Seminari monografici di Medicina del Lavoro Edizione 2012: Sistema endocrino e lavoro. Update diabete. Elisabe-a Dall Aglio

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1 Seminari monografici di Medicina del Lavoro Edizione 2012: Sistema endocrino e lavoro Update diabete Elisabe-a Dall Aglio Parma 15 Giugno 2012 Diabete: l ampiezza del problema Il Diabete di tipo 2 rappresenta l 85 95% dei 285 milioni di casi di diabete nel mondo Prevalence of diabetes (20 79 years), 2010 The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Fourth Edition (2009). Available at: Accessed: 16 Dec,

2 La prevalenza del Diabete in Europa è in costante crescita Si prevede che la prevalenza del Diabete in Europa cresca fino al 10.1% nella popolazione adulta entro il Prevalenza di diabte nella popolazione adulta (20-79 aa) (%) % 8.6% 7.8% The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Fourth Edition (2009). Available at: Accessed: 16 Dec, The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Second Edition (2006). Type 1 diabetes β- cell destrucbon Type 2 diabetes Progressive insulin secretory defect Other specific types of diabetes GeneBc defects in β- cell funcbon, insulin acbon Diseases of the exocrine pancreas Drug- or chemical- induced GestaBonal diabetes mellitus ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S12. 2

3 Diagnosi in assenza di un iperglicemia inequivocabile i criteri devono essere confermati in un test successivo Diabetes Care, 2010 Diagnosi di DM con Hba1c PRO Migliore standardizzazione del dosaggio (DCCT/UKPDS) bassa variabilità day to day Espressione della glicemia media di un lungo periodo Minore variabilità biologica Minore instabilità preanalitica Non necessario digiuno Non risente di perturbazioni acute Stessa valutazione per diagnosi e compenso CONTRO Costi più elevati Ridotta disponibilità del test accurato in certi Paesi Scarsa correlazione con glicemia in alcuni individui Condizioni ematologiche (Hb fetale, emoglobinopatie, alterato turnover dei GR, emolisi ed emorragie) Condizioni sistemiche ( cirrosi, neoplasie, uremia, gravidanza) 3

4 Categories of increased risk for diabetes (Prediabetes)* FPG mg/d: IFG or 2-h plasma glucose in the 75-g OGTT mg/dl: IGT or A1C % *For all three tests, risk is continuous, extending below the lower limit of a range and becoming disproportionately greater at higher ends of the range. ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S13. 4

5 Metabolic Syndrome Causes Acquired causes Overweight and obesity Physical inactivity High carbohydrate diets (>60% of energy intake) in some persons Genetic causes Uomini Donne Prevalenza (%) Età (anni) Ford ES et al., JAMA 2002; 287:

6 Patogenesi Obesità?? Insulino Resistenza?? Relationship between positive energy balance, an expanded adipose tissue (obesity), insulin resistance and cardiovascular disease Boden G. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes April; 18(2):

7 Fat Topography In Type 2 Diabetic Subjects Intramuscular Subcutaneous Intrahepatic# Intra-# abdominal# FFA* TNF-alpha* Leptin* IL-6 (CRP)* Tissue Factor* PAI-1* Angiotensinogen* Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes Relative risk < >96.3 Waist circumference (cm) Carey VJ et al,

8 La sindrome metabolica è associata a: Steatosi epatica NAFLD Alcuni tipi di neoplasie Insufficienza renale cronica Sindrome dell ovaio policistico PCOS Apnee notturne ostruttive OSAS Iperuricemia e gotta Declino cognitivo Farmaci per il trattamento di AIDS e Schizofrenia Take home message La Sindrome Metabolica è importante perché Il riconoscimento di un fattore di rischio, membro del cluster, deve far ricercare gli altri: Migliorare la definizione del rischio Migliorare la terapia specifica Ricercare le patologie associate La Sindrome Metabolica non serve a: Fare una diagnosi complessa, che se non soddisfatta, potrebbe portare a trascurare i singoli componenti Remember MS is the PRE for T2DM and CVD We should not wait till these killers develop 8

9 Diabete: una malattia cronica progressiva Geni & ambiente Prediabete Diabete Complicanze Croniche Età (anni) Il grande equivoco! Numerosità = semplicità# Cronicità = semplicità# In realtà il diabete è:# una malattia molto complessa e potenzialmente molto grave e sottovalutata # da moltissimi pazienti,# da molti medici # da molti amministratori della sanità# 9

10 Diabete tipo 2: patogenesi sistemica Fegato Aumentata produzione di glucosio Muscolo scheletrico Ridotta utilizzazione di glucosio (trasporto, deposito, ossidazione) Iperglicemia Pancreas endocrino Ridotta secrezione insulinica Aumentata secrezione di glucagone Tessuto adiposo Rilascio di molecole diabetogene Intestino Ridotto effetto incretinico Rene Riassorbimento di glucosio Diabete: danno d organo sistemico Cute! Apparato! osteoarticolare! Gonadi! Occhio (retina)! Diabete Rene! Tubo! digerente! Cervello! Sistema! immune! Nervi! Cuore & Vasi! 10

11 Diabete: complicanze gravissime e disabilitanti Prima causa! di cecità Causa maggiore! di insufficienza! renale & dialisi Diabete Prima causa! di amputazione! non traumatica Concausa! nel 40-50% di! infarti e ictus! Diabete: ridotta spettanza vita (Franco et al; Arch Intern Med 167:1145, 2007) Aspettativa di vita nei 50enni degli USA (anni) anni -8.2 anni No DM DM No DM DM Uomini Donne 11

12 Il Buon Controllo Glicemico Previene le Complicanze del Diabete TIGHT GLUCOSE CONTROL LEADS TO FEWER AND LESS EXTREME COMPLICATIONS ELLIOTT JOSLIN, M.D. ( ) Controllo glicemico: valutazione Determinazione della emoglobina glicata (HbA1c) Automonitoraggio della glicemia Monitoraggio glicemico continuo (CGM) Diabetes Care,

13 Emoglobina glicata (HbA1c) Non valuta la variabilità glicemica Non valuta la presenza di ipoglicemie Correlazione con livelli glicemici medi talmente forte r = 0.92 da giustificare la conversione della HbA1c in una glicemia media stimata (ADAG trial) Correlation of A1C with average glucose These estimates are based on ADAG data of 2,700 glucose measurements over 3 months per A1C measurement in 507 adults with type 1, type 2, and no diabetes. The correlation between A1C and average glucose was 0.92 (49). A calculator for converting A1C results into estimated average glucose (eag), in either mg/dl or mmol/l, is available at 13

14 Automonitoraggio glicemico DMT1 in terapia insulinica intensiva autocontrollo quotidiano 3-4 volte/die DMT2 in terapia insulinica autocontrollo continuativo con frequenza e modalità diverse DMT2 in terapia orale o dietetica, autocontrollo non continuativo è potenzialmente utile, non sono disponibili chiare evidenze di efficacia Corretta tempistica del controllo post-prandiale (2h dall inizio del pasto) La frequenza dell autocontrollo deve essere adattata agli eventi intercorrenti e intensificata in presenza di particolari situazioni cliniche Iniziale istruzione e periodici controlli dell'appropriatezza del monitoraggio della glicemia Diabetes Care, 2010 DCCT 14

15 Results of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Risk Reduction Primary prevention Secondary intervention Retinopathy 76 % 54 % Nephropathy 44 % 56 % Neuropathy 69 % 57 % 15

16 2005 DCCT EDIC UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Interventional trial Dietary Run-in 744 Diet failure FPG >15 mmol/l Randomisation ,729 Intensive with sulfonylurea/insulin Trial end 1997 Intensive P 5,102 Newly-diagnosed type 2 diabetes 4,209 1,138 (411 overweight) Conventional with diet Conventional P 149 Diet satisfactory FPG <6 mmol/l 342 (all overweight) Intensive with metformin Intensive Mean age 54 years (IQR 48 60) UKPDS Group, Lancet 352: , 1998 ukpds 16

17 UKPDS: Glucose Control Study Summary Reduction in Risk (%) -12 p= p= p= p= p= p= (UKPDS, 1998) 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control ( 80 in Type 2 Diabetes (UKPDS Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA N Engl J Med. 2008;359(15): Conclusioni degli Autori Malgrado il precoce annullamento delle differenze in termini di controllo glicemico, nel corso dei 10 anni di follow-up post-studio è stata osservata una continua riduzione del rischio microvascolare ed è emersa una riduzione del rischio di infarto del miocardio e di morte per qualunque causa. Nei pazienti in sovrappeso, il trattamento precoce con metformina ha determinato un beneficio clinico protratto

18 2003 STENO 2 Steno-2: CVD death Stroke Myocardial infarction PCI or CABG Vascular surgery Amputation Intensive Conventional 18

19 POST 1998 HbA1c 7% Obiettivi del controllo glicemico HbA1c <7% (<6.5 in singoli pazienti) Glicemia a digiuno e preprandiale mg/dl Glicemia post-prandiale <180mg/dl* *valori post-prandiali <140mg/dl sono perseguibili nel DMT2 19

20 Il messaggio certo L importanza del controllo glicemico Riduzioni anche minime dell HbA 1c nella popolazione diabetica determinano rilevanti riduzioni della morbilità Myocardial infarction Microvascular complication Deaths related to diabetes Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321: ACCORD, ADVANCE, and VADT Trials Research Question IL controllo intensivo della glicemia riduce il rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2? In pazienti con precedente malattia cardiovascolare: Ci sono dei benefici CVD nell abbassare i livelli del glucosio senza effetti indesiderati? ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes (NEJM 358: 2545, 2008) ADVANCE = Action in Diabetes and VAscular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (NEJM 358: 2560, 2008) VADT = Veteran Administration Diabetes Trial (NEJM 360: 129, 2009) 20

21 ACCORD - Primary Outcome (Nonfatal MI and stroke and CVD death) 2.29%/yr 2.11%/yr HR = 0.90( ) P = 0.16 HR 0.90 ( ); p=0.16 N Engl J Med 2008;358:

22 Gli studi ACCORD (2008) ADVANCE (2008) e VADT (2009) hanno dimostrato i rischi del perseguimento di un compenso glicemico troppo stretto e in tempi rapidi nei soggetti di età avanzata e con complicanze cardiovascolari note o sospette. Da qui la necessità di interventi personalizzati a ottenere un controllo glicometabolico possibile e sicuro utilizzando scelte terapeutiche che siano il miglior compromesso tra efficacia, sicurezza ed aderenza

23 Principale domanda dopo i risultati di ACCORD, ADVANCE and VADT Perchè il rischio CVD non si è ridotto con un più stretto controllo glicemico? Early vs. late glycaemic interven4ons: UKPDS enrolled newly diagnosed pa4ents *Newly diagnosed patients with no previous history of CVD; FPG: fasting plasma glucose 1 UKPDS Group. Lancet 1998;352: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358: ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358: Duckworth et al N Engl J Med 2009;360:129 23

24 Rate per 100 person-years ADVANCE AND ACCORD Severe hypoglycemic episodes STD INT STD INT ADVANCE ACCORD La ricaduta clinica nella prabca di tut i giorni 24

25 Il fa-ore tempo e tempesbvità del tra-amento in diabetologia Le HBA1 c dei primi anni contano di più I pazienb tra-ab intensivamente fin dalla diagnosi di diabete mantengono nel tempo una prognosi migliore, anche quando si sospende la cura intensiva Qual è il target glicemico ideale nel Diabete Tipo 2? Individualizzato Precoce Intensivo, ma sicuro: basso rischio di ipoglicemia O-enuto senza aumento del peso 25

26 Quindi una terapia su misura che consideri Età Aspe-aBva di vita Durata della malata diabebca FenoBpo clinico Presenza di avanzate complicanze micro- e/o macro Comorbidità (malate CV, IRC, ecc.) EffeT collaterali Acce-abilità da parte del paziente 26

27 Dal DCCT al 2012 La strategia della Diabetologia L intervento deve essere il più precoce possibile THE EARLIER, THE BETTER Target glicemico personalizzato Nuove terapia Usare farmaci che contrasbno i diversi momenb patogenebci dell iperglicemia (l insulino- resistenza, perdita della funzione beta- cellulare, alterata secrezione di glucagone ) 27

28 2010 METFORMINA Efficace sul controllo glicemico, migliora la glicemia sia a digiuno sia post-prandiale, la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi), l assorbimento intestinale ed la sensibilità insulinica nei tessuti periferici Effetto benefico sulla dislipidemia (riduce i livelli colesterolo tot, LDL e trigliceridi) Non determina ipoglicemie Non comporta aumento ponderale Riduce il rischio CV, gli eventi e la mortalità anche a 10 anni Basso costo Controindicazione in caso di insufficienza renale (FG<30ml/min), epatica e di somministrazione di mezzo di contrasto Effetti collaterali a livello gastrointestinale (15%), assunta durante o dopo i pasti, frazionata, iniziando con basse dosi e salendo gradualmente, per minimizzare gli effetti gastrointestinali Effetto protettivo cancro? 28

29 Metformina, rispetto agli altri ipoglicemizzzanti orali, non è risultata associata ad un aumento del rischio di acidosi lattica The Cochrane Library 2010, Issue 4 29

30 E dopo la metformina? Criteri di scelta Basati sulle opinioni o sull evidence based medicine? Fenotipo del paziente stadiazione della malattia Caratteristiche del farmaco Diabetologo Pioglitazone Azione insulino sensibilizzante a livello epatico, muscolare e tessuto adiposo (agonisti recettori nucleari PPAR-γ), efficacia dopo 4-6 settimane Aumento di HDL e riduzione di trigliceridi ed LDL (pioglitazone), aumento di adiponectina e riduzione di steatosi epatica Riduzione del rischio cardiovascolare (PROactive pioglitazone) Protezione β cellulare Non causano ipoglicemia Aumento ponderale, non aumento grasso viscerale Monoterapia o associati con sulfoniluree, metformina, inibitori DPP4, analoghi del GLP-1 e insulina (solo pioglitazone) Effetti collaterali: ritenzione idrica, edema, peggioramento di anemia e di insufficienza cardiaca (controindicati), fratture ossee distali specie in donne postmenopausa, neoplasie vescicali?? Yki-Järvinen H.N Engl J Med

31 Thiazolidinediones and Adipose Tissue Redistribution C Secretagoghi 31

32 Sulfaniluree Riducono HbA 1C in modo efficace, azione a livello di β cellula (recettore SUR-1) stimolo della secrezione insulinica Riduzione delle complicanze microvascolari, non chiaro l effetto di riduzione delle complicanze CV Ipoglicemia (nel 14% dei casi, insulina nel 36%) Aumento ponderale di circa 2.2 Kg rispetto a sola dieta; (insulina 4 Kg rispetto a sola dieta, metformina sovrapponibile a dieta) Non agisce sul metabolismo lipidico Basso costo Controindicazioni in malattie renali, epatiche ed in gravidanza Blonde L. Am J Med Repaglinide Stimolazione della secrezione insulinica, ma con legame e dissociazione dal recettore più rapida un solo metabolita con effetti ipoglicemizzanti eliminazione epatica Controllo glicemia post-prandiale (rischio cardiovascolare) Scarsa insulinizzazione ed aumento ponderale Scarso rischio di ipoglicemia protratta e grave per breve emivita Alto costo Blonde L. Am J Med

33 Inibitori DPP IV ed Incretinomimetici GLP-1 Modes of Action in Humans Upon ingestion of food Stimulates glucose-dependent insulin secretion Suppresses glucagon secretion Slow gastric empty GLP-1 is secreted from the L-cells in the intestine Reduces food intake Long term effects demonstrated in animals This in turn Increases beta-cell mass and maintains beta-cell efficiency Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:

34 L azione di regolazione della glicemia delle incretine no ipoglicemie continua disponibilità di insulina ridotta produzione di glucosio epatico Somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia ipoglicemizzante orale Riducono l iperglicemia post-prandiale Sopprimono la secrezione di glucagone Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono sensibilmente il peso corporeo Riduzione dei valori pressori e migliorano la performance cardiaca (dati sperimentali) Nessun rischio di ipoglicemia Alto costo Analoghi del GLP-1 Exenatide, Liraglutide Effetti collaterali: frequente nausea e diarrea, pancreatite in obesi, colelitiasi, elevato consumo di alcool, chirurgia associata a queste condizioni RR= 1 Brubaker PL. Endocrinology

35 Inibitori della DPP-4 Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina Incretine: stimolo sulla biosintesi e sulla secrezione insulinica solo glucosio mediata e inibizione della secrezione di glucagone. GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi e GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio Inibizione dell enzima DPP-4 per ritardarne la degradazione Effetto trofico sulla β cellula ed effetto terapeutico durevole Non determinano aumento ponderale Riduzione del rischio CV Alto costo Effetti collaterali: nasofaringiti, cefalea Studi controllati solo a 3-4 anni Peters A. Am J Med Gli inibitori del DPP-4 determinano una riduzione significativa della HbA1c Monoterapia Add-on a metformina ( 1500 mg/die) Vildagliptin (50 mg bid; n=368) Metformin (1000 mg bid; n=188) Glipizide (5 10 mg bid; n=411) Sitagliptin (100 mg qd; n=382) HbA1c (%) HbA1c (%) Settimane Settimane) Schweizer et al. Diabetic Med 2004 Nauck et al, Diab Obes Metab

36 Concentrazioni plasmatiche crescenti di GLP-1 Svuotamento gastrico Secrezione insulina Secrezione glucagone Vomito Nausea Diarrea Appetito Assunzione cibo = perdita di peso Glicemia Livelli di GLP-1 raggiunti con incretinomimetici Livelli di GLP-1 raggiunti con inibitori della DPP-IV Holst JJ; Trends in Molecular Medicine 2008 caratteristiche principali degli inibitori DPP4 e degli incretinomimetici Ripristino dell asse delle incretine: Azione fisiologica Efficacia dipendente dalla concentrazione di glucosio: Sicurezza, NO ipoglicemie Efficacia variabile in f del grado di scompenso della malattia: Maggiore efficacia nella iperglicemia grave Riduzione dello svuotamento gastrico e stimolo del senso di sazietà: Controllo del peso corporeo Rallentamento del decadimento della f beta cellulare: Mantenimento nel tempo della risposta al trattamento 36

37 Nomi commerciali analoghi del GLP-1 EXENATIDE LIRAGLUTIDE BYETTA s.c. bid VICTOZA s.c. sid Nomi commerciali inibitori DPP IV SITAGLIPTIN SAXAGLIPTIN VILDAGLIPTIN 37

38 Glucose-lowering agents classified by risk of hypoglycaemia High risk 1,2 Low risk 1,2 Insulin Sulphonylureas Glinides Metformin α-glucosidase inhibitors Thiazolidinediones GLP-1 receptor agonists DPP-4 inhibitors 1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52: Cefalu WT. Nature. 2007;81: Terapia insulinica All esordio con elevati valori glicemici e per ridurre glucotossicità In caso di fallimento secondario ipoglicemizzanti orali In corso di grave insufficienza epatica, renale, cardiaca che impedisco utilizzo di ipoglicemizzanti orali Nella fase delle complicanze maggiori e in corso di grave scompenso metabolico (infezioni, trattamento con GC) In corrispondenza e dopo intervento chirurgico Nei pazienti in terapia intensiva; in urgenze cardiovascolari Nel GDM se non controllato con sola dieta Rischi: ipoglicemia, aumento ponderale 38

39 Molecole a confronto Class Drug Target tissue of action A1C reduction (%) Adverse effects Biguanide Metformin Hepatic tissue, skeletal muscle 1.5 Gastrointestinal (GI) effects, lactic acidosis (rare) Sulfonylureas Gliclazide, glimepiride glybenclamide Pancreatic β cells 1.5 Hypoglycemia, weight gain Metiglitinides Repaglinide Pancreatic β cells Hypoglycemia, weight gain Thiazolidinediones Pioglitazone, Skeletal muscle, adipose tissue Fluid retention, weight gain α-glucosidase inhib. Acarbose Small intestine Gastrointestinal effects Insulin Aspart, glulisine, lispro, regular, detemir, NPH, glargine Skeletal muscle, hepatic tissue, adipose tissue Hypoglycemia, weight gain GLP-1 analog DP-IV inhibitors Exenatide Liraglutide Sitagliptin, Vildagliptin Saxagliptin Pancreatic β cells Pancreatic β cells Gastrointestinal effects Nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, headache Langley AK,et al. Pharmacotherapy

40 Utilizzo delle classi di farmaci antidiabetici (utilizzati da soli o in combinazione) sulla popolazione totale Dal 2005 al 2009, è aumentata marcatamente la percentuale di soggee trafa4 con megormina, insulina basale e insulina rapida e in misura minore la quota di trafa4 con sulfaniluree e glitazonici, mentre si è ridofa la percentuale dei trafa4 con insulina intermedia o pre- mix. Si man4ene invariato l uso dell acarbose. Infine, dopo il 2005 sono sta4 introdoe gli inibitori del DPP- IV e gli analoghi del GLP- 1. Ques4 ul4mi non sono spesso dis4nguibili dalle glinidi in quanto condividono le stesse prime cinque cifre del codice ATC. Sono consigliati algoritmi differenti in base alle caratteristiche del paziente: A) Paz. non in terapia antidiabetica con severa iperglicemia: HbA1c > 9% B) Paz. normopeso o sovrappeso (BMI < 30) con iperglicemia lieve moderata: HbA1c 6,5- <9% C) Paz. obeso (BMI > 30) e iperglicemia lieve-moderata : HbA1c 6,5-<9%. D) Paz. a rischio professionale correlato all ipoglicemia ed iperglicemia lievemoderata: HbA1c 6,5-<9% E) paz. con IRC ed iperglicemia lievemoderata: HbA1c 6,5-<9% 40

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42 Non dimenbchiamo Migliorare l organizzazione perché modifica la prognosi dei pazienb come un farmaco Educazione TerapeuBca: nella cronicità la malata si cura a-raverso il paziente R e v i e w s / C o n s e n s u s R e p o r t s / A D A S t a t e m e n t Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A pabent Centered Approach PosiBon Statement of the American diabetes AssociaBon (ADA) And the European associabon for the Study of Diabetes (EASD) 42