EDU-FAD. Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario. Educazione Medica Continua in Oncologia. a cura della Dottoressa Stefania Gori

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1 Associazione Italiana di Oncologia Medica EDU-FAD Educazione Medica Continua in Oncologia Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario a cura della Dottoressa Stefania Gori

2 EDU-FAD Educazione Medica Continua in Oncologia Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario a cura della Dottoressa Stefania Gori Progetto Working Group ECM&Congressi Edizione

3 Il progetto è stato realizzato con il supporto incondizionato di Roche. Edizione 2009 Aiom - Associazione Italiana di Oncologia Medica Via E. Nöe, Milano, Italy Tel: Fax: aiom@aiom.it TUTTI I DIRITTI SONO RISERVATI Progetto grafico e DTP: QG Project Longone al Segrino (Co) Stampa: Grafismi Longone al Segrino (Co)

4 ??????????? Responsabile di Patologia Stefania Gori Osp. S. M. Misericordia - Oncologia Medica Via Dottori Perugia PERUGIA stefania.gori@tin.it Associazione Italiana di Oncologia Medica Co-Autori Francesco Atzori Policlinico Universitario - Cattedra e Div. di Oncologia St.Statale 554 Bivio Sestu Monserrato CAGLIARI francescoatzori74@yahoo.it Matteo Clavarezza Osp. Sacrocuore Don Calabria - Oncologia Medica Via Don A. Sempreboni Negrar VERONA matclava78@libero.it Elena Collovà Ospedale Civile Legnano - UO Oncologia Medica Via Candiani Legnano MILANO laelena75@hotmail.com Federica Cuppone I. F. O. Regina Elena Oncologia Medica C Via E. Chianesi Roma ROMA federicacuppone@virgilio.it Elisa De Matteis Centro Oncologico Modenese Policlinico di Modena Largo del Pozzo, Modena elisadematteis@libero.it Jennifer Foglietta Ospedale S. M. Misericordia - S. C. Oncologia Medica Via S. Andrea delle Fratte sn Perugia PERUGIA mely91@libero.it Giulio Metro I.F. O. Regina Elena - Oncologia Medica A Via Elio Chianesi Roma ROMA giulio.metro@yahoo.com Emilia Montagna Unità di Ricerca in Senologia Medica Istituto Europeo di Oncologia Via Ripamonti, Milano emilia.montagna@ieo.it Federica Sebastiani Centro Oncologico Modenese Policlinico di Modena Largo del Pozzo, Modena federica.sebastiani@gmail.com Vanja Vaccaro IFO Regina Elena - Oncologia Medica A Via Elio Chianesi Roma vanja.vaccaro@hotmail.it 3

5 Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario Direttivo AIOM Presidente: Francesco Boccardo Presidente eletto: Carmelo Iacono Segretario: Marco Venturini Tesoriere: Maria Teresa Ionta Consiglieri: Paolo Carlini Giovanni Condemi Stefania Gori Evaristo Maiello Paolo Marchetti Rodolfo Passalacqua Carmine Pinto Valter Torri WG ECM&Congressi AIOM Coordinatore: M.T. Ionta Componenti: G. Bernardo, E. Bria, M. Cazzaniga, P. Comella, A. Dinota, S. Iacobelli, M. Nardi, S. Palmeri, G. Palmieri, G. Procopio, G. Rosti, R. Samaritani. 4

6 PREsEntAzIOnE Associazione Italiana di Oncologia Medica, tenendo fede alla sua mission, L si fa promotrice del progetto educazionale EDU-FAD. Il progetto prevede la creazione di una Collana, costituita da sei monografie indipendenti, riguardanti patologie di notevole interesse oncologico e di alto impatto sociale. Abbiamo scelto, pertanto sei argomenti che riteniamo rappresentino ancora i temi caldi del sapere oncologico, in continua evoluzione, sia per le recenti scoperte, frutto della ricerca di base, sia per i trattamenti innovativi, frutto della ricerca clinica e della ricerca traslazionale. Della Collana fanno parte: il Carcinoma della Mammella, il Carcinoma del Colon-Retto, il Carcinoma del Polmone, le Neoplasie del Sistema Nervoso Centrale, i Sarcomi dell Adulto, il Carcinoma Renale e i Carcinomi Uroteliali. Tutti coloro che hanno a cuore l oncologia e le problematiche dei pazienti collegate alla cura delle neoplasie troveranno in questa Collana una esauriente e completa fonte di informazioni e avranno l opportunità di approfondire la patologia di loro interesse nella sua globalità. Ogni argomento è, infatti, corredato da dati riguardanti l epidemiologia, la diagnostica, la stadiazione, il trattamento multidisciplinare, con ricchezza di particolari e di voci bibliografiche per un ulteriore approfondimento. Al progetto hanno partecipato alcuni tra i maggiori Opinion Leaders del settore, in collaborazione con i Giovani Oncologi AIOM, particolarmente esperti nella patologia trattata. Oltre quaranta tra Autori e Co-Autori, hanno offerto la loro collaborazione con spirito di servizio e dedizione, consapevoli di siglare un opera di alto profilo scientifico e di alto livello educazionale. La presenza dei Giovani Oncologi in questo progetto educazionale, ha una doppia valenza. Da una parte la partecipazione costante e attiva alla vita della nostra Associazione, dall altra il contributo diretto, in prima persona, alla costituzione di un fondo per le borse di studio destinate ai Giovani Oncologi AIOM più meritevoli. Uno degli obiettivi del progetto, è infatti, la totale destinazione dell utile, ottenuto dall operazione editoriale, al fondo riservato alle borse di studio, grazie al contributo di alcune Aziende Farmaceutiche interessate al progetto educazionale. La Collana verrà distribuita a tutti gli Oncologi Italiani. Ciascuna monografia, inoltre, entrerà a far parte di un percorso di formazione a distanza (tramite sistema FAD) con una piattaforma inserita nel sito dell AIOM, per coloro i quali volessero acquisire crediti ECM, con valutazione tramite test a risposta multipla. Il nostro vivo ringraziamento vada a tutti gli Autori e Co-Autori che hanno contribuito alla stesura dell opera ed alle Aziende Farmaceutiche che ne hanno permesso la realizzazione e la diffusione. Francesco Boccardo Past President AIOM Carmelo Iacono Presidente AIOM 5

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8 IntRODUzIOnE Negli ultimi anni la ricerca preclinica e clinica in oncologia ha determinato un profondo cambiamento dell approccio diagnostico-terapeutico nella maggior parte dei tumori umani, modificando sensibilmente la pratica clinica. Lo studio delle alterazioni genetiche e molecolari dei tumori sta portando ad una classificazione molecolare delle neoplasie umane e allo sviluppo di nuovi farmaci rivolti a bersagli specifici: tutto ciò ha determinato un cambiamento sia delle modalità terapeutiche che della prognosi del carcinoma mammario. In questo fascicolo vengono illustrate le novità più rilevanti emerse in oncologia medica nel 2009, al fine di fornire indicazioni utili e aggiornate per il trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario. Stefania Gori Consigliere Nazionale AIOM 7

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10 sommario 1. Profili di espressione genica, cellule staminali e cellule tumorali circolanti 10 I profili di espressione genica 10 Le cellule staminali 20 Cellule tumorali circolanti I nuovi farmaci a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma mammario 38 Inibitori dell angiogenesi: Bevacizumab 39 Farmaci a bersaglio multiplo: Sunitinib 47 Farmaci a bersaglio multiplo: Sorafenib 48 Inibitori di m-tor 49 Inibitori di IGF-IR nel trattamento del carcinoma della mammella Caratteristiche biopatologiche ed identificazione di sottogruppi fenotipici tumorali con particolare rilevanza clinica ed importanti implicazioni terapeutiche 68 I tumori della mammella recettori ormonali positivi 68 I tumori della mammella HER2 positivi 85 I tumori della mammella tripli negativi I tumori mammari ereditari brca1 e brca2 correlati 112 Questionario 127 9

11 Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario 1. PROFIlI DI EsPREssIOnE GEnICA, CEllUlE staminali E CEllUlE tumorali CIRCOlAntI Figura 1: Sopravvivenza globale e RFS in 49 pazienti con carcinoma mammario trattate in maniera uniforme in uno studio prospettico, in base alla classificazione in 5 sottogruppi molecolari (Sorlie T et al, PNAS 2001; 98: ) I PROFIlI DI EsPREssIOnE GEnICA Nell era post-sequenziamento del genoma umano, si è affermato un approccio innovativo allo studio della biopatologia dei tumori e quindi anche del carcinoma mammario, attraverso una valutazione dell intero profilo di espressione genica (o proteica), con l ottenimento di una enorme quantità di dati che vengono poi analizzati con sofisticate tecnologie di bioinformatica. La determinazione dei profili di espressione di un numero elevato di geni viene attualmente realizzata con diversi tipi di approcci terapeutici: a- microarrays basati su oligonucleotidi o su cdna (complementary DNA), che consentono l analisi di migliaia di geni (fino a ) da campioni tumorali congelati; b- RT-PCR per quantificare l espressione di qualche centinaio di geni (selezionati tra quelli dimostratisi rilevanti da studi clinico-biologici e da data-base pubblici) da sezioni di pochi μm di materiale tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina. Attualmente, gli obiettivi dell analisi del profilo genico nell ambito del carcinoma mammario sono: 1- l individuazione di gruppi di pazienti a diversa prognosi, per distinguere le pazienti che necessitano di terapia adiuvante rispetto a quelle che non necessitano di terapia adiuvante; 2- l identificazione, in ambito adiuvante, metastatico e neoadiuvante, di sottotipi tumorali che presentano una migliore risposta ad alcuni trattamenti rispetto ad altri, così da permettere una terapia personalizzata. Nel 1999 Perou e collaboratori 1 han- Sopravvivenza globale Relapse-Free Survival 1 1 Probability 0.8 p<0.01 Probability p< survival months X Censored Lum A Lum B+C NorB-like ERBB2+ 10

12 no dimostrato come sia possibile, grazie alla tecnologia del DNA microarray, una classificazione dei carcinomi mammari sulla base dell analisi dei profili di espressione genica, in 4 sottotipi: 1- basal-like (espressione di citocheratine 5/6 e 17, integrina 4 e laminina; non espressione di ER né di HER2), 2- luminal-like /ER-positivi 3- Her-B2-positivi (associazione con bassi livelli di espressione di ER) 4- normal breast. Uno studio successivo condotto dallo stesso gruppo ha esteso la determinazione del profilo di espressione genica a 78 neoplasie (comprendenti anche 40 neoplasie dello studi precedente), 3 fibroadenomi e 4 campioni di tessuto mammario normale 2, identificando 456 geni che possono classificare i carcinomi mammari in 5 sottotipi: ER+ luminal A ER+ luminal B e C HER2+, ER negativi Basal like, ER, PgR e HER negativi Normal breast-like La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da ripresa (RFS) associata ad ogni sottogruppo identificato in base all espressione genica sono riportati nella Figura 1. Le sopravvivenze peggiori erano associate al sottogruppo dei tumori HER2+ e basal-like. Successivamente vari Autori hanno valutato casistiche tumorali diverse (per stadio o terapia somministrata) identificando diversi gruppi di geni che potevano identificare sottogruppi a buona o cattiva prognosi. Queste metodiche si differenziano inoltre e, soprattutto in considerazione della futura applicazione nella pratica clinica, per il tipo di tessuto tumorale necessario per eseguire l analisi: fresco /congelato o paraffinato. Nella Figura 2 vengono riportati i risultati dell identificazione immunoistochimica dei sottogruppi molecolari eseguita su campioni di tumori paraffinati. Figura 2: Identificazione immunoistochimica dei sottogruppi molecolari di carcinoma mammario. (Carey LA, JAMA 2006; 295: ). 11

13 Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario A All Patients B All Patients 1.0 Good signature Probability of Remaining Metastasis-free p<0.001 Good signature Poor signature Overall Survival p<0.001 Poor signature Years No. at Risk Good signature Poor signature No. at Risk Low risk High risk Figura 3: Sopravvivenza libera da metastasi a distanza e sopravvivenza globale in accordo alla good prognosi e poor- prognosis signature in 295 pazienti N+ ed N-. (Van de Vijver MJ et al, N Engl J Med 2002; 347: ) Analisi del profilo genico su tessuto fresco o congelato Il MammaPrint è una firma genetica sviluppata dagli investigatori del Nederlands Cancer Institute basata sulla valutazione, attraverso la tecnica del microarray, di un panel di 70 geni, in base all espressione dei quali è possibile identificare pazienti a buona e cattiva prognosi. [Il materiale tumorale viene congelato entro un ora dalla chirurgia e le sezioni congelate vengono colorate in eosina-ematossilina. Succesivamente vengono selezionati solo i campioni con più del 50% di cellule tumorali.e per l isolamento di mrna vengono utilizzate 30 sezioni dello spessore di 30 μm. Gli mrna vengono prima estratti dalle cellule, poi convertiti in cdna, con l uso della trascriptasi, e allo stesso momento marcati con una sonda fluorescente. In seguito all ibridazione fra la sonda presente sulla matrice e il cdna target, quest ultimo rimarrà legato alla sonda e potrà quindi essere identificato attraverso la rilevazione della posizione in cui è rimasto legato 3.] Il test è stato validato successivamente, dai ricercatori olandesi, in una casistica retrospettiva di 295 pazienti con tumore della mammella con linfonodi sia negativi (151) sia positivi (144), con età 52 anni, pt1 o pt2. Dieci delle 151 pazienti N-negativi e 120 delle 144 con N-positivi erano state trattate con chemioterapia o ormonoterapia adiuvante o entrambe 4. Lo studio ha evidenziato che la probabilità di sopravvivenza libera da metastasi a distanza era, a 10 anni, del 50,6% nel gruppo a cattiva prognosi e del 85% nel gruppo a buona prognosi (Figura 3). Il profilo pro- 12

14 gnostico risultava indipendente dallo stato linfonodale e, all analisi multivariata di Cox, risultava essere un fattore indipendente nel predire la prognosi. Una successiva e più accurata validazione, eseguita da Buyse (TRANSBIG consortium) su 307 pazienti, ha condotto sostanzialmente alle stesse conclusioni 5. Recentemente è stato pubblicato un altro studio di validazione retrospettiva nelle pazienti con carcinoma mammario diagnosticato negli anni , linfonodi ascellari negativi, pt1-2, età <55 anni, che ha confermato come la 70-gene prognosis signature sia un fattore prognostico indipendente anche nelle pazienti N- negativi diagnosticate negli ultimi anni. L analisi, anche se non ancora validata in uno studio prospettico, è stata recentemente approvata dalla FDA per le pazienti con tumore della mammella che hanno meno di 61 anni, stadio I o II, linfonodi negativi e dimensioni tumorali 5 cm. La Gene expression Grade Index signature (GGI) è un altra firma genetica di 97 geni implicati nella proliferazione e nel ciclo cellulare, in grado di discriminare le pazienti a rischio intermedio in due sottogruppi: basso grado genomico e alto grado genomico (6-97). In oltre 650 pazienti con tumore della mammella recettori positivi che non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico adiuvante ad eccezione del tamoxifene, il grado genomico è risultato associato alla prognosi molto più delle variabili cliniche. Questi dati confermano quindi l importanza dei geni coinvolti nei processi di differenziazione e proliferazione tumorale nel sottogruppo di pazienti con recettori ormonali positivi. MammaPrint, la Gene expression Grade Index signature (GGI) ed un altra firma di 76 geni( perfezionata dai ricercatori di Rotterdam) sono state valutate in 197 pazienti con carcinoma mammario e linfonodi ascellari negativi che non avevano ricevuto alcuna terapia sistemica adiuvante, per valutarne la prognosi in termini di sopravvivenza libera da metastasi. Da questo studio è risultata una concordanza tra le tre firme genetiche del 68% (135/198), evidenziando che, nonostante le differenze nello sviluppo delle tre firme genetiche e la limitata sovrapposizione dei geni valutati, sono simili le informazioni prognostiche che queste analisi genetiche possono fornire 6. Analisi del profilo genico su campioni paraffinati Oncotype Dx, definito anche 21-gene recurrence score, è una analisi molecolare che utilizza la metodica della reazione polimerasica a catena della trascriptasi inversa. Questa Figura 4: Probabilità di Ripresa a distanza in pazienti con linfonodi ascellari negativi trattate con tamoxifene (NSABP B-14) in accordo alle categorie di Recurrence Score (Paik S et al, N Engl J Med 2004; ) No. at Risk Low risk Intermediate risk Hih risk Low risk Intermediate risk High risk 13

15 Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario tecnica di biologia molecolare permette l amplificazione e la quantificazione in tempo reale di definite molecole di RNA. Copie di DNA delle sequenze di RNA che devono essere studiate, vengono ottenute attraverso la trascriptasi inversa e la successiva amplificazione del DNA complementare grazie all utilizzo della reazione della polimerasi a catena. Il materiale tumorale utilizzato deve essere stato fissato per non oltre 24 ore in formalina, tamponata al 4%, poideve essere disidratato ed quindi incluso in paraffina. Oncotype Dx analizza 16 geni correlati al cancro e coinvolti nel processo di proliferazione neoplastica nella determinazione dell espressione dei recettori ormonali e dell HER2 e 5 geni di riferimento. Combinando i risultati in un recurrence score quantitativo, viene misurata la probabilità di recidiva a 10 anni e vengono definite tre categorie di rischio di ripresa: basso, intermedio e alto. L associazione tra recurrence score e ripresa di malattia a distanza è stata esaminata retrospettivamente in 668 pazienti con recettori ormonali positivi e linfonodi negativi trattati con Tamoxifene nell ambito dello studio NSABP B-14. Le percentuali di recidiva erano 7%, 14% e 30%, rispettivamente per le pazienti a basso, intermedio ed alto rischio 7 (Figura 4). Il ruolo del Recurrence Score relativamente al beneficio della chemioterapia adiuvante con CMF in pazienti con tumore della mammella linfonodi negativi e recettori ormonali positivi trattate con tamoxifene, è stato invece studiato nell ambito dell NSABP B E stato osservato che solo le pazienti con alti livelli del Recurrence Score beneficiavano della chemioterapia adiuvante (CMF) in aggiunta all ormonoterapia (tamoxifene). Risultati similari sono stati ottenuti in un analisi retrospettiva condotta nell ambito dello studio randomizzato 0100 del Southwest Oncology Group (SWOG) Intergroup 9. Recentemente è stato pubblicato uno studio che ha valutato il recurrence score nella core biopsy iniziale di pazienti in postmenopausa con tumore della mammella che ricevevano in modo prospettico tamoxifene o anastrozolo in neoadiuvante.le pazienti con basso recurrence score tendevano a rispondere meglio e ad aver una più lunga sopravvivenza libera da ripresa di malattia rispetto a quelle con recurrence score alto o intermedio; le percentuali di risposta erano simili tra il gruppo trattato con tamoxifene e quello trattato con anastrozolo. Queste osservazioni necessitano ovviamente di ulteriori validazioni 10. In due studi di fattibilità è stato inoltre riportato che le informazioni molecolari possono influire e cambiare le raccomandazioni cliniche in circa il 30% delle pazienti, favorendo generalmente un minor uso della chemioterapia adiuvante 11,12. Altra firma genetica che utilizza la reazione polimerasica a catena su tessuti paraffinati è stata determinata attraverso il rapporto tra l espressione di due geni, HOXB13 e IL17R ed è definita two-gene ratio (H/I). La sua validità è stata testata in casistiche retrospettive di pazienti con tumore della mammella, sia trattate con tamoxifene, sia non trattate con alcuna terapia ormonale adiuvante 13,14. Recentemente l accuratezza della determinazione H/I è stata migliorata dall aggiunta dell indice del grado molecolare, che più misura specificamente la proliferazione cellulare

16 Il fatto che diverse firme genetiche abbiano pochi geni in comune è stato inizialmente sorprendente: in realtà è una caratteristica comune di dati di espressione genica molto complessi che contengono un alto numero di variabili comunque tra loro correlate ed in uno studio in cui cinque diverse firme genetiche sono state testate sugli stessi dati, quattro di esse hanno riportato risultati sovrapponibili 16. Una meta-analisi dei dati clinici e di espressione genica condotta su circa 3000 tumori della mammella, ha supportato la correlazione tra il rischio di recidiva e il sottotipo molecolare 17,18. Alcune caratteristiche importanti sono emerse da questa analisi: i tumori basal-like e i tumori HER2-positivi hanno un alta espressione dei geni coinvolti nel processo di differenzazione del tumore, inclusi numerosi geni del ciclo cellulare e della proliferazione. Al contrario, i tumori con recettori ormonali positivi, insieme ai tumori luminal A e luminal B, sono molto eterogenei: il basso rischio associato con i tumori luminal A è dovuto essenzialmente a una bassa espressione dei geni correlati alla proliferazione. Tutte le firme genetiche sono molto utili nei tumori con recettori ormonali positivi perché permettono di identificare i tumori luminal a bassa proliferazione e quindi con un basso rischio di recidiva, ed i tumori basal-like e HER2-positivi, classificati ad alto rischio da tutte le firme genetiche. Questi risultati suggeriscono la possibilità di una vantaggiosa integrazione tra variabili genetiche e quelle cliniche al fine di costruire un più accurato modello predittivo. Analisi del profilo di espressione genica e indicazioni terapeutiche: quali ricadute oggi nella pratica clinica? Dal momento che il ruolo dei geni inclusi in queste firme genetiche nel determinare la prognosi non è completamente conosciuto, è spesso non chiaro quali caratteristiche cliniche o del tumore siano realmente misurate. Sebbene gli studi sopra citati abbiano validato retrospettivamente l analisi dei profili genici, questi ultimi sono difficilmente applicabili nella pratica clinica, perché sono stati estrapolati da popolazioni molto eterogenee per quanto riguarda le caratteristiche cliniche delle pazienti e da studi con differenti end-point. L utilità di queste analisi nel processo decisionale clinico rimane una questione ancora aperta. Nessuno studio prospettico randomizzato ha dimostrato che una delle analisi di profilo genetico possano predire il beneficio clinico della chemioterapia adiuvante. Oncotype DX ha dimostrato di prevedere tale beneficio in una analisi retrospettiva condotta nella casistica dello studio NSABP-B20 8, evidenziando che l aggiunta della chemioterapia (CMF) alla terapia ormonale con tamoxifene non aggiunge alcun beneficio alle donne definite a basso rischio, mentre risulta importante nelle donne ad alto rischio. Queste informazioni risultano di notevole interesse clinico, ma necessitano di una validazione prospettica. Attualmente la più grande sfida è infatti rappresentata dall applicazione dei profili genici nella pratica clinica. A tal fine, due trials randomizzati in corso, TAILORx (Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment) e MINDACT (Microarray In Node- 15

17 Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario tabella 1: studi RAnDOMIzzAtI PROsPEttICI In CORsO MInDACt tailorx Criteri di Linfonodi negativi, Linfonodi negativi elegibilità ER-positivi o PR-positivi, Linfonodi positivi 1-3, HER2-negativo, ER-positivi o PgR-positivi, T1-3 HER2-negativo, T1-2 Firma genetica MammaPrint Oncotype Dx tessuto Congelato entro un ora Paraffinato tumorale dalla chirurgia End-point Distant Metastatis- Disease Free-Survival, Distant primario Free Survival Recurrence-Free Interval Recuurrence-Free Interval, OS nel gruppo con RS negative Disease may Avoid ChemoTherapy) valuteranno prospetticamente la validità dei profili genici Oncotype DX e Mammaprint (Tabella 1). Lo studio MINDACT (Tabella 2) è uno studio multicentrico, prospettico, di fase III, che prevede l arruolamento di 6000 pazienti con linfonodi negativi e recettori ormonali positivi, nell arco di circa 3 anni, e che confronta il profilo genico valutato con MammaPrint rispetto ai comuni criteri clinico-patologici (Adjuvant!online) per la valutazione del rischio di ripresa e per la selezione delle pazienti candidate a chemioterapia adiuvante. Infatti, mentre le pazienti classificate come a basso rischio sia da MammaPrint che da Adjuvant!online (circa il 10%), non riceveranno alcuna chemioterapia e le pazienti ad alto rischio per entrambi i criteri (circa il 55%) effettueranno chemioterapia adiuvante, le pazienti con criteri discordanti (35%) saranno randomizzate ad utilizzare MammaPrint o Adjuvant!online per determinare la scelta terapeutica. L obiettivo pri- tabella 2: MInDACt: DIsEGnO DEllO studio Evaluate clinico-pathological risk (Adjuvant!) AND 70-gene signature risk Clinical pathological AND 70-gene signature HIGH risk Discordant cases Clin-Path HIGH risk 70-gene LOW risk Clin-Path LOW risk 70-gene HIGH risk Clinical pathological AND 70-gene signature LOW risk Use Clin-Path risk to decide on adjuvant chemotherapy or not R Use 70-gene risk to decide on adjuvant chemotherapy or not Chemotherapy All horomone responsive patients receive endocrine therapy No chemotherapy 16

18 tabella 3: tailorx: DIsEGnO DEllO studio Pre-REGISTER ONCOTYPE DX ASSAY REGISTER Specimen Banking Secondary Study Group 1 RS < 11 ~29% of Population Primary Study Group RS ~44% of Population Secondary Study Group 2 RS > 25 ~27% of Population ARM A Hormonal Therapy Alone RANDOMIZE Stratidfication Factors: Tumor Size, Menopausal Status, Planned Chemo, Planned Radiation ARM D Chemoterapy Plus Hormonal Therapy ARM B Hormonal Therapy Alone ARM C Chemotherapy Plus Hormonal Theraphy Le soglie di Recurrence Score scelte nello studio sono inferiori a quelle convenzionalmente utilizzate per designare alto rischio (punteggio 30) e basso rischio (punteggio <18). mario dello studio è quello di confermare se pazienti a basso rischio molecolare e ad alto rischio clinico possono evitare la chemioterapia senza influenzare negativamente la Distant Metastatis-Free Survival. Il TAILORx (Tabella 3) arruolerà pazienti operate per carcinoma mammario con linfonodi ascellari negativi e recettori ormonali positivi: le pazienti con un Recurrence Score valutato con Oncotype Dx 11 riceveranno solo ormonoterapia, mentre le pazienti con un punteggio >25 effettueranno chemioterapia associa- ta ad ormonoterapia. Le pazienti con Recurrence Score compreso tra 11 e 25 verranno randomizzate tra sola ormonoterapia e ormonoterapia associata a chemioterapia e l obiettivo primario è rappresentato dalla Disease-Free Survival, dal Distant Recurrence- Free Interval, dal Recuurrence-Free Interval e dalla OS. MINDACT e TAILORX forniranno informazioni importanti sul valore clinico di MammaPrint e Oncotype Dx e consentiranno la validazione di questi due test. 17

19 Novità nel Trattamento del Carcinoma Mammario bibliografia 1. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406: Sorlie T, Perou CM, Tibshuirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinicalò implications. PNAS 2001; 98: Marchionni L, Systematic Review: Gene Expression Profiling Assays in Early-Stage Breast Cancer, Annals Internal Medicine Van de Vijver MJ, He YD, van t Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer.n Engl J Med 2002;347: Buyse M, Loi S, van t Veer L, et al. Validation and clinical utility of a 70- gene prognostic signature for women with nodenegative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2006;98: Haibe-Kains B, Desmedt C, Piette F, et al. Comparison of prognostic gene expression signatures for breast cancer. BMC Genomics 2008;9: Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen- treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351: Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006;24: Albain K, Barlow W, Shak S, et al. Prognostic and predictive value of the 21- gene recurrence score assay in postmenopausal, node-positive, ER-positive breast cancer (S8814,INT0100). Breast Cancer Res Treat 2007;106:Suppl:S10. abstract. 10. Akashi Tanaka S, Shimizu C, Ando M et al. 21-Gene expression profile assay on core needle biopsies predicts responses to neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer patients). Breast Jun;18(3): Liang H, Burfsky AM, Lembersky BB, et al. A retrospective analysis of the impact of OncotypeDX low recurrence score results on treatment decisions in a single academic breast cancer center. Breast Cancer Res Treat 2007;106:Suppl:S105. abstract. 18

20 12. Mumby PB, Lo SS, Norton J, et al. Prospective multicenter study of the impact of the 21-gene recurrence score assay on patient satisfaction, anxiety and decisional conflict for adjuvant breast cancer treatment selection. Breast Cancer Res Treat 2007;106:Suppl:S73. abstract. 13. Ma XJ, Hilsenbeck SG, Wang W, et al. The HOXB13:IL17BR expression index is a prognostic factor in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2006;24: Jansen MP, Sieuwerts AM, Look MP, et al. HOXB13-to-IL17BR expression ratio is related with tumor aggressiveness and response to tamoxifen of recurrent breast cancer: a retrospective study. J Clin Oncol 2007;25: Ma XJ, Salunga R, Dahiya S, et al. A five-gene molecular grade index and HOXB13:IL17BR are complementary prognostic factors in early stage breast cancer. Clin Cancer Res 2008;14: Fan C, Oh DS, Wessels L, et al. Concordance among gene-expression based predictors for breast cancer. N Engl J Med 2006;355: Desmedt C, Haibe-Kains B, Wirapati P, et al. Biological processes associated with breast cancer clinical outcome depend on the molecular subtypes. Clin Cancer Res 2008;14: Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel S, et al. Meta-analysis of geneexpression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res 2008;10:R65. 19