi di scelta del farmaco biologico prescritto La survey IMS è stata condotta nel dicembre Distribuzione delle 60 interviste quantitative via web 2

3 2. Definizione della patologia Figura 1 La AxSpa senza evidenza radiografica è ad oggi sotto-diagnosticata Nella diagnosi AxSpa senza evidenza radiografica utilizzo sempre le linee guida dall ASAS/EULAR E molto difficile identificare la AxSpa senza evidenza radiografica Quando tratto la AxSpa senza evidenza radiografica, tendo a utilizzare i biologi al più presto per prevenire danni irreversibili La AxSpa senza evidenza radiografica è una condizione a sé stante La AxSpa senza evidenza radiografica è una fase precoce della Spondilite Anchilosante Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA) Dalla survey svolta emerge un quasi omogeneo consenso circa il fatto che la Spondilite Assiale senza evidenza radiografica sia una patologia ad oggi sotto-stimata/sotto-diagnosticata (92% dei reumatologi rispondenti). La maggioranza dei reumatologi intervistati (80%) dichiara di fare riferimento alle raccomandazioni ASAS/EULAR per la formulazione della diagnosi di malattia, ma nonostante ciò l identificazione della patologia non sembra sempre essere un processo semplice ed immediato. Si può, quindi, ipotizzare che proprio questa difficoltà di diagnosi iniziale produca un sommerso di spondiliti assiali senza evidenza radiografica, elemento in tendenza più difficilmente riscontrabile in altre patologie reumatologiche (come, ad esempio, l Artrite Reumatoide). Percentuali di accordo più basse emergono, invece, riguardo alla definizione del quadro clinico: condizione a sé stante o fase precoce della Spondilite Anchilosante? Ciò può essere dovuto al fatto che la definizione in ambito scientifico del quadro patologico stesso è abbastanza recente. In attesa di vedere come evolverà il dibattito scientifico nel prossimo futuro ed avere delucidazioni su una tematica ancora poco chiara, si delinea un ampia fetta di sospensione di giudizio: il 33% dei reumatologi rispondenti non prende posizione circa la definizione di Spondilite Assiale senza evidenza radiografica come condizione a sé stante ed il 45% fa la stessa cosa circa la definizione di malattia come fase precoce della Spondilite Anchilosante. Tali percentuali elevate di area grigia sembrano ulteriormente confermare l attuale presenza in Italia di una difficoltà di diagnosi del quadro clinico in esame: non avere le idee chiare in fase diagnostica comporta necessariamente non averle nemmeno circa la definizione della patologia. Si evidenzia disaccordo anche sull uso precoce del biologico: circa un terzo degli intervistati non prende posizione relativamente all item Quando tratto la AxSpa senza evidenza radiografica tendo ad utilizzare i biologici al più presto per prevenire danni irreversibili ed il 22% dichiara di non essere d accordo con tale affermazione. 3

4 Queste percentuali possono essere spiegate alla luce dell attuale situazione italiana relativa all impiego del biologico nella Spondilite Assiale senza evidenza radiografica: il biologico non ha, ad oggi, l indicazione in questa specifica patologia o, se ce l ha, non ha la rimborsabilità (Humira); ciò può presumibilmente avere rallentato e creato dei limiti al loro impiego da parte dei reumatologi. Tuttavia, è da evidenziare che quasi la metà del campione ascoltato (46%) concorda nell utilizzare rapidamente/precocemente il biologico per evitare/prevenire danni irreversibili. Si può ipotizzare che la definizione non certa di patologia (condizione a sé stante o fase precoce della Spondilite Anchilosante?) tenda, in parte, a condurre ad un management in sicurezza del paziente, nonostante la non indicazione e/o la non rimborsabilità del farmaco: non si sa con certezza se il paziente evolverà in Spondilite Anchilosante, ma nel dubbio perché non trattare evitando così il rischio di arrivare al danno irreversibile? 3. Dati epidemiologici Figura 2 Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA) Il grafico mostrato in figura 2 conferma come la Spondiloartrite Assiale sia una patologia difficile da identificare e, perciò, sotto-stimata (14%), in cui con elevata probabilità vi è un sommerso di Spondiliti Assiali senza evidenza radiografica non ancora riconosciute e diagnosticate. Dalla survey condotta emerge che su 100 pazienti con Spondiloartrite Assiale, il 40% ha la Spondilite Assiale senza evidenza radiografica. Il rapporto dichiarato tra Spondilite Anchilosante e Spondilite Assiale senza evidenza radiografica è di 60% vs 40%, un dato più che positivo se si considera la difficoltà diagnostica evidenziata in precedenza. Quali le ipotesi per spiegare queste percentuali? Il 40% di Spondilite Assiale non radiografica citato dagli intervistati può essere letto secondo due opposte visioni: una più positiva, secondo cui sarebbe in atto una spinta sempre maggiore alla diagnosi precoce (graduale crescita della sensibilità ad inviare subito il paziente al reumatologo da parte delle figure mediche che lo possono precedere) 4

5 una più negativa, secondo cui potrebbe trattarsi di errori diagnostici (sono realmente pazienti con Spondilite Assiale non radiografica o sono pazienti a cui non è stata fatta la radiografia ma soltanto la Risonanza Magnetica? L affidarsi soltanto alla RM potrebbe aver condotto ad una definizione del paziente in tal senso, anche laddove l evidenza radiografica fosse già presente, con conseguente sovrastima della numerosità del quadro clinico). Dalla survey, sulla base delle 120 schede paziente compilate dai reumatologi intervistati, emerge inoltre che il paziente tipo con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica è giovane (tra i 30 ed i anni) ed in 7 casi su 10 di sesso maschile. 4. Inquadramento diagnostico Figura 3 Base: 120 pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica, casistica raccolta mediante scheda paziente Come mostrato nella tabella riportata in figura 3, la lombalgia infiammatoria emerge come il sintomo più comunemente riferito dal paziente, seguito da dolore notturno e rigidità mattutina: nel dichiarato dei reumatologi intervistati, una condizione di dolore che, se persistente per più di 3 mesi in un soggetto giovane (< 45 anni) e se in incremento con il riposo ed in miglioramento con il movimento, dovrebbe allertare il clinico ed indirizzarlo verso la corretta diagnosi. Si può, quindi, osservare che già l anamnesi rappresenta un fondamentale punto di partenza per arrivare a formulare una diagnosi di Spondilite Assiale non radiografica: il racconto del paziente sul tipo di dolore avvertito e la sua storia clinica possono già fornire al reumatologo un importante indizio circa la patologia cui si trova di fronte. Dalla survey risulta, inoltre, che la metà dei pazienti è riconosciuta positiva al gene HLA-B27. Si evidenzia una percentuale più elevata di pazienti positivi ad HLA-B27 trattati con biologico rispetto ai pazienti non trattati con biologico (55% vs 24%): alla luce della situazione italiana mostrata in precedenza (non indicazione e/o non rimborsabilità del biologico in questo quadro clinico), si può ipotizzare che la positività a tale test rappresenti, per il reumatologo, una conferma in più per poter arrivare a prescrivere il biologico in tranquillità ; da ciò deriverebbe la differenza percentuale tra i due target considerati (trattati con bio e non trattati con bio). Un ulteriore aspetto da evidenziare è la diversa complessità emersa tra i pazienti trattati con biologico ed i pazienti non trattati con biologico: i primi tendono a presentare un quadro clinico più difficile (più dolore notturno e rigidità mattutina -rispettivamente 87% e 84%-, più della metà positivi al gene HLA-B27), mentre i secondi risultano avere una situazione meno complicata (meno dolore notturno e rigidità mattutina -rispettivamente 67% e 71%-, generalmente meno sintomi concomitanti). Sintomo comune ad entrambi i target e citato dalla quasi totalità dei clinici rispondenti è la lombalgia infiammatoria. 5

6 Si può, infine, osservare che il 62% dei pazienti descritti dai reumatologi rispondenti presenta segni di infiammazione delle articolazioni sacroiliache, una percentuale che è possibile interpretare in due diversi modi: se si considerano i segni clinici di infiammazione è un valore che può essere considerato corretto e nella media in caso contrario, potrebbe essere indice di errore diagnostico (con la Risonanza Magnetica, eseguita in fase di diagnosi nel 92% dei pazienti -come mostrano i dati riportati in figura 4-, ci si aspetterebbe di trovare infiammazione alle articolazioni sacroiliache nel 100% dei casi). Figura 4 Base: 120 pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica, casistica raccolta mediante scheda paziente Come mostrato nella tabella riportata in figura 4, ogni paziente viene sottoposto ad almeno 4 esami per arrivare alla diagnosi di Spondilite Assiale senza evidenza radiografica. Nello specifico, Risonanza Magnetica (92%) e PCR (89%) risultano essere i test diagnostici maggiormente effettuati. La Risonanza Magnetica è, in tendenza, considerato un test indispensabile nelle forme senza evidenza radiografica per avere una diagnosi certa di Spondilite Assiale; viene solitamente eseguita anche per indagare l andamento di malattia (aiuta a definire l edema osseo, se c è erosione articolare, se è una forma di malattia più o meno attiva): si tratta, quindi, di un esame che consente di fare sia diagnosi che stadiazione. La PCR va a confermare la diagnosi rilevata con Risonanza Magnetica, evidenziando ulteriormente la presenza di infiammazione. E da evidenziare la non elevata percentuale di impiego della radiografia come test diagnostico (73%) rispetto ad un quasi omogeneo utilizzo dichiarato della Risonanza Magnetica: è ipotizzabile che una buona parte dei clinici intervistati abbia eseguito soltanto la Risonanza Magnetica e non la radiografia, arrivando a diagnosticare una Spondilite Assiale non radiografica anche laddove, con elevata probabilità, l evidenza radiografica era già presente (un approccio diagnostico errato che, come già visto, spiegherebbe il precedente 40% di Spondilite Assiale non radiografica citato in figura 2). Il 79% dei reumatologi inclusi nella survey dichiara di utilizzare il test per la positività al gene HLA-B27, un dato positivo che può essere ragionevolmente interpretato, come già sottolineato, alla luce della attuale situazione italiana circa i farmaci biologici nella Spondilite Assiale senza evidenza radiografica: si può ipotizzare che il fatto di non avere l indicazione e/o la rimborsabilità in questo quadro clinico spinga il reumatologo a ricercare più conferme possibili per l impiego di una classe di farmaci, nella realtà dei fatti, off label (impiego in pazienti in cui li si ritiene assolutamente indispensabili e imprescindibili). 6

7 Figura 5 Base: 120 pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica, casistica raccolta mediante scheda paziente Tra esordio e diagnosi passano mediamente 2-3 anni (media = 2,7 anni), ma l 11% dei clinici rispondenti dichiara tempistiche anche più lunghe (dai 6 ai 10 anni, minoritariamente anche oltre i 10 anni). Infatti, prima di arrivare al reumatologo il paziente può incontrare diverse figure mediche. Come mostrato nella tabella riportata in figura 6, mediamente il paziente viene visitato da almeno altre due figure mediche prima di arrivare al reumatologo e questo, in molti casi, può determinare un allungamento del percorso clinico. Figura 6 Base: 120 pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica, casistica raccolta mediante scheda paziente Dalla survey risulta che le due figure mediche principalmente incontrate dal paziente prima di arrivare al reumatologo sono medico di base (83%) ed ortopedico (65%). Primo riferimento del paziente è solitamente il medico di medicina generale, che può tentare un primo approccio terapeutico con antinfiammatori, per poi demandare, qualora non si evidenzino risultati positivi, generalmente all ortopedico o minoritariamente al fisiatra; dalla survey condotta sembrerebbe meno frequente l invio diretto al reumatologo. L ortopedico può, a sua volta, provare un trattamento antinfiammatorio o cortisonico e chiedere, eventualmente, la consulenza del fisiatra o del neurologo; anche in questo caso, l invio diretto al reumatologo non risulta essere sempre immediato. Nel suo percorso il paziente potrebbe arrivare ad incontrare anche altre figure, quali fisioterapista, chiropratico, osteopata, etc. 7

8 Gastroenterologo, dermatologo ed oculista possono entrare in gioco in presenza di patologie di loro competenza (es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, uveite, psoriasi) associate a componente articolare/assiale: in questi casi, sembrerebbe esserci un link più forte con il reumatologo in quanto, trattandosi di patologie spesso associate tra loro, risulta più immediato il riconoscimento, da parte di queste figure mediche, della sintomatologia e l invio, quindi, allo specialista corretto. In definitiva, sembra delinearsi un percorso che può diventare più o meno lungo a seconda della capacità delle diverse figure mediche incontrate di riconoscere i sintomi iniziali della patologia e demandare, di conseguenza, il paziente allo specialista corretto (reumatologo). 5. Approccio terapeutico Figura 7 Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA) Il 93% dei reumatologi rispondenti indica come primo trattamento d elezione l approccio standard con i FANS. Come seconda terapia il 73% indica i farmaci biologici, mentre il 17% si affida ad un Dmard. Si può ipotizzare che questa percentuale dichiarata di impiego di metotrexato (17%) faccia riferimento: in parte ai casi in cui vi è un coinvolgimento artritico periferico, dove l impiego del Dmard ha un riconosciuto valore scientifico in parte anche ai pazienti in cui non risulta essere presente tale interessamento periferico, nonostante non esista alcuna evidenza circa la capacità di questa classe di farmaci di interferire con l evoluzione del danno spondilitico (un utilizzo non corretto che potrebbe essere ragionevolmente legato alla non indicazione/non rimborsabilità dei biologici in questo quadro clinico, fatto che si presume possa condurre diversi reumatologi intervistati ad allungare il percorso terapeutico del paziente, posticipando l introduzione del farmaco biologico). 8

9 Figura 8 Base: 120 pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica, casistica raccolta mediante scheda paziente Come mostrato nel grafico riportato in figura 8, tutti i pazienti risultano avere una terapia impostata, più dell 80% arriva alla seconda linea. La pratica clinica rispecchia le raccomandazioni internazionali: il FANS in monoterapia si conferma essere, generalmente, la prima terapia impostata, così come il biologico è la seconda. E da osservare che vi è comunque un 20% di rispondenti che dichiara un impiego in prima linea del biologico: possiamo ipotizzare che si tratti di pazienti in cui era già stato impostato un approccio terapeutico con FANS in precedenza da altri specialisti ed in cui il reumatologo ha, per tale ragione, deciso di saltare lo step iniziale dell antinfiammatorio. La durata media della prima terapia con FANS è di circa 7 mesi: un dato che non rispecchia le raccomandazioni internazionali (le quali suggeriscono di introdurre prima il biologico), ma che può essere ragionevolmente interpretato, come già sottolineato nelle pagine precedenti, alla luce della attuale situazione italiana dei farmaci biologici nella Spondilite Assiale senza evidenza radiografica. Infatti, si può ipotizzare che, di fronte alla non indicazione e/o rimborsabilità dei biologici in questo quadro clinico, molti reumatologi tendano a mantenere il paziente in terapia con FANS il più a lungo possibile, rallentando, quindi, l inserimento del farmaco biologico. Con elevata probabilità, qualora ci fossero indicazione di utilizzo e rimborsabilità della classe, tale durata media si ridurrebbe. 9

10 6. Focus sull approccio farmacologico con biologico Figura 9 Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA) Dalla survey condotta emerge che circa un terzo dei pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica attualmente in carico ai reumatologi intervistati risulta in trattamento con farmaco biologico: tale dato (34%) non è particolarmente elevato, ma può essere letto comunque positivamente se si considera la situazione, già più volte evidenziata, del biologico oggi in Italia (non indicazione e/o non rimborsabilità nel quadro clinico in esame). Da un ascolto più qualitativo dei reumatologi coinvolti nella survey, si evidenzia, inoltre, che la classe dei biologici ha rappresentato un importante cambiamento nel trattamento sia della Spondilite Anchilosante che della Spondilite Assiale senza evidenza radiografica: ha consentito nel primo caso il contenimento/blocco e nel secondo caso la prevenzione del danno articolare, associando inoltre una tendenziale buona tollerabilità (terapia continuativa, non proponibile con FANS). Tuttavia possono restare, in alcuni casi, ancora timori legati alla safety nel lungo periodo (tumori, TBC). Come mostrato nel grafico riportato in figura 10, i farmaci biologici tendono ad essere utilizzati in monoterapia (79% del totale trattamenti), tranne nel caso in cui siano la prima terapia impostata: infatti, l 81% dei pazienti in trattamento con biologico come prima terapia risulta assumere in associazione anche FANS (nell 85% dei casi) o corticosteroidi (nel 10% dei casi) o metotrexato (nel 5% dei casi). Figura 10 Base: 99 pazienti con Spondilite Assiale non radiografica a cui è stato somministrato un biologico, casistica raccolta mediante scheda paziente 10

11 Figura 11 Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA) Relativamente ai tempi di trattamento, come evidenziato in figura 11, mediamente un paziente rimane in terapia con un farmaco non biologico per circa 6 mesi prima di passare al biologico. Una volta impostata la terapia con un farmaco biologico, il primo incontro con il paziente per verificare la risposta al trattamento viene effettuato mediamente dopo 3 mesi dall inizio della terapia. Il follow up prosegue, poi, in media ogni 3 mesi (tempistica che coincide con il piano terapeutico di consegna del farmaco) e ad ogni visita vengono fatti ripetere, generalmente, gli esami ematici per il controllo degli indici di flogosi (PCR e VES) e del Performance Status del paziente. La Risonanza Magnetica ed altri esami on demand (es. ecografia addominale, radiografia toracica, urinocoltura, etc.) possono essere richiesti mediamente ogni mesi. In caso di non risposta o perdita di risposta ad una terapia con biologico, i reumatologi intervistati dichiarano di aspettare in media 6 mesi prima di effettuare uno switch ad altro biologico. Figura 12 Base: 60 reumatologi /centri (2.594 pazienti AxSpA) 11

12 Come mostrato nel grafico riportato in figura 12, attualmente il biologico maggiormente utilizzato risulta essere Humira (44% dei rispondenti), seguito da Enbrel (28%). Figura 13 Base: 99 pazienti con Spondilite Assiale non radiografica a cui è stato somministrato un biologico, casistica raccolta mediante scheda paziente La preferenza terapeutica dichiarata si rispecchia anche nella pratica clinica (come mostrato nel grafico riportato in figura 13): il biologico di prima scelta è, in più della metà dei casi, Humira, mentre Enbrel e Simponi giocano un ruolo più importante nello switch. Con elevata probabilità, nella scelta di passare ad Enbrel può pesare la logica del cambio di meccanismo d azione -recettore vs monoclonale-, mentre per Simponi potrebbe giocare a favore la percezione, derivata dall Artrite Reumatoide, di maggiore efficacia nello switch piuttosto che come primo biologico utilizzato. Relativamente allo switch, si può inoltre osservare che dalla survey risulta che il 18% dei pazienti con Spondilite Assiale senza evidenza radiografica in trattamento con biologico è passato ad un secondo biologico, il 3% è passato anche ad un terzo biologico. Figura 14 Base: 99 pazienti con Spondilite Assiale non radiografica a cui è stato somministrato un biologico, casistica raccolta mediante scheda paziente 12

13 Infine, come dimostra il grafico in figura 14: l efficacia risulta essere la principale motivazione di scelta per Humira (56%), un efficacia sia sulla componente assiale che sulle forme extra-articolari ed extra-assiali: avendo molteplici indicazioni, garantirebbe, nel dichiarato, una copertura anche delle patologie potenzialmente associabili alla Spondilite Assiale, come psoriasi, colite ulcerosa, morbo di Crohn, uveite, dattilite, etc.. Da evidenziare, inoltre, il fatto che, ad oggi, Humira è l unico biologico ad avere l indicazione specifica nella Spondilite Assiale senza evidenza radiografica (ma non la rimborsabilità) la tollerabilità gioca, invece, un ruolo importante nella scelta di Enbrel. Nonostante alcuni non lo considerino un trattamento specifico per la Spondilite Assiale senza evidenza radiografica a causa della sua dichiarata minore efficacia sulle forme extra-articolari (morbo di Crohn, colite ulcerosa, uveite, etc.), per diversi reumatologi intervistati questo biologico garantirebbe, invece, un buon rapporto efficacia-safety in quanto recettore la scelta di Remicade è guidata principalmente dalla rapidità d azione, che lo rende, attualmente, un farmaco riservato in tendenza alle forme di malattia più aggressive (es. Risonanza Magnetica molto attiva con forte infiammazione). La formulazione endovena, generalmente considerata un punto debole del prodotto sia a causa della scomodità per il paziente (somministrazione ospedaliera del farmaco) che a causa delle difficoltà gestionali per la struttura ospedaliera (personale dedicato, poltrone per l infusione, ), può diventare un driver di scelta importante di fronte a pazienti poco complianti in quanto ne garantisce il monitoraggio più stretto rispetto al sottocute che il paziente può somministrarsi in autonomia la scelta di Simponi, il biologico meno citato nello studio (10% dei reumatologi rispondenti), risulta essere principalmente guidata da efficacia e modalità di somministrazione: un efficacia di classe e tendenzialmente più valorizzata nello switch (cfr. grafico in figura 12), associata ad una modalità di somministrazione estremamente comoda per il paziente (sottocute mensile). Gioca, con elevata probabilità, a suo sfavore il fatto di essere l ultimo arrivato nel mercato degli anti-tnfα per quest area terapeutica. Referenti della survey: Daniela Parola e Melania Gabrieli 13