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2 l IL PAZIENTE DISLIPIDEMICO AD ALTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE Federico Baldi Direttore S.C. Endocrinologia e Diabetologia A.S.L. Vercelli

3 Cause di morte in pazienti con diabete Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

4 Rischio aumentato per CHD in pazienti con diabete tipo 2 50 No diabetes (n=1373) 45 Type 2 diabetes (n=59) 30 7-year MI event rate No prior MI Prior MI CHD=coronary heart disease; MI=myocardial infarction Events/0 person-years Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

5 MORTALITA NEI PZ DIABETICI RISPETTO AI NON DIABETICI, DOPO INFARTO MIOCARDICO ACUTO Modificata da Haffner SM, Lethes, Ronnemaa T. et al. N Engl J Med 1998; 339: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

6 Tassi di mortalità per cardiopatia ischemica in pazienti con e senza diabete* Diabete Non diabete Uomini (1971) 17,0 15 Uomini (1982) 14,2 Donne (1971) Donne (1982) 6,8 7,6 7,4 4,2 5 2,4 1,9 0-16,6% p=0,46 +,7% p=0,76-43,8% p=0,001 * In campioni nazionali di adulti in NHANES I ( ) Gu K et al., JAMA 1999; 281: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP -,4% p=0,12

7 Livelli lipidici anomali in uomini con diabete di tipo 2 Uomini non diabetici Uomini diabetici 50 *p<0,05 Prevalenza (%) 34* * 19* TC 260 TG 235 C-VLDL C-LDL 190 Adattato da Garg A, Grundy SM, Diabetes Care 1990; 13: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP C-HDL 31

8 Livelli lipidici anomali in donne con diabete di tipo 2 Donne non diabetiche Donne diabetiche 50 *p<0,05 38 Prevalenza (%) * * 24 TC 275 TG 0 C-VLDL 35 C-LDL 190 Adattato da Garg A, Grundy SM, Diabetes Care 1990; 13: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP C-HDL 41

9 Livelli normali di LDL nei diabetici possono ingannare... Particelle di LDL piccole e dense sono più aterogene Senza diabete Particelle di LDL Con diabete apob Particelle di LDL LDL LDL piccole e dense con maggior contenuto di apob Livello normale di LDL, ma: Livello normale di LDL Numero di particelle LDL Concentrazione di apob Minore Maggiore Rischio di malattia coronarica Adattato da : Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 02;25: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

10 Nello studio UKPDS Il colesterolo LDL si è rivelato il miglior predittore del rischio di malattia coronarica nei diabetici Aumento % del rischio CHD LDL pari a 1 mmol/l HDL pari a 0.1 mmol/l Pressione arteriosa sistolica Livello dihba1c pari a mmhg pari a 1% Il fumo è un altro importante fattore di rischio CHD Questi dati dimostrano l importanza di ridurre i livelli di LDL per diminuire il rischio di cardiopatia coronarica (CHD) nei diabetici. Il controllo della glicemia è altrettanto importante per ridurre il rischio di complicanze microvascolari. Adattato da : Turner RC et al BMJ 1998;316: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

11 Relazione tra riduzione proporzionale dell incidenza di eventi coronarici maggiori ed eventi vascolari maggiori e riduzione media assoluta di colesterolemia LDL Eventi coronarici maggiori 50 Riduzione proporzionale della frequenza di eventi (%) Riduzione proporzionale della frequenza di eventi (%) ,5-1,0 1, ,5 2,0 Riduzione della colesterolemia LDL (mmol/l) Eventi vascolari maggiori - 1,0 1,5 2,0 Riduzione della colesterolemia LDL (mmol/l) I quadrati rappresentano un singolo studio confrontato verso la riduzione media assoluta di colesterolemia LDL ad 1 anno, con le linee verticali sopra e sotto che corrispondono ad un ES della riduzione non pesata della frequenza di eventi. Per ogni esito, la linea di regressione (che è forzata per passare dall origine) rappresenta la riduzione pesata della frequenza di eventi per mmol/l di riduzione di colesterolemia LDL. Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda Baigent C et al. Lancet 05; 366:

12 STUDIO CARDS (prevenzione primaria in pazienti con diabete tipo 2) e prevenzione secondaria Summary of outcomes trials 30% Incidence of major coronary events 1 prevention placebo 2 prevention 4S placebo 25% 1 prevention statin 2 prevention - statin Secondary prevention % 4S 15% LIPID PROSPER % PROVE-IT atorva PROVE-IT prava CARE HPS ALLHAT 5% LIPID CARE CARDS TNT atorva mg TNT CARDS atorva 80 mg PROSPER HPS ALLHAT WOSCOPS AFCAPS/ TexCAPS WOSCOPS Primary prevention AFCAPS/ TexCAPS ASCOT ASCOT 0% Adapted from LDL-C (mg/dl) Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 04;9(2): , LaRosa JC et al. N Engl J Med 05;352:e-version. Colhoun, HM et al. Lancet 04; 364: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

13 Statine: riduzione del C-LDL in pazienti con diabete tipo 2 0 ANDROMEDA URANUS MERCURY I 8 weeks %Change from baseline n=1 n=1 n=265 8 weeks 4 weeks n=227 n=229 n=231 n=229 CORALL 6 weeks n=131 n=132 -% Rosuvastatin (mg) Atorvastatin (mg) Atorvastatin (mg) -% -30% -37 -% % -39 # # * -60% #p< vs atorvastatin mg *P<0.001 vs atorvastatin mg P<0.05 vs atorvastatin mg Berne C, Siewert-Delle A. Atherosclerosis Supplements 04; 5:7, Abs M.463. Franken A, Wolffenbuttel B, Vincent H. Atherosclerosis Supplements 04; Betteridge D, Gibson M. Atherosclerosis Supplements 04; 5:7, Abs M :118, Abs M Schuster H et al. Diabetalogia 04; 47 (suppl), AW09; 1146 Ad uso esclusivo del personale della direzione medicanon Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

14 VOYAGER Meta-analysis (of patients) Review of individual patient data from comparative randomised studies comparing rosuvastatin with either atorvastatin or simvastatin in high-risk populations Comprehensive literature search (MEDLINE, EMBASE, Citeline Trialtrove and PLANET [AZ database of published literature on AZ s products]) 37 randomised comparative studies >4 weeks duration were identified as suitable for inclusion in the VOYAGER database, in which baseline and on-treatment lipids were recorded for each patient, as well as lab methods for determining these parameters Integrated database of > patients Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

15 The VOYAGER population Whole population n= Nicholls S et al. Am J Cardiol 09 (in press) ( patient exposures ) High-risk population n= Nicholls S et al. Am J Cardiol 09 (in press) ( patient exposures ) Patients with diabetes and/or atherogenic dyslipidaemia and/or atherosclerotic disease Diabetes n=8859 Atherogenic dyslipidaemia n=6061 Atherosclerotic disease n= Nicholls S, et al. Atheroscler Suppl Nicholls S, et al. Atheroscler Suppl (7673 patient exposures ) 09; : 964 (abstract) 09; : 965 (abstract) Major components of metabolic syndrome ( patient exposures ) Recognised clinically ( patient exposures ) Coronary heart disease (CHD) by elevated TG ( 150 mg/dl) Two fasting glucose Chronic stable or unstable angina, and low HDL-C levels measurements >126 mg/dl prior MI, prior coronary angioplasty (< mg/dl) (7.0 mmol/l) or stent, prior CABG Glycosylated haemoglobin 6% Documented peripheral arterial Use of antidiabetic agents disease (PAD) Presence of diabetic complications Intermittent claudication or prior angioplasty for PAD Documented carotid artery disease Studies involving forced-titration to higher statin doses meant that there Prior cerebrovascular accident, prior was a greater number of exposures to individual doses of statins than transient ischaemic attack, carotid there were patients within the overall VOYAGER population angioplasty carotid endarterectomy carotid stenosis 50% CABG=coronary artery bypass graft; HDL-C=high-density lipoprotein Abdominal aortic aneurysm cholesterol; MI=myocardial infarction; TG=triglyceride Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

16 Variazioni di C-LDL nel sottogruppo pazienti diabetici Risultati da VOYAGER metanalisi dei dati individuali dei pazienti Rosuvastatin Dose (mg) 5 0 n=41 n=3373 n=76 n=768 Atorvastatin n=2286 Simvastatin n=1465 n=356 n=602 n=14 n=827 n=173 n=32 LS mean (SE) % change from baseline * -60 # *p<0.001 rosuvastatin mg vs atorvastatin mg & mg; simvastatin mg, mg & mg; p<0.003 rosuvastatin mg vs atorvastatin mg & mg; simvastatin mg & mg; p<0.001 rosuvastatin mg vs atorvastatin mg & 80mg; simvastatin mg; p<0.003 atorvastatin 80mg vs rosuvastatin 5mg, mg; #p=0.027 simvastatin 80mg vs rosuvastatin 5mg Nicholls S, Brandrup-Wognsen G, Palmer M et al. Am J Cardiol ; 5:69-76 Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

17 Variazioni di non C-HDL-C nel sottogruppo pazienti diabetici Risultati da VOYAGER metanalisi dei dati individuali dei pazienti Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Dose (mg) 5 0 n=41 n=3373 n=76 n= n=2286 n=1465 n=356 n=602 n=14 n=827 n=173 n=32 LS mean (SE) % change from baseline * *p<0.001 vs atorvastatin mg & mg; simvastatin mg, mg & mg; p<0.003 vs atorvastatin mg & mg; simvastatin mg & mg; p<0.001 vs atorvastatin mg & 80mg; simvastatin mg; p<0.003 atorvastatin 80mg vs rosuvastatin 5mg, mg; Nicholls S, Brandrup-Wognsen G, Palmer M et al. Am J Cardiol ; 5:69-76 Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

18 Variazioni di C-HDL nel sottogruppo di pazienti diabetici Risultati da VOYAGER metanalisi dei dati individuali dei pazienti 9 LS mean (SE) % change from baseline 8 * n=41 0 Dose (mg) 5 n=3373 n=76 Rosuvastatin n=768 n=2286 n=1465 n=356 n=602 n=14 n=827 n=173 n= Atorvastatin Simvastatin *p<0.005 rosuvastatin mg vs atorvastatin mg, mg, mg and p=0.012 vs atorvastatin 80mg; Ad uso esclusivo del personale della direzione medica p<0.005 rosuvastatin mg vs atorvastatin mg, mg & 80mg; Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri p<0.001 rosuvastatin mg vs atorvastatin mg & 80mg; prodotti secondo RCP Nicholls S, Brandrup-Wognsen G, Palmer M et al. Am J Cardiol ; 5:69-76

19 Relazione tra livelli di LDL-C e HDL-C nel RCV 1% di riduzione di LDLC riduce il RCV di 1% 1% di aumento di HDLC riduce il RCV di 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

20 Efficacia comparata su C-HDL Studio STELLAR 12 * Rosuvastatin Atorvastatin n=473 ns 8 6 r f C- L DH n i e gna h C ) %( en i l es a b 4 2 n= Dose (mg); log scale *p<0.002 vs atorvastatin, and 80 mg p<0.002 vs atorvastatin and 80 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 03;92: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

21 Studio Stellar Confronto tra statine: efficacia sulla colesterolemia LDL a diversi dosaggi 0 Dose, mg (scale logaritmica) 80 Rosuvastatina Atorvastatina n=485 e l asa b 30 Pravastatina 50 e no i z a i r a V Simvastatina 60 n=648 * n=473 n=634 *p<0.002 vs atorvastatina mg; simvastatina,, mg; pravastatina,, mg p<0.002 vs atorvastatina, mg; simvastatina,, 80 mg; pravastatina, mg p<0.002 vs atorvastatina mg; simvastatina, 80 mg; pravastatina mg Jones PH et al. Am J Cardiol 03;92:

22 Studio Stellar Percentuale di pazienti che raggiungono il target per le C-LDL raccomandato dalle Linee Guida Raggiunto a mg Raggiunto a mg Raggiunto a mg Raggiunto a 80mg.8 mg (n=1) 0 Insuccessi 13.4 mg (n=134) Dose media Pazienti a target per C-LDL a 52 settimane (%) +2.4% +5.2% +5.2% % +18.1% % 96.2% +82.1% +58.6% 0 Atorvastatina Rosuvastatina Olsson AG, Am Heart J 02; 144:44-51

23 Studio Stellar Percentuale di pazienti che raggiungono il target per le colesterolemia LDL raccomandato dalle Linee Guida Raggiunto a mg Raggiunto a mg Pazienti a target per C-LDL a 52 settimane (%) 0 Raggiunto a mg Raggiunto a 80mg 32.6 mg (n=1) 36.3 mg (n=118) Insuccessi 13.8 mg (n=116) Dose media +2.1% +6.3% % % +29.5% +79.2% +50.0% +30.5% 0 Pravastatina Simvastatina Rosuvastatina Brown VW, Am Heart J 02; 144:36-43

24 Efficacia comparata riduzione del C-LDL in pazienti con Sindrome Metabolica Studio STELLAR Rosuvastatin mg mg mg 0 n=49 n=55 n=61 Atorvastatin 80 mg mg mg mg Simvastatin 80 mg mg mg mg Pravastatin mg mg mg n=56 n=48 n=51 n=57 n=49 n=59 n=62 n=69 n=59 n=58 n=65 LSM change 30 from baseline (%) 28 * * 23 * * STELLAR=Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; LSM=least-squares mean *p<0.002 vs rosuvastatin mg; p<0.002 vs rosuvastatin mg; p<0.002 vs rosuvastatin mg Deedwania P et al. Am J Cardiol 05; 95: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

25 Raggiungimento del target di C LDL <0 mg/dl in pazienti con Sindrome Metabolica Studio STELLAR Patients at goal (%) * * * 24 * 5 0 n=49 n=55 n=61 mg mg mg Rosuvastatin n=56 n=48 n=51 n=65 80 mg mg mg mg Atorvastatin n=57 n=49 n=59 n=62 80 mg mg mg mg Simvastatin * 1 * 2 n=69 n=59 * 7 n=58 mg mg mg Pravastatin STELLAR=Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol *p<0.002 vs rosuvastatin mg; p<0.002 vs rosuvastatin mg; p<0.002 vs rosuvastatin mg Deedwania P et al. Am J Cardiol 05; 95: Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP

26 JUPITER Impaired Fasting Glucose (IFG) Subgroup Data Cumulative Incidence of the Primary Endpoint According to Baseline IFG Status Impaired Fasting Glucose 4 # Risk Rosuvastatin R P Placebo 0.02 Cumulative Incidence Placebo Follow-Up (years) # Risk R P HR 0.68 ( ), p< HR 0.51 ( ), p< Cumulative Incidence 0. Normal Fasting Glucose Rosuvastatin Follow-Up (years) Pradhan A et al. Circulation 09; 1 (Suppl): S500; Abs 1425 Ad uso esclusivo del personale della direzione medica- Non Distribuire - AZ raccomanda l uso dei propri prodotti secondo RCP 0 118

27 JUPITER Tolerability and safety data Placebo Rosuvastatin [n=8901] [n=8901] Adverse Events, (%) Any serious adverse event Muscle weakness, stiffness, pain Myopathy Rhabdomyolysis Newly diagnosed cancer Death from cancer Gastrointestinal disorders Renal disorders Bleeding Hepatic disorders <0.1 * Other events, (%) Newly diagnosed diabetes** Haemorrhagic stroke *Occurred after trial completion; **physician reported newly diagnosed diabetes p-value Ridker P et al. N Eng J Med 08;359:

28 Statins and risk of diabetes: 13 statins trials, 91.1 pts 4278 new diabetes pts Sattar N et al : Lancet ; 375:

29 Statins and risk of diabetes: 13 statins trials, 91.1 pts 4278 new diabetes pts Sattar N et al : Lancet ; 375:

30 L insorgenza di nuovi casi di diabete è un effetto di classe della terapia con statine già dimostrato nello studio Lancet (;375:735 42) studio che dimostra come il trattamento di 255 pazienti con 4 diverse statine (Atorva, Simva, Rosuva, Prava e Lova) per 4 anni determina l insorgenza di un solo nuovo caso di diabete mellito conportando risparmio di 9 casi di patologie o decessi sugli stessi 255 soggetti trattati. Statina N di pazienti Odds ratio 95% CI Atorvastatina ,14 0,89-1,46 Simvastatina ,11 0,97-1,26 Rosuvastatina ,18 1,04-1,33 Pravastatina ,03 0,90-1,19 Lovastatina ,98 0,70-1,38 Molecole lipofile (atorvastatina, simvastatina, lovastatina) 1, 0,99-1,22 Molecole idrofile (rosuvastatina, pravastatina) 1,08 0,98-1, 1,09 1,02-1,17 Totale 91.1 Associazione fra le differenti statine e lo sviluppo di diabete

31 Higher Higher incidence incidence of of physician-reported physician-reported diabetes diabetes mellitus mellitus in in women women on on Rosuvastatin Rosuvastatin S Mora. Circulation ; 121: vs 1.03 x 0 pts/y ; HR = 1.49 (CI 1.11 to 2.01) p = vs 1. x 0 pts/y ; HR = 1.14 (CI 0.91 to 1.43) p = 0.24

32 TNT TNT :: +% +% IDEAL IDEAL :: ++ 19% 19% SPARCL SPARCL :: +37% +37% Absent Present New onset diabetes % 18 HR = 5.78; p < HR = 2.73; p < JACC 11 ; 57: FG > 0 mg/dl BMI > 30

33 255 pts pts trattati trattati 255 con statina statina con per 44 anni anni per aa aa Donna Donna BMI BMI >> FG FG >> 0 0 mg/dl mg/dl +1 caso caso di di diabete diabete +1-9 MCVE MCVE -9 Beneficio Beneficio netto netto positivo positivo JACC 11 ; 57:

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37 CONCLUSIONI Nelle popolazioni a basso rischio CV, valutare la possibilita di NOD (diabete di nuova insorgenza). In tutti gli altri casi il rapporto tra rischio NOD e rischio CV è chiaramente spostato a favore di un trattamento con statine. Non sembrano esistere classifiche di statine a maggiore o minore rischio di NOD, ma POPOLAZIONI con differenti rischi di sviluppare diabete.

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