A checklist represents what but will not be applied in a consistent and reproducible manner unless it is supported by why and how ADASP 2007

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2 ADASP 2007 Checklist

3 A checklist represents what but will not be applied in a consistent and reproducible manner unless it is supported by why and how ADASP 2007

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5 Parametri istologici obbligatori Istotipo (WHO) Grado di differenziazione Livello di infiltrazione (TNM) Margini di resezione Linfonodi regionali (TNM) Invasione vene extramurali Grado di regressione tumorale Metastasi a distanza Patologia associata

6 Carcinoma del colon-retto Classificazione istologica WHO (2000) Adenocarcinoma Adenocarcinoma mucoide Carcinoma a cellule ad anello con castone Carcinoma a piccole cellule Carcinoma a cellule squamose Carcinoma adenosquamoso Carcinoma midollare Carcinoma indifferenziato

7 Istotipo e sopravvivenza P < 0, pazienti MIDOLLARE (n =48) ADENO (n =790) MUC < 50% (n =153) MUC > A 50% (n = (n= 79) 145) SIGNET B RING (n = 141) (n = 15) C (n = 69) D (n = 31)

8 Grado di differenziazione Diversi sistemi di grading proposti Non esiste un sistema ampiamente accettato da considerare come standard Nella maggior parte dei casi è prevista una suddivisione in 3 o 4 gradi E la stratificazione in due categorie a fornire informazioni prognostiche rilevanti Tumori alto grado: prognosi sfavorevole indipendentemente dallo stadio

9 Grado di differenziazione CAP (2008) Low grade: greater than or equal to 50% gland formation High grade: less than 50% gland formation RCP (2007)- Differentiation by predominant area Well / moderate Poor (irregularly folded, distorted and often small tubules or absence of any tubular formation)

10 Grado di differenziazione ADASP (2008) Low grade (well and moderately differentiated) High grade (poorly diff. or undifferentiated) Modification of the WHO/UICC classification Use of a 4-grade or a 2-grade system equally acceptable Grading based on the worst area even if this does not predominate Medullary carcinoma should not be graded

11 Grado di differenziazione Specificare il sistema di grading utilizzato Grading secondo WHO 2000 Specificare la % della componente alto grado (scarsamente differenziata o indifferenziata) del tumore

12 Infiltrazione della sierosa Categoria pt - livello di infiltrazione

13 Carcinoma del colon stadio II - categoria pt e sopravvivenza Categoria pt pt3 (n = 289) P < 0,0001 pt4 (n = 46)

14 1,320 patients with colon cancer Weiser et al 2008

15 Linfonodi regionali Il numero di linfonodi repertati dipende da diversi fattori (accuratezza della ricerca effettuata dal patologo, procedura chirurgica, variabilità anatomica individuale, risposta immunitaria al tumore) L identificazione dei linfonodi può risultare più difficile nei soggetti anziani, obesi o dopo terapia neoadiuvante Tutti i linfonodi identificabili nel pezzo operatorio devono essere prelevati ed esaminati istologicamente Il numero minimo di linfonodi da esaminare è 12 Se il numero di linfonodi identificati è inferiore, è opportuno riesaminare il campione (eventualmente utilizzando metodiche che ne facilitano l identificazione) Nel referto patologico deve essere riportato il numero di linfonodi esaminati ed il numero di linfonodi metastatici

16 Linfonodi regionali La valutazione routinaria dei linfonodi regionali viene eseguita con tecniche patologiche convenzionali (esame macroscopico ed esame istologico di sezioni colorate con EE) In base all evidenza attuale non si raccomanda l utilizzo di procedure particolari (quali esame di livelli multipli linfonodali od immunoistochimica) per l identificazione di micrometastasi o di CTI Nel caso siano utilizzate procedure particolari, deve essere specificato nel referto patologico

17 Linfonodi regionali - noduli peritumorali TNM6 A tumor nodule in the pericolonic/perirectal fat without histologic evidence of residual lymph node tissue is classified in the N category as regional nodal metastasis (lymph node replacement by tumor) if the nodule has the form and smooth contour of a lymph node. If the nodule has an irregular contour, it is recommended that the nodule be classified in the pt category as discontinuous extramural extension. Extramural smooth-contour tumor nodules are counted individually as replaced lymph nodes when assigning the pn category. The 6th editions of the TNM and AJCC classifications indicate that nodules with an irregular contour may also be coded as a venous invasion. TNM5 3 mm rule The 3-mm rule was introduced in TNM5. This rule stated that any mesocolic or mesorectal tumour deposit 3 mm in size or greater should be thought of as an involved lymph-node.

18 Linfonodi regionali - noduli peritumorali The preceding points appear to relate to nodules that were identified macroscopically during dissection and are therefore likely to be larger than 3 mm. Metastatic or discontinuous tumor foci that are identified only microscopically pose further difficulty. The 6 edition of the AJCC Cancer Staging Manual indicates that the presence of multiple microscopic metastatic foci in pericolic fat (it is unclear if this is meant to exclude perirectal fat) should be equated with lymph node involvement for the purpose of nodal staging. The 6th edition of the TNM Classification of Malignant Tumours does not discuss the significance of multiple microscopic metastatic foci in pericolic fat. The United Kingdom Royal College of Pathologists has elected to recommend that its members follow the guidelines of the 5th and not the 6th edition of the TNM classification.

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21 Circumferential Resection Margin Nagtegaal & Quirke 2008

22 Rectal Cancer Measuring extramural spread and clearance of tumor from the non-peritonealised margin

23 TME specimen Multiple slices

24 Local recurrence and CRM Nagtegaal & Quirke 2008

25 Survival and CRM Nagtegaal & Quirke 2008

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27 Regressione tumorale dopo terapia neoadiuvante

28 Stadiazione dopo terapia neoadiuvante Changes secondary to preoperative radiotherapy include ulceration, fibrosis of submucosa, tumor regression, mucin lakes, calcification, shrinkage of lymph nodes, and downstaging. Pathologic staging after therapy (designated yptnm) is based on the finding of viable tumor cells and not on the inferred site of involvement; therefore, mucin pools with no viable tumor should not be used to infer a stage with the yptnm system.

29 Grado di regressione tumorale Prognosi più favorevole per i tumori con regressione marcata Diversi sistemi classificativi proposti Royal College of Pathologists (2007): Assenza di cellule tumorali residue (regressione completa, ypt0) Residui tumorali minimi (occasionali focolai microscopici di cellule tumorali identificabili con difficoltà) Regressione tumorale non significativa

30 Parametri istologici opzionali Budding tumorale Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) Crohn s disease-like reaction Stato specifici linfonodi Tipo di crescita Infiltrazione linfocitaria peritumorale Invasione linfatica Invasione venosa intramurale Presenza di residui adenomatosi Presenza di aspetti istologici correlati alla MSI Stato superficie mesorettale

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33 Jenkins et al 2007

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35 Espressione immunoistochimica proteina MSH2 Negativa Positiva

36 Microsatellite genotyping versus immunohistochemistry for the detection of MSI-H colorectal cancers Pattern of immunoreactivity (%) MSI status n MLH1-negative MSH2-negative MLH1/MSH2-positive MSI-H (80.3) 14 (10.6) 12 (9.1) MSI-L (100) MSS (100) Lanza et al. Mod Pathol 2002;15:

37 Analisi speciali Deficit DNA mismatch repair Identificazione pazienti con sindrome di Lynch Fattore prognostico Fattore predittivo di risposta a CT con 5-FU Espressione di MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (test imunoistochimico) Instabilità dei microsatelliti (MSI) (test molecolare) Mutazione gene KRAS Fattore predittivo di risposta a terapia con atc anti- EGFR (cetuximab e panitimumab) nel CCRm Analisi molecolare (sequenziamento diretto o altra metodica)

38 Carcinoma colorettale avanzato Diagnosi bioptica Lo scopo della biopsia endoscopica è la conferma istologica della malignità della lesione (invasione della sottomucosa) Le biopsie sono in una parte dei casi di dubbia interpretazione (malignità) La diagnosi di adenocarcinoma infiltrante va riservata alle neoplasie che presentano una chiara evidenza di invasione

39 Carcinoma colorettale avanzato Diagnosi bioptica La dizione neoplasia sospetta per carcinoma infiltrante (classificazione di Vienna) o formulazioni similari vengono utilizzate nei casi in cui all istologia la lesione risulti fortemente sospetta per adenocarcinoma infiltrante, ma i criteri di invasione non sono evidenti in maniera inequivocabile La implicazione clinica di questa diagnosi è la necessità di asportare la lesione (indicazione comunque valida anche per la maggior parte delle lesioni displastiche) Particolare cautela deve essere applicata nella formulazione della diagnosi di carcinoma infiltrante per le neoplasie localizzate nel retto

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41 Carcinoma colorettale avanzato Diagnosi bioptica All pathologists have their own particular way of handling biopsies of this type. There is no absolute right or wrong way of doing this, but it is important that the recipient of the report understands the potential implications of the finding. Riddell RH et al. 2003

42 Carcinoma colorettale avanzato Diagnosi bioptica Diagnosi di malignità Primitivo vs secondario Epiteliale vs. non epiteliale Valutazione biomarcatori Fattori predittivi di risposta alla terapia neoadiuvante (carcinoma rettale)

43 Diagnosi di malignità Infiltrazione stromale (cellule singole o piccoli gruppi o ghiandole molto irregolari) Istotipi speciali Desmoplasia Superamento muscolaris mucosae Architettura ghiandolare Dimensioni e numero dei frammenti

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50 Grazie per l attenzione Giovanni Lanza lng@unife.it

51 Stage II patients Survival (%) P = MMRP + (n = 320) MMRP - (n = 73) Months after Surgery

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53 Stage III patients Survival (%) P = MMRP + (n = 284) MMRP - (n = 41) Months after Surgery

54 Stage III patients - No adjuvant chemotherapy Survival (%) P = MMRP + (n = 171) MMRP - (n = 32) Months after Surgery

55 Stage III patients with MMRP+ tumors Survival (%) P = No adjuvant chemotherapy (n = 171) Adjuvant chemotherapy (n = 113) Months after Surgery

56 Normale espressione di MSH6 Perdita completa di espressione di MSH6 Carcinoma colo-rettale

57 Tumor Regression Grade Mandard et al 1994

58 Carcinoma del retto Margine di resezione radiale (circonferenziale) Risposta alla terapia neoadiuvante Descrizione superficie mesorettale