Cenni di: Terapia antivirale Terapia antimicotica. Dr Lorenzo Veronese Osp. Ciriè

Transcript

1 Cenni di: Terapia antivirale Terapia antimicotica Dr Lorenzo Veronese Osp. Ciriè

2 Terapia dell influenza stagionale negli adulti Inibitori della neuraminidasi per i virus influenzali A e B (zanamivir oseltamivir) Amantadina e rimantadina per il virus A (forme resistenti)

3 Benefici Maggiori se iniziati entro le h dall inizio dei sintomi Riduzione dei sintomi dell influenza ad 1 3 giorni Nessun beneficio dimostrato se iniziati dopo due giorni dall esordio Riduzione delle complicanze e della durata dell ospedalizzazione in pazienti con forme severe

4 Vie di somministrazione Oseltamivir : capsule o polvere per sospensione. 75 mg x 2/die. Escrezione renale Zanamivir : per via inalatoria. 10 mg/die (due inalazioni). Controindicazione in asma e BPCO.

5 Popolazione target Pazienti con forma severa che richiedono ospedalizzazione Soggetti ad alto rischio di complicanze: 1. Residenti in casa di cura o lungodegenza 2. Età > 65 anni, < 2 anni 3. Donne in gravidanza fino a due settimane dopo il parto (fascia C) 4. Soggetti con patologie croniche: polmonari, cardiovascolari (eccetto ipertensione), tumorali, IRC, epatite cronica, diabete, emoglobinopatie, immunodepressione, condizioni neurologiche con difficoltà all espettorazione, obesità severa (BMI>40)

6 Durata Cinque giorni Per forme particolarmente gravi o in caso di immunodepressione è possibile prolungare il trattamento NB: terapia antibiotica solo per le complicanze batteriche in corso di sindrome influenzale acuta : Polmonite otite media o sinusite

7 Terapia del VZV 2-12 anni : trattamento non raccomandato Adolescenti e giovani adulti : Acyclovir 800 mg x 5 os/die per 7 giorni o valacyclovir 1000 mg x 3 os/die per 5 giorni Polmonite fino al terzo trimestre di gravidanza: Acyclovir 800 mg x 5 os/die per 5 giorni (o 10 mg/kg x 3 ev/die) Se immunodepressione o forma severa è preferibile la via di somministrazione endovenosa

8 Terapia dell Herpes Zoster Beneficio della terapia solo se iniziata entro il terzo giorno dall insorgenza del rash cutaneo Valcyclovir 1000 mg x 3 per 7 giorni Famciclovir 500 mg x 3 per 7 giorni Acyclovir 800 mg x 5 per 7-10 giorni NB: In soggetti con > 50 anni aggiungere prednisone 30 mg x 2 per 7 giorni scalando metà dose ogni settimana (totale 21 giorni)

9 Terapia dell epatite C Pegylated Interferons + Ribavirin

10 Terapia dell epatite cronica da HCV Regime Durata terapia SR IFN 3 MU tiw + RBV mg/die Poynard et al., Lancet, 1998 Peg-IFN -2b 1 g/kg/wk Lindsay et al., Hepatology, 2001 Peg-IFN -2b 1.5 g/kg/wk + RBV >10.6 mg/kg/die Manns et al., Lancet, 2001 Peg-IFN -2a 180 g/wk Zeuzem et al., NEJM, 2000 Heathcote et al., NEJM, 2000 Peg-IFN -2a 180 g/wk + RBV mg Fried et al., NEJM, 2002 SR: risposta sostenuta per 48 wks per 48 wks. per genotipo 1 per 48 wks. per genotipo 2-3 per 48 wks per 48 wks per genotipo 1 per 48 wks per genotipo 2-3 per 48 wks per 48 wks per genotipo 1 per 48 wks per genotipo 2-3 per 48 wks per 48 wks per genotipo 1 per 48 wks per genotipo 2-3 per 48 wks per 48 wks per genotipo 1 per 48 wks per genotipo % 31% 64% 25% 14% 47% 61% 48% 88% 30-38% 13% 51% 56% 46% 76%

11 Epatite da HCV: forme cliniche Epatite acuta Portatore asintomatico con ALT normale Spesso asintomatica o lieve 50-70% cronicizza Terapia con IFN (forme protratte?) Forma di solito lieve e non progressiva Terapia non consigliata Follow-up per identificare le riattivazioni Epatite cronica lieve 10-20% sviluppa fibrosi marcata Terapia in pz. giovani con ALT elevata Epatite cronica moderata/severa Cirrosi compensata Cirrosi scompensata/complicata Frequente progressione a cirrosi Indicata la terapia Rischio annuale di HCC: 2-3% Indicata la terapia e la monitorizzazione dei parametri ematologici Terapia controindicata Valutare la possibilità del trapianto

12 PEGASYS (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype 80 PEG-IFN -2a (40KD) + placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a (40KD) + RBV 46* n = 145 n = 285 n = 298 n = 69 n = 145 n = 140 *P = vs IFN -2b + RBV P = vs IFN -2b + RBV Genotype 1 Genotype 2/3 Fried MW et al. N Engl J Med. In press.

13 PEG-Intron (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load SVR (%) IFN -2b + RBV PEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg + RBV n = 96 n = 92 n = 247 n = 256 n = 345 n = x 10 6 copies/ml > 2 x 10 6 copies/ml Genotype 2/3 Genotype 1 PEG-Intron. PDR. 56 th ed

14 Trattamento precoce Vantaggi:»Riduzione del carico virale»influenza sulla risposta immune (CD4+ CD8+, NK, Th1)»Possibile migliore risposta del genotipo 1 Svantaggi:»Trattamento superfluo»tossicità

15 Risultati di 3 recenti studi non controllati per il trattamento dell epatite ACUTA da HCV Non responders Responders Vogel Pimstone Jaeckel Cariti

16 Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV HBsAg positivo Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson, emocromatosi, calcolosi biliare, epatite autoimmune, deficit di 1 -antitripsina, epatite alcoolica, epatite da farmaci ) Patologia epatica scompensata con presenza di ascite e varici esofagee (Child B e C) Patologie cardiovascolari Sindromi psichiatriche gravi Diabete grave Emoglobinopatie Tireopatie Malattie autoimmuni Insufficienza renale grave Epilessia o gravi sindromi neurologiche Gravidanza

17 Effetti collaterali di IFN Sintomi influenzali Astenia Labilità emotiva Depressione Insonnia Anoressia/Dimagrimento Diarrea Rash Alopecia Neutropenia Trombocitopenia Alterazioni tiroide Retinopatia Riduzione udito Neuropatia Reazioni locali

18 Effetti collaterali di ribavirina Nausea Rash, xerosi, prurito Dolore toracico Tosse secca Dispnea Anemia emolitica Effetti teratogeni

19 Inibitori delle proteasi BOCEPREVIR E TELAPREVIR Utilizzati in associazione a Peg INF + RBV nei pazienti con genotipo 1 non responders Miglioramento della risposta alla terapia (SVR da 40% al 70%) Aumento degli effetti collaterali (anemia, astenia, rash cutaneo) maggior tasso di discontinuazione della terapia Da poco in commercio

20 Nuove frontiere ALISPORIVIR - DEB025 Inibitore della ciclofillina Derivato del capostipite ciclosporina A, ma senza effetto immunosoppressore In trial clinici di fase II e III ha permesso di ottenere SVR (guarigione), in associazione alla terapia standard, nel 78% dei pazienti con genotipo difficile (1) Trial al momento sospeso per 4 casi di pancreatite acuta (un decesso)

21 Terapia HBV

22 TERAPIA EPATITE VIRALE ACUTA Dieta (iperglicidica, ipoproteica, ipolipidica) Terapia di supporto e sintomatica (glucosate, anti-acidi, spasmolitici, anti-emetici, colestiramina) Lattulosio Vitamina K Epatoprotettori (silimarina, tiopronina, fosfatidilcolina, ademetionina, citiolone, urazamide, timonacic, cogalattoisomerasi )

23 TERAPIA EPATITE VIRALE ACUTA A NECROSI MASSIVA Dieta (iperglicidica, ipoproteica [20-30 g/die], ipolipidica fino a completa restrizione alimentare) Terapia di supporto e sintomatica Lattulosio (clistere: cc. in sorbitolo ogni 2-6 ore) Vitamina K (10 mg/die i.m.) Plasma Fattori della coagulazione e AT III

24 TERAPIA EPATITE VIRALE ACUTA A NECROSI MASSIVA (2) Cortisonici (metilprednisolone: 80 mg/die e.v.) Aminoacidi ramificati Neomicina (1-1.5 g q6h) o paromomicina o rifamixina Trapianto (sopravvivenza a 1-2 anni: 60-90%) Trattamenti storici: exsanguino-trasfusione, plasmaferesi

25 Terapia dell epatite B cronica Il razionale del trattamento è la riduzione della progressione della malattia, della trasmissione e altre complicanze a lungo termine come la cirrosi scompensata e l epatocarcinoma Il trattamento va preso in considerazione indipendentemente dal valore delle ALT nei : 1. Pazienti HBe positivi ed HBe negativi con epatite cronica 2. Pazienti con cirrosi compensata e HBV DNA > 2000 UI/mL 3. Pazienti con cirrosi scompensata e HBV rilevabile

26 Raccomandazioni al trattamento EASL 2012 HBV DNA > 2000 UI/ml, ALT aumentate ed evidenza di necroinfiammazione moderato-severa alla biopsia epatica Pazienti HBe Ag positivi: HBV DNA > UI, ALT > 2 x in assenza di cirrosi (aspettare 3-6 mesi per valutare sieroconversione spontanea) Poliartrite nodosa HBV correlata Pazienti HBeAg negativi HBV DNA > 2000 UI, ALT > 2x, (follow up per differenziare il portatore cronico inattivo). Prendere in considerazione la biopsia epatica in HBV DNA > 2000 e alt normali.

27 Opzioni terapeutiche Interferon (standard e pegylato) (HBeAg -) Lamivudina Adefovir dipivoxil Telbivudina Entecavir (HBeAg - ) Tenofovir (HBeAg - )

28 Durata e obiettivo della terapia HBeAg + : 1. L obiettivo primario è la sieroconversione e la soppressione dell HBV DNA. 2. La terapia va protratta per almeno un anno dopo la sieroconversione. Normalmente la durata e di diversi anni. 3. Follow up per rischio di flare epatitica e scompenso HBeAg - : 1. Sospensione in chi sieroconverte HBsAg (5% dopo 5 anni) 2. Molti anni di terapia con eventi avversi, costi e sviluppo di resistenze e relapse virologico Cirrosi compensata: Prevenire lo scompenso cardiaco e l HCC Trattare per tutta la vita Cirrosi scompensata: Trattare per tutta la vita

29 INTERFERONE (PEGILATO) VANTAGGI 1. ASSENZA VIRTUALE DI RESISTENZE 2. TERAPIA FINITA 3. ALTO TASSO DI SIEROCONVERSIONE HBs E HBe SVANTAGGI 1. BASSA POTENZA 2. TERAPIA PARENTERALE 3. MOLTI EFFETTI COLLATERALI ANALOGHI NUCLEOSIDICI/TIDICI VANTAGGI : 1. ALTA POTENZA 2. TERAPIA ORALE 3. OTTIMA TOLLERABILITA SVANTAGGI : 1. RISCHIO DI RESISTENZE 2. BASSA SIEROCONVERSIONE HBs HBe 3. DURATA DELLA TERAPIA: INDEFINITA

30 Epatite B Acuta In due casi può essere preso in considerazione il trattamento antivirale : 1. Forma severa protratta per > 4 settimane dopo l esordio con INR>1.5, Blirubina > 10 mg/dl 2. Scompenso epatico acuto per ridurre il rischio di reinfezione post-trapianto

31 MANAGEMENT A LUNGO TERMINE - Portatori sani (inattivi): monitoraggio annuale transaminasi - Pazienti con Epatite Cronica attiva : valutazione ematologica, transaminasi, sierologia HBV, carica virale, eventuale biopsia epatica >> trattamento controllo annuale HBV DNA e transaminasi - Pazienti con cirrosi: controllo ogni 3-6 mesi di alfa-fetoproteina (AFP) ed ecografia addominale per la sorveglianza dell HCC

32 TENERE A MENTE: MANAGEMENT A LUNGO TERMINE Identificare le potenziali epatiti fulminanti > trapianto precoce epatico Monitorare Portatori sani per sorvegliare riattivazioni Informare (far informare) parenti e contatti (anche partners sessuali sulla necessità di protezione e la possiiblità di vaccinazione) Monitorare i pazienti con cirrosi (AFP, Ecografia ogni 3-6 months): prevenzione HCC >> eventuale resezione / trapianto Identificare i pazienti con superinfezione HDV

33 PRINCIPI DI TERAPIA ANTIRETROVIRALE

34 Raccomandazioni per l inizio della Terapia antiretrovirale (ART) La terapia antiretrovirale è raccomandata per TUTTI gli individui con infezione da HIV. La forza di questa raccomandazione varia sulla base del numero di CD4 pre-trattamento (più forte con bassi valori di CD4)

35 Raccomandata per tutti I livelli di CD4 : CD4 count <350 cells/µl (AI) CD4 count cells/µl (AII) CD4 count >500 cells/µl (BIII) Indipendentemante dai livelli di CD4 in caso di : Gravidanza (AI) Storia di patologia definente AIDS (AI) Nefropatia associata da HIV (AII) Coinfezione con Epatite B (HBV) (AII) Età>50 years (BIII)

36 Potential Benefits of Early Therapy (2) Potential decrease in risk of many complications, including: HIV-associated nephropathy Liver disease progression from hepatitis B or C Cardiovascular disease Malignancies (AIDS defining and non-aids defining) Neurocognitive decline Blunted immunological response owing to ART initiation at older age Persistent T-cell activation and inflammation

37 Potential Limitations of Early Therapy ARV-related toxicities Drug resistance Nonadherence to ART Cost

38 Targets della ARV ENF fusione CCR5 antagonisti MVC proteasi trascrittasi inversa ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC RNA RT RNA DNA RT DNA RNA RNA Proteins SQV RTV IDV NFV APV fapv LPV TPV DRV NVP, EFV DNA Provirus Integrasi RGV

39 Current ARV Medications NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddi) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirine (ETR) Nevirapine (NVP) Rilpivirine (RPV) PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Integrase Inhibitor (II) Raltegravir (RAL) Fusion Inhibitor Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 Antagonist Maraviroc (MVC)

40 Con cosa iniziare? 2 NRTIs 1 NNRTI 2 NRTIs 1 PI 2 NRTIs 1 II Ad esempio: tenofovir + emtricitabina + efavirenz ATRIPLA 1 cp a l giorno Ad esempio: tenofovir + emtricitabina + atazanavir/ritonavir 3 cp al giorno Ad esempio: tenofovir + emtricitabina + raltegravir 3 cp al giorno

41 Obiettivo della terapia antiretrovirale oggi Soppressione della viremia: massima (< 20 copie HIV RNA/ml), la più duratura possibile, con minimi effetti collaterali, per: Ristabilire e/o conservare la risposta immune Ridurre il rischio di comparsa di resistenze Ridurre il rischio della trasmissione virale Garantire una buona qualità di vita e prolungare la sopravvivenza

42 Terapia delle micosi sistemiche

43 Patogeni implicati Candida spp Aspergillus spp Coccidiodes immitis Rhizopus, Rhizomucor,Absidia Blastomyces Criptococcus spp Hystoplasma spp Scedosporium

44 Pazienti a rischio Portatori di CVC/catetere urinario Terapia antibiotiche protratte Recente intervento di chirurgia addominale Nutrizione parenterale totale o enterale Diabete mellito Emodialisi cronica Immunodepressione BPCO (steroidi) Cirrosi epatica

45 Farmaci a disposizione Azoli: Fluconazolo Voriconazolo Posaconazolo Itraconazolo Echinocandine: Caspofungina Anidulafungina Micafungina Amfotericina B : liposomiale Desossicolato

46 Principali specie di Candida e sensibilità specie fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Amfotericina b Echinocandine Albicans S S S S S Parapsilosis S S S S S Krusei R SDD-R S S-I S Glabrata SDD-R SDD-R S S-I S Tropicalis S S S S S Lusitaniae S S S S-R S

47 Problemi diagnostici Emocolture positive solo nel 50% dei casi con positivizzazione lenta (media 32 h) Beta D Glucano (VPN 98,7%) Candida score: Fattore di rischio Punteggio Chirurgia recente 1 Colonizzazione multifocale 1 NPT 1 Sepsi severa 2 NB: Indicatore per l inizio precoce della terapia - Cut off = 2,5 (sensibilità 81% specificità 74%)

48 Linee guida IDSA 2009 Patologia Prima linea Seconda linea Commenti Candidemia (non neutropenia) Fluconazolo 800 mg carico 400 mg die Echinocandina AmB liposomiale 3-5 mg/kg die Voriconazolo 6 mg/kg bid (1 g) Preferire echinocandine in sepsi medio grave, instabilità o pregressa esposizione ad azoli 3 mg/kg bid Candidemia (Neutropenia) Echinocandina AmB liposomiale Fluconazolo 800 mg carico 400 mg die Fluconazolo se paziente non critico e senza recente impiego di azoli 3-5 mg/kg die Voriconazolo 6 mg/kg bid (1 g) 3 mg/kg bid

49 Scelta del farmaco Recente esposizione ad azoli Prevalenza della specie di candida e sensibilità nell ospedale Gravità dell infezione Comorbidità rilevanti con rischio elevato per resistenza a fluconazolo Localizzazione d organo: SNC, valvole cardiache, occhi, fegato, rene etc Storia di intolleranza

50 Considerazioni aggiuntive Rimozione dei cateteri potenzialmente infetti Visita oculistica (endoftalmite) Ripetere emocolture per documentare la sterilizzazione (1-5 giorni) Inizio del trattamento precoce se sepsi grave (pre-emptive therapy) Dow step therapy (no per Krusei o Glabrata) Durata della terapia: non meno di 14 giorni dalla negativizzazione dell emocoltura. Non trattare le colonizzazioni

51 Aspergillosi Pazienti ematologici, trapiantati, neutropenici o forme di immunodepressione severa BPCO, epatopatia cronica, diabete mellito, sarcoidosi polmonare.

52 Forme cliniche Aspergillosi polmonare cronica: 1. Necrotizzante (insorgenza 1-3 mesi) 2. Cavitaria (insorgenza > 3 mesi) 3. Aspergilloma Aspergillosi polmonare endobronchiale: 1. Bronchite aspergillare mucomembranosa 2. Aspergillosi broncopolmonare allergica Aspergillosi broncopolmonare diffusa o invasiva

53 Aspergillosi polmonare invasiva Voriconazolo (6 mg/kg ev bid 1 g) 4 mg/kg ev bid L-AmB (3-5 mg/kg die ev) Caspofungina Normalmente monoterapia ad eccezione di salvage therapy 200mg bid os Posaconazolo/itra Sinusiti invasive Aspergillosi tracheobronchiale Idem (come aspergillosi polmonare invasiva) idem Aspergillosi polmonare cronica cavitaria Itraconazolo 200 mg bid 1 e 2 g poi 200 mg ev die idem Terapia a lungo termine INF? voriconazolo Aspergillosi polmonare cronica necrotizzante idem idem Preferibile terapia per os Aspergillosi broncopolmonare allergica Itraconazolo 200 mg bid 1 e 2 g poi 200 mg ev die Voriconazolo (200 x 2) Posaconazolo (400 x 2) Corticosteroidi in associazione ad itraconazolo Aspergilloma Resezione chirurgica Itraconazolo 200 mg bid 1 e 2 g poi 200 ev Ruolo della terapia medica controverso Aspergillosi del SNC idem idem Alta mortalità 90% Infezione cardiaca Osteomieliti Infezioni cutanee, oculari peritoniti idem idem Dove possibile approccio chirurgico