- Patologia Generale I

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1 - Patologia Generale I Patologia cellulare I Danno cellulare Eziologia: o causa ; elemento o elementi che causano la malattia; fattori eziologici a) intrinseci (o genetici), b) acquisiti (infezioni, ag chimici, ag fisici). Patogenesi: sequenza di eventi che si verificano nella risposta cellulare o tissutale ad un agente eziologico. Modificazioni morfologiche: alterazioni cellulari o tissutali caratteristiche della malattia e diagnostiche del processo eziologico. Alterazioni funzionali: un danno cellulare o tissutale si distribuisce in diversi organi e tessuti la diffusione determina le caratteristiche cliniche (segni + sintomi), decorso e prognosi della malattia. Danno d organo: deriva da un alterazione strutturale o molecolare all interno della cellula. Le cellule interagiscono secondo schemi : a) interazioni cellula cellula b) interazioni cellula matrice un alterazione delle interazioni a livello di cellula cellula o cellula matrice contribuisce all instaurarsi di un danno d organo o un danno tissutale. Danno cellulare: stato che instaura a seguito dell alterazione della normale omeostasi della cellula. Prevede gli stadi: 1. cellula normale svolge normalmente il programma genetico e mantiene la normale omeostasi; 2. adattamento cellulare la cell non è ancora danneggiata, acquisisce caratteristiche morfologiche e fisiologiche a seguito di uno stimolo anormale che ne preservi la vitalità; lo stadio adattativi consente alla cell di modulare la risposta a determinati stimoli; 3. danno cellulare tale stato si presenta qualora il limite adattativi della cellula venisse oltrepassato; diviso in a) reversibile: al cessare dello stimolo causa di danno la cellula può recuperare la condizione di normalità b) irreversibile: la cellula non può tornare alla condizione di normalità segue la morte cellulare; 4. morte cellulare necrosi e apoptosi Conseguenza principale di ischemia + infezioni + tossine + reazioni immunitarie; Evento cruciale nello sviluppo embriologico del tessuto linfoide; Alla base della radioterapia e chemioterapia nella cura del cancro Necrosi detta necrosi coagulativa: - in seguito a stimoli esogeni (ischemia, danni da ag chimici); - notevole rigonfiamento cellulare e distruzione cell; - denaturazione e coagulazione delle proteine citoplasmatiche; - rottura degli organuli. Apoptosi morte cell per attivazione di un programma di suicidio controllato dall interno: - essenziale nell embriogenesi; - le cell vengono distrutte e rimosse con minimo danna al tessuto e l organo circostante. ES: muscolo: - trofico normale; - ipertrofico stimolo continuato ne tempo o fuori dal fisiologico; - cell con danno reversibile lo stimolo ha superato il limite adattativo della cellula; - morte cell e necrosi lo stimolo ha prodotto dei danni irreversibili. 1

2 Altre alterazioni cellulari: a) alterazioni subcellulari in risposta a stimoli cronici o subletali; b) accumuli di sostanze a livello intracell accumulo di lipidi, proteine e carboidrati; tali accumuli sono spesso imputabili ad alterazioni metaboliche cellulari ( ES: calcificazioni patologiche); c) invecchiamento cellulare. Cause del danno celulare: 1. mancanza di ossigeno (ipossia) viene bloccata la respirazione aerobia ossidativi; causa di ipossia può essere una insufficienza cardio-respiratoria con conseguente inadeguata ossigenazione del sangue, oppure un avvelenamento da CO; 2. agenti fisici: traumi meccanici, variazioni di temperatura, variazioni rapide di pressione atm, radiazioni, elettricità; 3. agenti chimici e farmaci sostanze normalmente assunte dall organismo alla opportune [ ] possono essere dannose per l organismo; i veleni invece sono sostanze che a [ ] anche basse e per esposizioni anche di breve durata producono dei danni cellulari; 4. reazioni immunologiche reazioni del sist immunitario agli antigeni self (probabili responsabili della malattie autoimmuni); 5. alterazioni genetiche si possono avere danni microscopicamente evidenti (S. Down) o danni microscopici (Hb S); i principali errori nel metabolismo dovuti a difetti enzimatici trovano l eziologia in difetti di carattere genetico; 6. squilibri nutrizionali la carenza di proteine causa un numero considerevole di morti; carenza di vitamine è diffusa i tutto il mondo; anche gli eccessi nutrizionali sono dannosi; la composizione della dieta contribuisce all instaurarsi di numerose malattie. Danno cellulare e necrosi: la risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità. ES: breve periodo di ischemia danno reversibile Ischemia prolungata danno irreversibile Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dall adattabilità della cellula danneggiata. Sistemi intracellulari vulnerabili: a) mantenimento dell integrità delle membrane (al fine di mantenere l omeostasi della cellula e degli organelli); b) respirazione aerobia (fosforilazione ossidativa mitocondriale e produzione di ATP); c) conservazione dell integrità dell apparato genetico della cellula. I danni cellulari sono espressi da una vasta gamma di effetti che sono conseguenza di un alterazione delle componenti biochimiche della cellula; tali componenti sono strettamente correlate tra loro. Le alterazioni morfologiche diventano evidenti solo dopo danneggiamento di sistemi biochimici critici intracellulari (ES citoscheletro) Meccanismi biochimici: nel danno cellulare e nella necrosi vi sono dei meccanismi biochimici comuni rilevanti indipendenti dall eziologia: 1. deplezione e diminuzione di ATP conseguenze comuni a danno ischemico e tossico. L ATP viene prodotto dalla cellula in due modi: a) fosforilazione ossidativa da ADP; b) via glicolitica; 2. ossigeno e radicali liberi dell ossigeno i radicali liberi dell ossigeno ( OH; H 2 O 2 ; O 2 -) sono in grado di danneggiare i lipidi, le proteine e gli acidi nucleici. La cellula ha sistemi di produzione e di eliminazione dei radicali liberi qualora vi fosse uno squilibrio in questo sistema si osserva un danno ossidativo. 3. Ca++ e perdita di omeostasi ischemia e tossine determinano un del Ca++ intracell con conseguente: 2 Attivazione di PLA2 Attivazione di proteolisi Attivazione di ATPasi Attivazione di endonucleasi

3 4. difetti nella permeabilità della membrana caratteristica saliente di tutte le forme di danno cellulare 5. danno mitocondriale irreversibile la sopravvivenza a lungo termine delle cellule dei mammiferi dipende obbligatoriamente da un metabolismo ossidativi (indipendentemente dalla glicolisi); i mitocondri possono essere danneggiati da: i. ipossia; ii. tossine, iii. Ca++; iv. stress ossidativo; v. PLA2 e sfingomielina a grassi liberi e ceramide; il danno si manifesta con la formazione di un canale ad alta conducibilità (Mithocondrial Permeability Transition), questi sono canali che annullano la forza protonica per il funzionamento del trasporto di membrana e per l estrusione di ATP dalla membrana mitocondriale. Un danno a livello mitocondriale può anche essere dovuto a perdita nel citosol di Cit C Danno ischemico ed ipossico: l ipossia consente la glicolisi in quanto riduce l apporto di ossigeno alla cellula, l ischemia impedendo l afflusso di sangue ossigenato o il deflusso di sangue venoso compromette l arrivo dei substrati per la glicolisi; l ischemia porta danno tissutale più rapidamente che l ipossia. Tipi di danno ischemico: espressione clinica più comune del danno cell da mancanza di O2 Osservaz. Danno ischemico occlusione completa arteria esame del tessuto irrorato dall arteria Danno ischemico reversibile (se l apporto di substrati viene ripristinato tempestivamente) irreversibile (se l ischemia perura nel tempo) morte cellulare; i danni che si riscontrano possono essere ricondotti alla deplezione di ATP; in tale condizione anche a seguito di riperfusione la cell non è in grado di ripristinare i meccanismi di produzione dell energia. In alcuni casi a seguito di riperfusione si osserva l insorgere di un dano irreversibile in cell che non erano state danneggiate in maniera letale danno da riperfusione. 3

4 Danno cellulare durante ischemia/ ipossia: ischemia fosforilazione ossidativa mitocondriale ATP I livello: pompa Na+-K+ III livello: distacco dei ribosomi sintesi proteica II livello: glicolisi anaerobia (per di AMP e stimolazione della fosfofruttokinase) Accumulo di a. lattico e fosfati inorganici 1. [Na+] int 2. ingresso H2O 3. ingresso Na+ 4. uscita K+ Rigonfiamento cellulare; Perdita dei microvilli; π cellulare; dilatazione dell ER per accumulo di metabolici; formazione di protuberanze: blobs ph glicogeno Addensamento della cromatina nucleare. Danni reversibili con il ripristino dell afflusso di sangue 4

5 ischemia O2 ATP Perdita di aminoacidi (la Gly è utile a contrastare gli effetti [Ca++] citosolico captazi one di Ca++ Attivazione P- lipase endogene Attivazione delle proteasi Attivazio ne PLA2 Accumul o di a. grassi liberi Perdita fosfolipidi di Degradazione dei fosfolipidi Prodotti della degradazione lipidica Danni all apparato citoscheletrico (generalmente nel miocardio si assiste distacco del citoscheletro dalla membrana e perdita di resistenza agli stress meccanici) Alterazione nella permeabilità della DANNO DI MEMBRANA Danni alla membrana mitocondriale da disfunzioni mitocondriali Danni alla membrana plasmatici dovuti a disfunzioni Il danno alla membrana porta ad un ulteriore ingresso di Ca++ nella cellula DANNO IRREVERSIBILE 5

6 Danno cellulare irreversibile: Morfologia: Rigonfiamento cellulare; Danno esteso alla membrana; Rigonfiamento lisosomiale; Formazione di corpi densi nei mitocondri (aspetto flocculare) Vi segue lisi del lisosoma con attivazione delle idrolisi acide e autodigestione della cellula, la rottura porta al contempo alla degradazione nucleare. Ultimo stadio del danno cell irreversibile è la morte cellulare Morte cellulare: 1. fuoriuscita di enzimi nello spazio extracellulare; 2. ingresso nella cellula morente di macromolecole; 3. la cellula morta viene sostituita da grosse masse di fosfolipidi sotto forma i figure mieliniche che poi vengono fagocitate. se non vengono rimossi i fosfolipidi possono essere calcificati (ES formazione di saponi di calcio) Utile elemento diagnostico: ES: infarto del miocardio: Ck MB; Troponina M; LDH Meccanismi del danno irreversibile: è necessario che si verifichi: 1. irreversibilità delle disfunzioni mitocondriale da di ATP; 2. profonde alterazioni nel funzionamento della membrana plasmatici. 6

7 Danno da ischemia/riperfusione: in particolari condizioni, a seguito di riperfusione si assiste ad un ulteriore perita di cellule che nel periodo di ischemia non erano morte. Tale fenomeno prende il nome di danno da ischemia/riperfusione; ha un particolare significato clinico, infatti se a ischemia segue un adeguato trattamento clinico si può ridurre la frazione di cellule a rischio. Riperfusione Endotelio Leucociti Cell parenchimali Produzione di radicali liberi dell ossigeno: O2- ; H2O2, OH- Perossidazione lipidica DANNO DI MEMBRANA Meccanismo: 1. prima ipotesi il danno si instaura in cellule strutturalmente intatte, ma biochimicamente danneggiate; 2. la riperfusione potrebbe innescare nuovi processi in grado di danneggiare la cellula Riperfusione Produzione diradicali liberi dell O2 da parte di cell parenchimali, endoteliali, e leucociti Incapacità dei mitocondri a ridurre i radicali liberi dell O2 che scatenano il fenomeno di transizione di permeabilità mitocondriale incapacità di sintesi di ATP morte cellulare Produzione di citochine ad aumento di espressione di molecole per l adesione accumulo di leucociti polimorfonucleati infiammazione danno al tessuto 7

8 Produzione di radicali liberi: 1. assorbimento di energia radiante (luce UV, raggi X); 2. metabolismo di sostanze chimiche esogene o farmaci; 3. reazioni di normale red-ox nei processi metabolici; 4. metalli di transizione (Fe, Cu sono in grado dona o accettare e- nelle reazioni intracellulari) 5. NO prodotto dalle cell endoteliali. Reazioni dei perossidi: 1. perossidazione dei lipidi di membrana (la Vit E protegge la membrana da questo effetto) rottura dei doppi legami dei grassi poliinsaturi, innesco di una reazione propagativa per formazione di perossidi reattivi instabili; 2. modificazioni ossidative delle proteine ossidazione delle catene laterali degli aminoacidi; 3. lesioni al DNA (processo legato all invecchiamento cellulare e alla trasformazione maligna delle cell) reazioni con la timida del DNA nucleare e mitocondriale. Meccanismi i tamponamento dei radicali liberi: 1. antiossidanti Vit liposolubili (A; E) + Vit C + glutatione; 2. metalli di transizione Cu +Fe e loro proteine di trasporto; 3. enzimi e complessi enzimatici Catalasi ( 2H2O2 O2 + H2O) Superossidodismutasi ( H+ H2O2 + O2); Glutatione perossidasi Danno da agenti chimici: (producono tutta la serie delle patologie ambientali); producono danno con due principali meccanismi: 1. Azione diretta: la sostanza lega direttamente componenti molecolari fondamentali o orfanelli della cellula ES cloruro di mercurio - permeabilità della membrana; attività della pompa ATPasi dipendente; cianuro avvelena la citocromo ossidasi mitocondriale e blocca la fosforilazione ossidativa. Molti farmaci e chemioterapici inducono danno cellulare mediante effetti citotossici diretti. 2. Sostanze biologicamente inattive vengono convertite in metabolici tossici. La funzione di conversione è solitamente affidata alla Cit P 450 nell ER degli epatociti e in altri organi. ES tetracloruro di carbonio CCl4: CCl4 CCl3 Cit P 450 composto altamente reattivo PEROSSIDAZIONE LIPIDICA 8

9 Perossidazione lipidica: reazione autocatalitica con distruzione di struttura e funzione dell ER: Perossidazione lipidica Danno alla membrana dell ER Distacco dei polisomi sintesi delle apoproteine Rilascio dei prodotti di perossidazione lipidica (a. grassi liberi) Danno alla membrana plasmatica Fegato grasso (per accumulo di lipidi all interno dell epatocita) permeabilità Na+; H2O; Ca++ Rigonfiamento cellulare Entrata max di Ca++ Danno epatico: fuoriuscita di lipidi e mancato Complessamento con apoproteine < 30 min sintesi proteica epatica 2 ore rigonfiamento dell ER e distacco dei ribosomi; segue danno mitocondriale e permeabilità cell Inattivazione dei mitocondri, enzimi cellulari, denaturazione delle proteine NECROSI ES: Paracetamolo: subisce detossificazione a livello epatico per a) desolfatazione b) glucuronizzazione; piccole quantità vengono convertite dalla P 450 in un composto elettrofilo che viene detossificato dal glutatione. Sovradosaggio: a) Si ha deplezione di glutatione; b) Segue accumulo di metaboliti nell epatocita; c) I metaboliti legano covalentemente macromolecole nucleofile, proteine nucleari e acidi nucleici Con tale meccanismo viene aumentata la tossicità del farmaco dopo 3 5 gg si assiste ad estesa necrosi degli epatociti che presentano prevalentemente lesioni di tipo ossidativo 9

10 Danno irreversibile al microscopio: 1. Rigonfiamento cellulare avviene tutte le volte che la cellula non è in rado do mantenere l omeostasi dei liquidi; 2. degenerazione grassa si verifica nel danno ipossico e varie forme di danno tossico o metabolico; caratterizzata da: presenza di piccoli o grandi vacuoli di lipidi nel citosol, si osserva in cell coinvolte nel metabolismo dei lipidi. Necrosi: gamma di modificazioni morfologiche che seguono la morte cellulare in un tessuto vivente. Sono in gran parte il risultato della degenerazione enzimatica delle cell danneggiate irreversibilmenete. Necrosi coagulativa manifestazione più frequente di necrosi Denaturazione delle proteine; Rottura degli organuli; Rigonfiamento cellulare. L aspetto morfologico è dovuto a : a) Digestione enzimatica della cell ed eterolisi (enzimi provenienti da altre cell compresi i leucociti); b) Denaturazione delle proteine L area necrotica di un tessuto normalmente viene rimossa per fagocitosi e per azione dei leucociti, se questo non avviene e i resti cellulari non vengono riassorbiti si ha calcificazione distrofica. Tempo dei processi necrotici: morte cellulare necrosi (tempo necessario = ore) ES infarto del miocardio..si ha evidenza istologica di infarto solo dopo 4 12 ore dalla morte del miocita. Al contrario gli enzimi cardiaci sono repertabili in circolo dopo solo 2 ore dall evento. Morfologia delle cell necrotiche: eosinofilia (per presenza di RNA nel citosol); aspetto uniformemente più trasparente di una cell viva per perdita di glicogeno; citoplasma vacuolato ( per digestione degli organuli); alterazioni nucleari (dopo 1-2 gg il nucleo scompare del tutto): a) Cariolisi = perdita della cromatina; b) Picnosi = riduzione delle dimensioni del nucleo; c) Carioressi = frammentazione del nucleo. Tipi di necrosi: Necrosi coagulativa Necrosi colliquativa Steatonecrosi Vi prevale la denaturazione delle Prevale la digestione enzimatica, Area focale in cui i è verificata proteine l architettura del tessuto è caratteristica delle infezioni distruzione dei lipidi. Non è un di origine è riconoscibile, è batteriche e fungine, vi è tipo di necrosi a se stante vero e caratteristica dell ipossia, non si accumulo delle cell proprio. Tipica conseguenza del presenta mai nel SNC. dell infiammazione, a seguito di rilascio di enzimi pancreatici Viene detta caseosa nel caso in ipossia si verifica a livello del all interno del pancreas e nella cui segue un infezione da TBC, SNC. In chirurgia viene detta cavità peritoneale. Pancreatite l architettura del tessuto di gangrena gassosa umida se vi è acuta. origine è irriconoscibile, è presente infiltrato leucocitario. presente una reazione infiammatoria granulomatosa. 10

11 Apoptosi: distinta e importante forma di morte cellulare; differisce dalla necrosi coagulativa, ma con essa condivide importanti meccanismi biochimici. Alcuni tipi di cell a seconda dell intensità dello stimolo, e della durata dello stesso possono andare incontro a necrosi o ad apoptosi. Una forma di degenerazione cellulare a cavallo tra apoptosi e necrosi coagulativa viene detta necrosi secondaria da Willie. L apoptosi si verifica durante: 1. sviluppo distruzione programmata di cellule durante l embriogenesi; involuzione ormono dipendente nell adulto (distruzione endometrio e follicolare in menopausa e durante il ciclo mestruale, regressione della mammella dopo lo svezzamento, atrofia prostatica); 2. meccanismo omeostatico nel mantenimento del n in popolazioni cellulari eliminazione di cellule in popolazioni proliferanti; morte cellulare nelle neoplasie ( più frequente nelle regressioni, presente anche nella fase attiva di crescita); 3. morte delle cell immunitarie linfociti T e B; morte indotta da linfociti T citotossici; 4. a seguito di danno cellulare atrofia patologica di organi a seguito di ostruzione dei dotti (pancreas, parotide, rene), danno cellulare in malattie virali (epatite virale cell apoptiche = corpi di Councliman) morte cell da stimoli dannosi. Morfologia cellula apoptotica: a) riduzione delle dimensioni cellulari; b) condensazione della cromatina; c) formazione di estroflessioni citoplasmatiche e corpi apoptotica; d) fagocitosi delle cell apoptotiche o dei corpi apoptotica. Caratteristiche biochimiche: a) taglio delle proteine con attivazione delle caspasi (proteasi specifiche); b) vengono attivate numerose transglutaminasi con formazione di numerosi legami crociati grazie ai quali le proteine del citoplasma vengono convertite in involucri raggrinziti legati covalentemente, che possono rompersi in corpi apoptotici; c) rottura del DNA caratteristica in frammenti di kb ad opera di endonucleasi Ca++ e Mg++ dipendenti; d) ricognizione fagocitarla le cell apoptotiche esprimono sulla superficie esterna fosfatidilseria, alcune anche trombospondina; tali proteine consentono il riconoscimento precoce delle cellule morte. Meccanismi apoptotici: l apoptosi è l evento finale di una cascata di eventi molecolari dipendenti da energia iniziati da un segnale. a) Segnali di inizio attivano l apoptosi transmembranari o intracellulari Mancanza di GF e citochine; vie della morte (associazioni ligado recettore ES TNF1R e FAS) morte cellulare - + Fattori di crescita, citochine favoriscono la sopravivenza Stimolano apoptosi Legame dei glucocorticoidi con il recettore; Ag chimici fisici; Infezioni virali e ipossia 11

12 b) Controllo e integrazione affidato a molecole regolatrici a livello mitocondriale, prevengono o stimolano l apoptosi e ne determinano l esito. Fase di controllo e integrazione: 1. transizione della permeabilità della membrana interna del mitocondrio tramite formazione di pori; 2. permeabilità della membrana esterna del mitocondrio con rilascio di Cit C. Regolatori mitocondriali Inibiscono Bcl 2 Bcl XL Altri Promuovono BAX Bad Altri Sono importantissimi nella regolazione dell apoptosi anche la proteina p53 e altri regolatori. Il controllo finale è dato da un bilanciamento dei regolatori pro- e contro apoptosi. L inbizione può avvenire: a) direttamente per azione diretta sui mitocondri; b) indirettamente -> per azione sulle proteine pro apoptosi la proteina Bcl 2 è un esempio che utilizza entrambe le vie: 1. impedisce la fuoriuscita di Cit C dal mitocondrio; 2. lega Apaf 1 (fattore attivante Pro-caspasi ( iniziale) Apaf - 1 Membrana mitocondriale Pro-caspasi 8 Bcl - 2 Cit C c) fase effettrice fase finale dell apoptosi; vi è attuazione della morte programmata effettuata in gran parte dall azione delle caspasi. d) Rimozione delle cellule morte fagocitosi con danno minimo alle cellule circostanti. 12

13 Esempi specifici di apoptosi: 1. Attivazione della famiglia dei recettori TNF-R (TNFR-1 e FAS): Fas -L Fas-L (prodotto dalle cell del sist immunitario) Recettore Fas (in nero il dominio di morte) FADD (Fas added death domain; proteina traduttrice con funzione di II mess) Pro-caspasi 8 Attivazione autocatalitica APOPTOSI 13

14 TNF TNF TRADD (TNF receptor added death domain; proteina traduttrice con funzione di FADD Recettore TNF-1 (in nero il dominio di morte) Proteina adattativa Cascata delle chinasi Attivazione NF-kB (inibitori delle proteasi Pro-caspasi 8 Attivazione autocatalitica NUCLEO Aumento dell espressione genica APOPTOSI SOPRAVVIVENZA 14

15 2. Apoptosi indotta da linfociti T citotossici i CTL agiscono con due meccanismi: a) Meccanismo Fas espresso dalle cell bersaglio; b) Secernendo perforine (questo meccanismo prescinde dalla presenza di un segnale di inizio) 3. Apoptosi per mencanza di fattori di cresita in queste condizioni si sbilancia il rapporto fattori pro/contro apoptosi permeabilità membr mitocondriale e perdita di Cit C, segue attivazione proteolitica; 4. Apoptosi dovuta a danno del DNA il danno iniziale del DNA è detto danno genotossico; generalmente coinvolge la proteina p 53 (questa si accumula ogni qual volta si danneggia il DNA e blocca la cellula in fase G1 per consentire la riparazione del DNA; se il processo riparativo fallisce la p 53 induce apoptosi. Se il gene p 53 manca o è mutato (come in alcune forme di cancro) viene favorita la sopravvivenza cellulare. Alla regolazione dell apoptosi sono associati due tipi di patologie: 1. patologie associate all inibizione dell apoptosi e incremento della sopravvivenza cellulare; 2. malattie associate ad un n crescente dell apoptosi Cancro carcinomi con mutazione della p 53 o tumori ormono dipendenti Malattie autoimmuni i linfociti non vengono eliminati al termine dell infezione Malattie neurodegenerative (atrofia muscolare spinale) Danno ischemico (infarto/ictus) Deplezione dei linfociti indotta da virus (AIDS) Risposte subcellulari al danno cellulare: Sono peculiari alterazioni di orfanelli o del citoscheletro; Alcune coesistono con alterazioni nel danno letale acuto; Alcune sono forme croniche del danno cellulare; Alcune sono risposte adattative. 1. Catabolismo lisosomiale: Lisosomi primari Fusione con i vacuoli che contengono il materiale da digerire Lisosomi secondari (fagolisosomi) Degradazione del materiale 15

16 Degradazione del materiale AUTOFAGIA: i vacuoli autofagici contengono orfanelli intracellulari e porzioni di citosol che vengono digeriti ETEROFAGIA: processo di digestione delle sostanze esogene catturate per endocitosi o pinocitosi; frequente nei fagociti professionali (neutrofili e macrofagi). Comprende captazione e digestione di batteri (neutrofili), rimozione di cell morte e corpi apoptotici (mecrofagi),. 2. Ipertrofia dell ER liscio: risposta adattativa riscontrabile in cell particolarmente attive da un punto di vista metabolico ES epatocita: Epatocita: molti farmaci vengono metabolizzati a questo livello grazie al sistema del Cit p 450 che si trova sull ER. Spesso questo composto non porta a detossificazione, ma alla formazione di composti più tossici di quello originale. I barbiturici vengono detossificati da questo sistema, in pz che li assumono abitualmente si assiste ad un assuefazione al farmaco dovuta proprio all adattamento dell epatocita che coincide con un aumento delle dimensioni dell ER 3. Alterazioni mitocondriali: alterazioni evidenti in cell ipertrofiche o atrofiche riguardano: Oncocitomi: tumori benigni delle ghiandole salivari, della tiroide, paratiroidi, rene. Dimensioni Forma Numero Miopatia mitocondriale: tipica del m. scheletrico, aumento dei mitocondri in numero e dimensioni, presenza di creste anomale, e di cristalloidi. 4. Anomalie del citoscheletro: Difetti della funzionalità cellulare: Locomozione; Movimento di organelli intracell Citoscheletro (composizione): 1. filamenti di actina 6-8 nm ; 2. filamenti intermedi 10 nm ; 3. filamenti di miosina 15 nm ; 4. microtubuli nm Accumulo di materiale intracell 16

17 Alterazioni dei: 1. filamenti di actina interessa il movimento dei linfociti B p. e. ; la falloidina (tossina dell amanita faloides) agisce sui filamenti di actina; 2. microtubuli generalmente sono difetti nell organizzazione dei microtubuli; riscontrabile nell assenza di mobilità degli spermatozoi; S. di Kartagener (paralisi delle ciglia dell apparato respiratorio). I difetti dell organizzazione possono essere indotti dalla colchicina. Poiché i microtubuli sono fondamentali nella formazione del fuso mitotico in mitosi anche questa viene impedita. 3. Filamenti intermedi donano alle cell uno scheletro flessibile, danni a questo livello sono generalmente da accumulo di filamenti intermedi caratteristici di alcuni danni cell: Corpi di Mallory caratteristici della malattia epatica da alcol (ialinosi alcalina da accumulo di neurofilamenti e filamenti di cheratina nel citoplasma). 17