UPDATE SULL INFEZIONE DA HIV: QUALI NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE. Barbara Menzaghi

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1 UPDATE SULL INFEZIONE DA HIV: QUALI NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Barbara Menzaghi

2 Incidenza (per 100 PYFU) Incidenza di AIDS e morte per AIDS in Europa: morte AIDS % HAART

3 Il paradigma della ARV ( ) di AIDS si muore prolungare la sopravvivenza! mortalita elevata alto livello di frustrazione nella lotta contro HIV farmaci con una attivita antivirale deludente basso livello di accettabilita della terapia da parte dei pazienti e delle loro associazioni

4 Il paradigma della ARV (1998 oggi) Qualita della vita - una buona attivita antiretrovirale e la norma - comodita di assunzione e bassa tossicita - emergono altre problematiche (interruzioni)

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10 Obiettivi della terapia antiretrovirale Prevenire la progressione di malattia Migliorare l immunodepressione Controllare la replicazione virale «Permettendo una buona qualità di vita e minimizzando la tossicità»

11 Conta delle cellule CD4+ come guida delle decisioni terapeutiche Conta CD4 e % Indicatore più importante della funzione immune (nadir) E il miglior fattore predittivo della progressione di malattia E abitualmente il fattore più decisivo per l avvio di ART E il fattore più significativo per definire la risposta immunologica alla ART

12 Uso della viremia HIV RNA come guida delle decisioni terapeutiche HIV RNA (viremia) Meno importante della conta CD4 nel decidere l avvio di ART Costituisce l elemento discriminante per definire la risposta alla ART Obiettivo della ART: HIV RNA inferiore al limite di rilevabilità (<40, <20 copie/ml, dipende dalla sensibilità del saggio)

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16 Farmaci antiretrovirali NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddi) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirine (ETR) Nevirapine (NVP) rilpivirina PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Fusion Inhibitor Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 Antagonist Maraviroc (MVC) Integrase Inhibitor Raltegravir (RAL) dolutegravir elvitegravir STR Atripla Stribild Eviplera

17 Dal 1987 al 1995 (9 anni), sono stati introdotti 4 farmaci Dal 1995 ad oggi, sono stati introdotti 30 nuovi farmaci stavudine zalcitabine didanosine zidovudine lamivudine nevirapine lamivudine/zidovudine delavirdine efavirenz abacavir tenofovir emtricitabine emtricitabine/ tenofovir abacavir/ lamivudine/ zidovudine NRTI NNRTI PI Inib. entry Inib.integrasi Inib. CCR5 saquinavir ritonavir indinavir nelfinavir saquinavir amprenavir lopinavir atazanavir didanosine fosamprenavir tipranavir darunavir enfuvirtide 2010 : raltegravir (inib. Integrasi), maraviroc (inib. CCR5) e etravirine (NNRTI)

18 Quando iniziare la terapia antiretrovirale?

19 La HAART nei pazienti naive Goal della HAART: 1)Diminuire la morbidità e la mortalità HIV associata 2)Ridurre l infiammazione HIV associata ridurre le complicanze di HIV 3)Ridurre la trasmissione di HIV

20 Disfunzione immune, infiammazione ed accelerato invecchiamento Il quadro emergente dei pazienti in ART efficace è caratterizzato da : Aspettativa di vita è non normalizzata rispetto ai controlli non HIV Aumentato rischio di patologie non AIDS correlate ma verosimilmente legate ad un più precoce d invecchiamento Sono da considerarsi soggetti più fragili che invecchiano prima

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22 Disfunzione immune, infiammazione ed accelerato invecchiamento ANCHE nei pazienti con HAART efficace osserviamo comunque che: I parametri indicativi di infiammazione non si normalizzano, fattore predittivo del rischio di eventi non AIDS correlati Incostante recupero in termini di CD4+ fattore predittivo del rischio di eventi AIDS correlati? quindi ci si chiede il ruolo di HIV nel causare questo accelerato invecchiamento?

23 Il problema dell invecchiamento precoce Incremento di vascular age è stata riscontrata in 162 pz (40.5%) con un aumento medio di 15 anni (range 1-43) rispetto all età reale. Guaraldi et al : CID 2009:49;

24 When to start ART? Guidelines Update Clinical category CD4 cells/mm 3 WHO 13 1 DHHS 13 2 IAS-USA 12 3 EACS 13 4 CNA-SIMIT 13 5 BHIVA 12 6 GESIDA 13 7 CNS-ANRS 13 8 AIDSdefining or symptoms Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Pregnancy Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) HBV, HCV Any value Treat HBV (AIII) Treat (AI-II) Treat (AII/CIII) Treat or consider only if CD4 <500/mm 3 Treat (AI-II) Treat or consider only if CD4 Treat (AII) Treat (AIII) <500/mm 3 Other clinical conditions Any value TB HIVAN HIVAN HIVAN, Malignancies, HAND HIVAN, Malignancies, HAND, CVD HIVAN, Malignancies, HAND HIVAN, Malignancies, HAND, CVD Malignancies Asymptomat ic <350 Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Asymptomat ic Treat (AII) Treat (AII) Treat (AI) Consider treatment Treat (AII) Generally defer Treat (BI) Treat (AII) Asymptomat ic >500 Defer Treat as moderate (BIII) Treat as moderate (BIII) Consider treatment Treat only on individual basis (AII/BII/BIII) Generally defer Treat as moderate (BIII) Treat as moderate (BIII) Prevent sexual transmissio n Any value Treat (AI) Treat (AI-II) Consider treatment Treat PHI (BIII) Consider treatment Treat (AI-II) Consider (GPP) Treat (AI-II) Treat (AI/BIII)

25 Linee guida italiane dicembre 2014

26 Potenziali benefici della terapia precoce (CD4 count >500 cells/µl) Riduzione del rischio di comparsa di alcune patologie: Nefropatia HIV-correlata Progressione di epatopatia cronica HCV- HBV correlata Malattie cardiovascolari Tumori HIV e non-hiv correlati Patologie neurocognitive Persistente attivazione dei linfociti T

27 Range of HIV Neurocognitive Disorders HIV- Associated Dementia marked cognitive impairment with MARKED FUNCTIONAL impairment Mild Neurocognitive Disorder cognitive impairment with MILD FUNCTIONAL impairment Asymptomatic Neuropsychological Impairment abnormality in TWO OR MORE COGNITIVE abilities Neuropsychological Deficit abnormality in ONE COGNITIVE ability

28 Proportion with Disorder Prevalence of Disorders by Disease Stage 60% 50% ANI MND HAD 1.9% 1.8% 40% 30% 0.5% 4.8% 18.3% 28.3% 20% 10% 15.1% 26.5% 25.4% 17.7% 0% HIV- CDC A CDC B CDC C (n=212) (n=437) (n=213) (n=113) ANI=Asymptomatic Neuropsychological Impairment HAD= HIV associated dementia MND= mild neurocognitive disorder

29 Potenziali benefici della terapia precoce (CD4 count >500 cells/µl) Prevenzione della trasmissione sessuale di HIV Prevenzione della tramissione materno-fetale di HIV

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31 Partner notification 205/443 pts. (46.3%) had not yet informed the partners (29 reported no present/previous partnerships) Related variables (multivariate analysis) Transmission route: Heterosexual Homosex./Bisexual Gender: Male Female Education: Primary/sec yrs. Secondary yrs. Degree OR (CI95%) ( ) ( ) ( ) 1.92 ( ) P No statistically significant results for: Nationality, Age and Previous negative test

32 Trattamento delle donne in gravidanza Per ridurre il rischio di trasmissione perinatale: La terapia antiretrovirale è raccomandata per tutte le donne in gravidanza Idealmente la carica virale deve essere <50 copie/ml, e almeno <1,000 copie/ml Per le donne non in terapia, attendere l avvio del trattamento dopo la 12 settimana di gravidanza Nelle donne già in trattamento, proseguire la terapia in corso, sostituendo i farmaci potenzialmente teratogeni

33 Interazioni farmacologiche: terapia antiretrovirale e altri trattamenti

34 Interazione fra farmaci Si verifica quando gli effetti di un farmaco vengono modificati dalla presenza di un altro farmaco

35 Effetti delle interazioni fra farmaci riduzione di efficacia incremento della tossicità

36 Concentrazione ottimale del farmaco - Abbastanza elevata da garantire la massima efficacia - Abbastanza bassa da evitare eventuale tossicità Tossicità Finestra terapeutica Insuccesso terapeutico

37 Il problema Linee guida raccomandano l'uso di almeno tre farmaci antiretrovirali, ciascuno dei quali è associato ad interazioni farmacologiche significative. Ad aumentare il rischio di interazioni farmacologiche è il trattamento concomitante di: Co-morbidità (HCV, dismetabolismi, pat cardiovascolari, psichiatriche) prevenzione e/o trattamento delle infezioni opportunistiche (OIS), Uso sostanze ricreative e prodotti della medicina alternativa.

38 PK esposizione Plasmatica Intracellulare Tissutale Counselling specifico per epidemiologia Interazione farmaco-farmaco, Ottimizzazione della HAART Popolazioni speciali Gravidanza/Sesso Farmacogenetica Pediatrici Nefro/ Epatopatici Valutazione Resistenze Compliance Aderenza TDM (monitoraggio farmacologico)

39 ALTRO Interazioni descritte non solo tra i farmaci di prescrizione, ma anche con : prodotti da banco prodotti di erboristeria alimenti sostanze di abuso

40 Cosa può succedere nelle interazioni HAART Gli effetti di interazione più frequentemente osservati : perdita di efficacia antivirale/resistenze (generalmente legata a concentrazioni subterapeutiche di componenti HAART) incremento tossicità (epatica, renale, ossea, midollare, metabolica tossicità SNC e modificazioni dei fattori di coagulazione) inappropriata stimolazione o depressione della immunità

41 Principali gruppi di farmaci interessati nella interazione con HAART Analgesici/anestetici di uso generale Antiaritmici Antibatterici (macrolidi, chinolonici, anti tubercolari) Anticonvulsivanti Antidepressivi Antimicotici (azolici) Antistaminici Antiemicranici (ergotamine) Antineoplastici Anticoagulanti Antiprotozoari Antipsicotici /neurolettici Antivirali (soprattutto anti HCV) Ansiolitici-ipnotici-sedativi Betabloccanti Broncodilatatori Calcio antagonisti Disfunzione erettile Agenti gastrointestinali (soprattutto inibitori della pompa protonica) Erboristici Cardiovascolari (diuretici, ACE inibitori, sartanici) Immunomodulanti Sostanze di abuso (alcol, gaba-oh-butirrato, marjuana, MDMA, ectasy, amfetamine) Immunomodulanti Immunosoppressivi (antirigetto) Ipolipemizzanti Antidiabetici orali Steroidi

42 Inibitori proteasi: farmaci per cui è CONTROINDICATA la CO-SOMMINISTRAZIONE Antifungini: azolici Gastrointestinali Omeprazolo e simili Neurolettici: pimozide Rifampicina e anti TB Cisapride Anticonvulsanti, Neurolettici, Fenobarbital, fenitoina Rifabutina Contraccettivi:EP orali INIBITORI PROTEASI Ipolipemizzanti: Statine PIs/r) Cardiologici Antimalarici: Agenti anti diabetici Alofantrina, lumefantrina Metadone Teofillina

43 NNRTI: farmaci per cui è CONTROINDICATA la CO- SOMMINISTRAZIONE BZD:Alprazolam, Midazolam, triazolam Antipsicotici Gastrointestinali: cisapride Erboristici: Erba di S Giovanni NNRTI Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital Antimicotici: ketoconazolo Antistaminici: Astemizolo, terfenadina Antimalarici:Alofantri n, lumefantrina /DLV; Amodiachina/EFV Antiemicranici: ergotamina

44 Esempi di interazioni farmacologiche Associazione Effetto rpis, NNRTI/Rifampicina Epatotossicità PIs e gastroprotettori riduzione [ ]PI PIs/NNRTI e statine rabdomiolisi PIs psicotropi Tox SNC PIs NNRTI e TAO ><TAO ribavirina/d4t/azt inibizione fosf. Claritromicina /ATV >QT cardiotoss Disfunz. eret/ PI aumento tox

45 Interazioni: non è solo un problema farmacocinetico... Studi Ipolipemizzanti orali (statine)/pis Etanolo + PIs Risultati simvastatina, atorvastatina: rabdomiolisi pravastatina : inefficacia?? rosuvastatina??? Etanolo: NFV Contracettivi Orali + PIs/NNRTIs Ribavirina + AZT Numerose interazioni e possibile perdita efficacia con NNRTI e PIs Anemizzazione

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47 HAART e Principi erboristici/cam Erboristeria, è erroneamente considerata come innocua perchè naturale. Uso di medicina complementare alternativa (CAM): dati ancora scarsi.

48 HAART e Principi erboristici/cam Non sono prive di rischi nei pazienti in HAART e/o in trattamento farmacologico sistemico: Echinacea, aglio, erba di s Giovanni (<PIs), frutto di pompelmo (DDI), quercetina, valeriana, vitamina E Poiché nelle CAM quantità e qualità non sono regolamentati da FDA, possono contenere ingredienti che non sono indicati

49 HAART e Principi erboristici/cam Due esempi: Echinacea, (immunostimolante), può aumentare il numero dei linfociti infetti. Preparati a base di aglio e di iperico, in grado di aumentare la funzionalità del citocromo CYP3A4 Potential health risks of complementary alternative medicines in HIV patients. HIV Medicine 2008; 9:

50 Conclusioni E di estrema importanza effettuare ad ogni visita una accurata storia farmacologica che comprende i farmaci di prescrizione, compresi quelli previsti da altri specialisti, prodotti da banco, preparati erboristici o terapie alternative

51 Tutto è veleno, niente è veleno. Cio che importa è la dose somministrata Paracelso.. ma anche quale associazione di farmaci si somministra!