Il tromboembolismo venoso nel paziente oncologico

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1 Il tromboembolismo venoso nel paziente oncologico Anna Falanga Divisione di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Ospedali Riuniti di Bergamo INTRODUZIONE È ben noto ai clinici, da oltre un secolo, che la malattia neoplastica si associa ad un aumentato rischio trombotico. Fra le varie tipologie di trombosi, gli eventi più frequenti e sicuramente più studiati in questi pazienti sono la trombosi venosa profonda (TVP) e l embolia polmonare (EP), complessivamente indicate con il termine di tromboembolismo venoso (TEV). La stima del rischio di TEV è pari circa allo 0,5%/anno o 0,04%/mese. Tale rischio aumenta di 6,5 volte nei pazienti che assumono la chemioterapia. È importante tener conto di queste complicanze nel paziente oncologico, poiché il TEV associato al cancro ha numerose conseguenze, come l aumento della mortalità, l aumento del rischio di recidive trombotiche e di complicanze emorragiche, le possibili interruzioni della chemioterapia, l aggravio dal punto di vista economico. La consapevolezza di ciò ha spinto numerose Società Scientifiche nazionali e internazionali, sia in ambito oncologico sia nell ambito dell emostasi e della trombosi, ad emettere linee-guida specifiche per la gestione del TEV nel paziente oncologico. In questa rassegna verranno riassunti i principali aspetti

2 fisiopatologici e clinici che caratterizzano l attuale stato dell arte in questo settore. FISIOPATOLOGIA Neoplasie e trombosi sono tra loro interconnesse in modo bidirezionale. La malattia neoplastica aumenta il rischio trombotico, mentre, per contro, l attivazione della coagulazione promuove la crescita e la disseminazione della neoplasia (Figura 1). Figura 1 I disordini della coagulazione, associati alle neoplasie, includono tutti i tipi di trombosi sia venose sia arteriose, così come le sindromi sistemiche (ad esempio la coagulazione intravascolare disseminata). Inoltre, anche in assenza di trombosi conclamata, uno stato di ipercoagulabilità è comune nel paziente neoplastico. I risultati dei test di laboratorio indicano che i processi di formazione e di rimozione della fibrina sono continuamente operanti, a livello sub-clinico, durante lo sviluppo di una neoplasia (1). Con l aumentare delle nostre conoscenze, un numero crescente di fattori di rischio (sia clinici che biologici), potenzialmente in gioco nel determinare gli eventi tromboembolici in questi pazienti, sono stati evidenziati. Ciò ha promosso un intensa ricerca volta a identificare modelli predittivi di tale rischio. Qualora validati, tali modelli possono permettere l identificazione dei soggetti a più alto rischio e quindi di approntare misure di prevenzione adeguate e mirate. Numerosi progressi sono stati fatti nella nostra capacità di comprendere i meccanismi fisiopatologici alla base dello stato di ipercoagulabilità dei pazienti neoplastici. I marcatori circolanti di attivazione dell emostasi, come ad esempio il

3 complesso trombina-antitrombina (TAT), il frammento 1+2 della protrombina (F1+2), il D-dimero, l attivatore tissutale del plasminogeno (tpa) e il suo inibitore (PAI-1), sono tutti elevati e indicano che vi è uno stato di attivazione sia della coagulazione sia, secondariamente, della fibrinolisi. Anche le componenti cellulari dell emostasi sono attivate nei pazienti affetti da tumore. Esse comprendono i marcatori dell emostasi espressi dalle cellule ematiche, come piastrine, leucociti e cellule endoteliali (Tabella 1). Tabella 1 Infine, anche i livelli circolanti delle microparticelle che si liberano da queste cellule, come pure dalle cellule tumorali, sono elevati in corso di neoplasie. Tali microparticelle hanno importanti funzioni procoagulanti e sono oggi considerate elementi fondamentali nello sviluppo dei trombi; esse hanno anche funzioni rilevanti nella progressione e diffusione tumorale (2,3). Fra le cause che determinano lo stato di ipercoagulabilità associato alla malattia neoplastica, un ruolo importante è attribuito alle proprietà protrombotiche espresse dalle stesse cellule tumorali (Tabella 2) (4). Tabella 2 Tali proprietà includono la capacità dei tessuti tumorali: 1. di esprimere proteine procoagulanti e fibrinolitiche; 2. di produrre citochine infiammatorie; 3. di aderire, mediante recettori specifici, a piastrine, leucociti e cellule endoteliali. Inoltre, anche i processi di neovascolarizzazione all interno della massa tumorale agiscono come procoagulanti. Infine, è importante ricordare che le terapie antitumorali, incluse chemioterapia e radioterapia, stimolano le proprietà

4 protrombotiche dei tessuti. Le proteine procoagulanti espresse dalle cellule tumorali, particolarmente il tissue factor, possono giocare un ruolo non solo nell attivazione della coagulazione ematica, ma anche nella promozione della neoangiogenesi e di altri meccanismi che favoriscono la crescita e la disseminazione del tumore. Anche la trombina e la fibrina, i prodotti finali della cascata della coagulazione, inducono una serie di attività che favoriscono la progressione del tumore. In particolare, la fibrina gioca un ruolo complesso e dalle tante sfaccettature: la matrice di fibrina fornisce l impalcatura necessaria alla formazione di nuovi vasi, il rivestimento fibrinico protegge le cellule neoplastiche dall attacco del sistema immune, i depositi di fibrina sulle cellule neoplastiche mediano l adesione di queste cellule alla parete del vaso, mentre i prodotti di degradazione della fibrina inducono la produzione di tissue factor e di citochine proangiogeniche da parte delle cellule endoteliali. FATTORI DI RISCHIO Diversi fattori sono in grado di aumentare il rischio trombotico nel paziente oncologico e includono: fattori di tipo demografico, fattori dipendenti dalla neoplasia, e fattori dovuti ai trattamenti antineoplastici (Tabella 3). Tabella 3 I fattori di rischio demografico includono l età avanzata, il genere femminile e l etnia. A tale proposito, il rischio di trombosi correlata alle neoplasie risulta particolarmente elevato negli afroamericani, mentre è ridotto negli asiatici (5). I principali fattori dipendenti dalla neoplasia sono rappresentati dal tipo di tumore e dallo stadio della

5 malattia. Determinati tipi di neoplasie maligne, come quelle cerebrali o pancreatiche, sono più comunemente associate a complicanze trombotiche (5,6). Anche le neoplasie ematologiche sono associate a un aumentato rischio. Lo stadio avanzato (metastatico) della neoplasia e il periodo iniziale dopo la diagnosi incrementano il rischio trombotico (5,7,8). I fattori associati ai trattamenti del tumore includono: l ospedalizzazione, gli interventi chirurgici, la terapia ormonale, la chemioterapia, la terapia antiangiogenica (talidomide, lenalidomide, bevacizumab), la terapia con fattori stimolanti l eritropoiesi, le trasfusioni di sangue e la presenza di cateteri venosi centrali (5). In uno studio di Khorana e coll., condotto in pazienti neoplastici ambulatoriali in trattamento chemioterapico, l incidenza di TEV era più alta nei pazienti con neoplasie polmonari e del tratto gastroenterico (8,16% e 5,62%, rispettivamente) (9). Anche i pazienti con malattia di Hodgkin avevano un tasso relativamente elevato (2,79%) (9). Una serie di marcatori biologici, elencati nella tabella 3, sono attualmente sotto valutazione come possibili candidati per predire il rischio di trombosi nel singolo paziente. Partendo dai loro stessi dati, Khorana e coll. hanno disegnato e validato un modello predittivo del rischio di trombosi associata alla chemioterapia basato su: sede della neoplasia, conta piastrinica, livello di emoglobina (oppure uso di fattori stimolanti l eritropoiesi), conta leucocitaria e indice di massa corporea. Il modello (Tabella 4), basato su un sistema a punti che separa i pazienti in basso, intermedio ed elevato rischio, verrà descritto più in dettaglio nell articolo seguente (10). Tabella 4 L ospedalizzazione specificatamente l immobilizzazione che

6 spesso la segue è un riconosciuto fattore di rischio per trombosi. Uno studio del 1980 condotto da Shen e Pollak dimostrò che il tasso di mortalità dovuta a tromboembolia polmonare in pazienti immobilizzati era più elevato tra quelli affetti da neoplasia rispetto ai restanti: 14% versus 8% (11). Più di recente, uno studio di coorte retrospettivo, condotto utilizzando i dati delle dimissioni di più di 1,8 milioni di ospedalizzazioni negli USA, nel periodo tra il 1995 e il 2003, ha mostrato come l incidenza di TEV nei pazienti neoplastici ricoverati sia maggiore in quelli sottoposti a chemioterapia rispetto agli altri (12). La chirurgia di per sé è un potente fattore di rischio per trombosi, particolarmente nel paziente neoplastico. Senza profilassi, il rischio di trombosi venosa profonda (TVP) post-operatoria è significativamente più elevato nei pazienti con neoplasia rispetto a quelli senza neoplasia (13). In sintesi, la patogenesi della trombosi associata a neoplasie è multifattoriale e include fattori demografici, fattori associati al tumore e fattori correlati al suo trattamento. Le proprietà emostatiche delle cellule neoplastiche giocano ruoli importanti sia nel contesto della trombosi associata alla neoplasia sia nella biologia della neoplasia stessa. Lo sviluppo di modelli in grado di predire il TEV, fondati sulla conoscenza di componenti cliniche e di biomarcatori della trombosi nelle neoplasie, è importante per identificare i pazienti ad elevato rischio e ridurre la mortalità e la morbilità. LA PREVENZIONE DEL TEV La prevenzione del TEV nel paziente neoplastico rappresenta una problema complesso, ma molto importante. Egualmente importante è la ricerca di trattamenti efficaci e sicuri per il TEV clinicamente manifesto. Molte Società Scientifiche nazionali e internazionali hanno pubblicato linee-guida per la prevenzione del TEV nel paziente neoplastico, includendo nella

7 lista l American College of Chest Physicians (ACCP), il National Comprehensive Cancer Network (NCCN), l American Society of Clinical Oncology (ASCO), l European Society of Medical Oncology (ESMO), l International Union of Angiology, la Società Italiana per lo Studio dell Emostasi e della Trombosi (SISET), l Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e le French national guidelines (FNCLCC) (14-19). IL PAZIENTE CHIRURGICO Tutte le linee-guida concordano nel dire che la profilassi antitrombotica dovrebbe essere presa in considerazione per tutti i pazienti sottoposti a laparotomia e ad interventi maggiori, causati da neoplasie maligne. L evidenza suggerisce molto fortemente che i pazienti sottoposti a laparotomia, laparoscopia oppure toracotomia della durata di più di 30 minuti debbano ricevere una profilassi antitrombotica con eparina non frazionata (ENF) o a basso peso molecolare (EBPM), a meno dell esistenza di controindicazioni specifiche. Comunque, si raccomanda che la profilassi antitrombotica venga iniziata prima della procedura operatoria (16). L evidenza sottesa a tali forti raccomandazioni include i dati della Consensus Conference sulla terapia antitrombotica dell American College of Chest Physicians (ACCP) (20). L ACCP dimostrò che nei pazienti chirurgici a più elevato rischio un gruppo che include i pazienti neoplastici la TVP del polpaccio post-operatoria era molto frequente (dal 40% all 80%) in assenza della profilassi antitrombotica. Inoltre, la TVP prossimale mostrava un incidenza fra il 10% e il 20%, ma, ancor più allarmante, era il dato che tra l 1% e il 5% dei pazienti chirurgici, che non avevano ricevuto alcuna profilassi antitrombotica, morivano di embolia polmonare (EP) (20). La chirurgia di per sé aumenta il rischio tromboembolico. Tale rischio è più elevato nei pazienti operati per una neoplasia (Tabella 5) (16,20,21).

8 Tabella 5 I dati ottenuti da circa ricoveri presso l Ospedale Universitario di Ginevra, nel corso di un periodo di 10 anni, hanno mostrato che, tra i pazienti sottoposti ad una procedura chirurgica primaria per neoplasia, l incidenza di EP era superiore al 2% verso lo 0,36% in assenza di neoplasia (odds ratio, OR, 6,7) (22). Nell ampio studio un registro italiano relativo a pazienti sottoposti a laparotomia per neoplasia, i pazienti sono stati seguiti per 30 giorni successivamente all intervento chirurgico, al fine di determinare la frequenza di TEV sintomatico durante e dopo l ospedalizzazione. Cinque fattori sono risultati significativi nell aumentare il rischio di TEV sintomatico: l età >60 anni (OR 2,6), l anamnesi positiva per TEV (OR 6,0), la procedura chirurgica richiedente >2 ore (OR 4,5), oppure conseguente a neoplasia in fase avanzata piuttosto che precoce (OR 2,7), e l immobilizzazione a letto post-operatoria per un periodo >4 giorni (OR 4,4) (23). I metodi per prevenire la malattia tromboembolica sono stati ampiamente implementati. Nel 1988, una metanalisi di Collins e coll. ha valutato tutti gli studi clinici controllati comparanti basse dosi di ENF versus placebo oppure controllo. Globalmente, nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore, l ENF riduceva la mortalità peri-operatoria del 21%, e riduceva la frequenza di EP fatale e di TVP subclinica, rilevata strumentalmente, di circa i due terzi (24). Da qui abbiamo una chiara evidenza dei benefici della profilassi antitrombotica non solo nella popolazione chirurgica generale, ma anche in quella ad alto rischio, che include i pazienti con neoplasia. La metanalisi, comprendente pazienti, dimostrava come la profilassi peri-operatoria con ENF riducesse in modo altamente significativo la frequenza di EP

9 fatale del 68%, e di EP asintomatica del 67%. Ciò senza alcun incremento di sanguinamenti fatali (24). L evidenza è pertanto molto chiara: la profilassi antitrombotica nel paziente ad elevato rischio certamente durante l ospedalizzazione riduce la mortalità peri-operatoria. Recentemente, la pratica clinica ha variato il suo orientamento dall uso di basse dosi di ENF verso quello dell EBPM. Intorno alla metà degli anni 90, uno studio di Bergqvist e coll. mirò a determinare quale dose di EBPM dovesse ricevere il paziente sottoposto a laparotomia a causa di una neoplasia. Circa pazienti, due terzi dei quali avevano neoplasie maligne, furono randomizzati a ricevere l EBPM dalteparina a due differenti dosaggi. Un gruppo ricevette la dose standard, pari a 2500 unità, dose che prescriveremmo ad un paziente a rischio chirurgico moderato. L altro gruppo, invece, ricevette una dose pari a unità, dose che prescriveremmo a un paziente a rischio più elevato, ad esempio a causa di interventi ortopedici quali la protesi d anca o di ginocchio. La profilassi fu iniziata in entrambi i gruppi prima dell intervento e, quindi, proseguita da 7 a 10 giorni dopo il medesimo. Alla fine di tale periodo, i pazienti furono sottoposti a venografia, soprattutto al fine di individuare le TVP asintomatiche (25). Limitatamente ai pazienti neoplastici, si osservò una riduzione significativa (dal 14,9% all 8,5%) nel tasso di TVP a favore delle alte dosi, senza alcun incremento nei sanguinamenti maggiori. I risultati, pertanto, indicarono per la prima volta che i pazienti affetti da neoplasia avevano necessità di essere trattati con più elevate dosi di antitrombotici rispetto agli altri ai fini della profilassi antitrombotica (25). Una metanalisi fu condotta alcuni anni fa da Mismetti e coll. su circa pazienti arruolati in studi chirurgici, randomizzati a ricevere basse dosi di ENF 2 o 3 volte al dì, oppure EBPM una volta al dì. In entrambi i casi, la profilassi era iniziata prima dell intervento. Gli endpoint di efficacia

10 includevano la TVP asintomatica, il TEV clinicamente manifesto e la mortalità peri-operatoria (26). I risultati di questa metanalisi hanno evidenzato che l EBPM, somministrata una volta al dì, è ugualmente efficace rispetto all ENF. Nei pazienti chirurgici, il beneficio osservato nei non neoplastici appariva estendersi anche ai neoplastici. In termini di sanguinamento, non vi era alcuno svantaggio per l EBPM. Infatti, nei pazienti affetti da neoplasia il rischio di ematoma a livello della ferita chirurgica era più basso con l EBPM che con l ENF (26). Più recentemente, Haas e coll. hanno pubblicato uno studio molto ampio, condotto in circa pazienti sottoposti a chirurgia maggiore (27). I pazienti sono stati randomizzati a basse dosi di ENF tre volte al giorno oppure EBPM una volta al giorno. L endpoint è stato l EP fatale accertata autopticamente. I risultati hanno indicato che l EBPM una volta al giorno protegge dall EP fatale nel periodo postoperatorio tanto quanto l ENF tre volte al giorno. Pertanto, sulla base di questi studi abbiamo l evidenza convincente per supportare le raccomandazioni delle linee-guida, che indicano l EBPM come la profilassi di elezione. Per quanto riguarda l uso di metodi meccanici per la profilassi e la durata della tromboprofilassi nel paziente neoplastico sottoposto ad intervento chirurgico, le lineeguida raccomandano che i primi non devono essere considerati come una una monoterapia per la prevenzione della TVP. Ciò, a meno che l uso di farmaci non sia controindicato a causa di sanguinamento in atto (16). La combinazione di metodi meccanici e farmacologici può migliorarne l efficacia, particolarmente nel paziente a rischio più elevato. I dati relativi alla durata della tromboprofilassi postoperatoria indicano un periodo variabile tra 7 e 10 giorni. Dati emergenti, però, suggeriscono che tale periodo potrebbe essere esteso nel paziente oncologico, come comunemente si fa, ad esempio, nel paziente sottoposto a protesi d anca.

11 Attualmente, l estensione della tromboprofilassi dopo la dimissione ospedaliera è riservata a pazienti che hanno subito interventi maggiori a livello pelvico oppure addominale e manifestano condizioni caratterizzate da un elevato rischio, quali malattia tumorale residua, obesità, oppure anamnesi personale positiva per TEV (16). Riguardo alla durata ideale della tromboprofilassi, un analisi secondaria dei dati di Haas e coll., in cui le basse dosi di ENF erano state paragonate all EBPM, ha valutato due diversi outcome: mortalità peri-operatoria ed EP fatale. Questo in base, però, all indicazione chirurgica e non al tipo di eparina usata. Tra i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per neoplasia maligna, la frequenza di EP fatale confermata autopticamente era pari a 15 casi per pazienti operati, pari allo 0,09%. La mortalità totale entro i 14 giorni successivi alla sospensione della profilassi era dello 0,7%. Nei pazienti con neoplasia, il tasso di EP fatale era dello 0,33%, pari a 4 volte quello rilevato nei pazienti non neoplastici sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore (28). Malgrado la tromboprofilassi, circa il 10% delle morti precocemente rilevabili in pazienti che erano stati sottoposti a laparotomia per neoplasia era dovuta ad EP confermata autopticamente. Dati ottenuti nell Ospedale Universitario di Ginevra mostrano come, nel paziente sottoposto ad intervento di chirurgia maggiore a causa di una neoplasia, circa il 20%-25% delle EP totali avvenga dopo la dimissione (22). Ciò suggerisce che, come accade in chirurgia ortopedica, dovremmo estendere anche nel paziente neoplastico la tromboprofilassi fino al periodo successivo alla dimissione. Due studi metodologicamente appropriati hanno approfondito questo aspetto. Nello studio ENOXACAN II, più di 300 pazienti sottoposti a laparotomia per tumore, principalmente neoplasie del colon-retto, ricevevano l EBPM enoxaparina 40 mg una volta al giorno per la tromboprofilassi peri-operatoria durante l ospedalizzazione.

12 Alla dimissione, i pazienti erano randomizzati in due gruppi di trattamento: il primo proseguiva l EBPM, mentre il secondo riceveva iniezioni di placebo, in entrambi casi per ulteriori 21 giorni (29). Dopo circa 1 mese dalla chirurgia, i pazienti sono stati sottoposti a venografia. La frequenza di TVP è risultata essere del 12% nel gruppo con profilassi di soli 7 giorni, e del 5% nel gruppo che aveva continuato la profilassi per circa giorni. La profilassi prolungata era associata a una riduzione del 60% del rischio di manifestare TVP. Tale beneficio era mantenuto dopo 3 mesi dall intervento operatorio, momento in cui l incidenza di TVP era pari a circa il 14% nel braccio placebo e al 5,5% in quello in tromboprofilassi prolungata con enoxaparina. I sanguinamenti erano paragonabili tra i due gruppi (29). Nello studio FAME, i pazienti sottoposti a laparotomia ricevevano l EBPM dalteparina unità al giorno più la compressione graduata mediante calza, durante l ospedalizzazione. Alla dimissione, i pazienti erano indirizzati alla prosecuzione della tromboprofilassi o meno, in modo aperto, per ulteriori 21 giorni. Al termine di tale periodo veniva eseguita, in entrambi i bracci, la venografia. La tromboprofilassi estesa risultava associata a una riduzione pari al 77% della frequenza di TVP prossimale (30). Una recente metanalisi di Bottaro e coll. ha dimostrato che la tromboprofilassi estesa fino a 4 settimane è associata a una riduzione nella frequenza di tutti gli eventi tromboembolici, con un risk ratio pari a 0,44 (31). PAZIENTI OSPEDALIZZATI NON CHIRURGICI I pazienti neoplastici ospedalizzati per motivi non chirurgici, bensì correlati alla gestione delle complicanze della neoplasia maligna dalla quale sono affetti, debbono essere considerati candidati alla profilassi del TEV mediante anticoagulanti. Ciò in assenza di sanguinamenti o di altre

13 specifiche controindicazioni. Tale raccomandazione delle correnti linee-guida non è basata su studi condotti in questa tipologia di pazienti, ma deriva da tre studi randomizzati su vasta scala (MEDENOX, PREVENT, e ARTEMIS) in cui sono stati paragonati il placebo con l EBPM oppure con il fondaparinux, in pazienti con una patologia internistica acuta (32-34). In ognuno dei tre studi la profilassi riduceva significativamente la frequenza di complicanze tromboemboliche (Tabella 6). Tabella 6 Circa il 5%-10% dei soggetti di questi studi erano pazienti ricoverati e con neoplasia. Le raccomandazioni di tutte le linee-guida, che suggeriscono di attuare la profilassi nel paziente oncologico ospedalizzato, derivano da questi tre studi, anche se non si tratta di studi disegnati ad hoc per i pazienti oncologici. PAZIENTI AMBULATORIALI IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO È ancora materia di dibattito se il paziente ambulatoriale in trattamento chemioterapico debba o meno ricevere una tromboprofilassi con anticoagulanti. Le linee-guida sin qui pubblicate non raccomandano la profilassi di routine in tali pazienti. A causa della scarsità dei dati presenti in letteratura, non c è però l opportunità di valutare i potenziali rischi/benefici della tromboprofilassi. Nella tabella 7 viene riportato l elenco degli studi noti. Il primo studio pubblicato in questa popolazione è stato quello di Levine e coll., in cui 311 donne in trattamento con chemioterapici per neoplasia avanzata della mammella venivano randomizzate a ricevere placebo oppure la profilassi con warfarin a bassa intensità, cioè una dose fissa pari ad 1 mg/kg per le prime 6 settimane, seguita da una dose mirante a

14 mantenere l international normalized ratio (INR) tra 1,3 e 1,9, per i restanti mesi della chemioterapia (35). I risultati hanno riportato una riduzione pari all 85% nella frequenza di TEV sintomatico nel braccio trattato con warfarin versus quello placebo (35). Molti altri studi condotti nel paziente ambulatoriale sono ancora in forma di abstract. Il TOPIC-1 e il TOPIC-2 sono due studi paralleli, uno condotto in più di 350 donne con neoplasia avanzata della mammella, l altro in circa 550 pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo oppure l EBPM certoparin, alla dose di unità anti-xa, una volta al giorno per 6 mesi, più la chemioterapia standard per la neoplasia (36). Sorprendentemente, la profilassi non ha avuto alcun effetto nelle pazienti con neoplasia mammaria. Invece, per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, il tasso di TEV è risultato essere pari all 8,3% nel braccio placebo e al 4,5% in quello in trattamento attivo. La significatività statistica non era raggiunta nell intera popolazione, ma il sottogruppo di pazienti con tumore polmonare in stadio IV ha riportato una riduzione significativa: dal 10% nel braccio placebo al 3% in quello trattato con EBPM (36). Globalmente, sono stati osservati più sanguinamenti tra i pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule in trattamento anticoagulante con EBPM rispetto a quelli in trattamento con placebo (36). In uno studio canadese, il PRODIGE, pazienti affetti da glioblastoma cerebri sono stati sottoposti a profilassi con dalteparina oppure placebo. Dopo 6 mesi, sono stati rilevati 14 eventi tromboembolici nel braccio placebo e 11 nel braccio dalteparina. A causa della mancanza di differenze statisticamente significative tra i due bracci, lo studio è stato interrotto prematuramente (37). Lo studio CONKO 004 di Riess e coll. ha incluso più di 300

15 pazienti con neoplasia pancreatica avanzata, che ricevevano chemioterapia con gemcitabina. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere enoxaparina oppure nessuna profilassi antitrombotica. Nel primo caso, la dose è stata pari a metà di una dose terapeutica (1 mg/kg) per le prime 12 settimane di chemioterapia. Successivamente, e fino alla fine della chemioterapia, la dose è stata quella profilattica di 40 mg al giorno (38). Nel CONKO 004 si è osservata una sostanziale e significativa riduzione nella frequenza di trombosi venosa sintomatica. Questo in presenza di un piccolo, ma non significativo aumento nella frequenza di complicanze emorragiche, nonostante l uso di dosi elevate di EBPM in una popolazione considerata ad elevato rischio per emorragie (38). Infine, il PROTECHT è stato un ampio studio condotto in 1150 pazienti con 5 diversi tipi di neoplasie solide, con un rapporto di randomizzazione 2:1 tra l EBPM nadroparina e il placebo (nadroparina, n=769; placebo, n=381). La profilassi è stata somministrata per circa 4 mesi (39). L outcome primario era composto sia dagli eventi venosi sintomatici sia dagli eventi tromboembolici arteriosi. Nel PROTECHT si è osservata una frequenza di tutti gli eventi (TVP, EP, trombosi venosa viscerale, ictus cerebri e malattia vascolare periferica) pari al 3,9% nel gruppo placebo e al 2% in quello nadroparina. La riduzione osservata era statisticamente significativa, con effetto maggiormente legato alla TVP (Tabella 8). Tabella 8 Lo 0,7% dei pazienti nel braccio nadroparina ha manifestato sanguinamenti maggiori. Nessun sanguinamento maggiore è stato osservato nel braccio placebo (39). Tali dati, riportati più estesamente nell articolo di approfondimento che segue questa review, sono oggetto di discussione nell ambito dell aggiornamento delle attuali linee-guida. Al momento, la raccomandazione rimane quella di

16 non somministrare la profilassi di routine nei pazienti oncologici ambulatoriali nel corso di trattamenti chemioterapici. TROMBOSI CORRELATA ALL USO DI CATETERE VENOSO CENTRALE (CVC) Un ultima problematica è quella relativa alla necessità di effettuare una tromboprofilassi nel paziente neoplastico portatore di CVC. In due dei tre studi controllati e randomizzati disponibili, l incidenza di trombosi CVCcorrelate variava dal 3% al 4% circa, senza alcun beneficio offerto dalla profilassi con warfarin a dose fissa di 1 mg al dì, o dall EBPM (40,41). Nel terzo studio, di Verso e coll., i pazienti sono stati randomizzati a ricevere enoxaparina oppure placebo e sono stati sottoposti a venografia per valutare l incidenza di TVP asintomatica. Globalmente, l incidenza di trombosi asintomatiche era più elevata (18%) nel braccio placebo rispetto a quello enoxaparina (14), ma senza che si raggiungesse la significatività statistica (42). Pertanto le attuali linee-guida non raccomandano la tromboprofilassi di routine nei pazienti oncologici portatori di CVC. In conclusione, il TEV è una complicanza comune in un ampia gamma di pazienti neoplastici, sottoposti o meno a diverse procedure. La tromboprofilassi peri-operatoria, principalmente quella con EBPM, è efficace e sicura nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, ma vi sono evidenze anche a favore dell uso dell EBPM nelle emergenze di tipo internistico. È necessario ancora valutare se e quanto la profilassi postoperatoria vada estesa dopo la dimissione da un intervento di chirurgia oncologica. Infine, ulteriori valutazioni ed analisi di sottogruppi sono necessarie per stabilire la validità della tromboprofilassi nei pazienti oncologici ambulatoriali.

17 TERAPIA DEL TEV Fino a poco tempo fa, c erano ben poche innovazioni in relazione al trattamento della trombosi nel paziente affetto da neoplasia. La terapia standard del TEV comprende due fasi: nei primi 5-7 giorni si somministra ENF, EBPM oppure fondaparinux; nei successivi 3-6 mesi (od oltre) si somministrano gli antagonisti della vitamina K. Sebbene tale schema di terapia sia efficace nella maggioranza dei pazienti, nel paziente neoplastico esso è associato a un elevato rischio di recidive trombotiche e di sanguinamenti maggiori. Per questa ragione, diversi studi clinici sono stati progettati al fine di individuare nuove terapie del TEV nel paziente neoplastico. Le attuali linee-guida in merito riflettono i risultati di tali studi. TERAPIA INIZIALE Molte metanalisi di studi clinici controllati, in cui sono state paragonate le EBPM con l ENF nella terapia iniziale del TEV, hanno mostrato che l EBPM è più efficace e sicura dell ENF (43,44). La metanalisi più recente, ad opera del Cochrane Database of Systematic Reviews, ha riportato che l EBPM determina una riduzione del rischio del 32% per le recidive di trombosi sintomatica e del 43% per i sanguinamenti maggiori (43). Pertanto, l EBPM sotto cute è superiore alla tradizionale EBPM somministrata per via endovenosa. Nel paziente neoplastico, tuttavia, i dati sono molto meno accurati. Nessuno studio randomizzato e controllato ha focalizzato l attenzione sulla terapia iniziale del TEV associato alle neoplasie. Malgrado ciò, se si estraggono i dati relativi ai pazienti oncologici dagli studi che li riportano, si evidenzia che non vi sono sostanziali differenze, in termini di efficacia e sicurezza, tra EBPM ed ENF. Il maggior beneficio dell EBPM è il vantaggio pratico nel

18 consentire la terapia ambulatoriale del TEV, cosa molto importante in questi pazienti. Dati derivati dalla valutazione della sopravvivenza a breve termine possono rendere più attraente la scelta dell EBPM. Infatti alcune metanalisi hanno dimostrato un associazione tra EBPM e un aumento della sopravvivenza nel paziente oncologico, ma non nel paziente non oncologico (43,44). L effetto è consistente, ma non abbiamo certezze sulla sua eziologia. In molti hanno ipotizzato che le EBPM possano avere un effetto antineoplastico, oltre a quello anticoagulante, e molte tra le ricerche in corso sono focalizzate su questo aspetto. Un altra opzione terapeutica è rappresentata dal fondaparinux, che è stato recentemente approvato per la terapia iniziale del TEV. L approvazione è legata ai risultati dei due ampi studi MATISSE (45-46). Nel MATISSE EP il fondaparinux è stato paragonato all ENF (45), mentre lo studio nella TVP ha paragonato il fondaparinux all EBPM enoxaparina (46). Nell insieme, non si sono osservate differenze significative nell incidenza di trombosi ricorrenti o sanguinamenti maggiori tra fondaparinux e i due comparatori (45-46). Va notato che gli studi MATISSE sono stati condotti principalmente in pazienti non oncologici, ma una valutazione post hoc dei pazienti oncologici ha dato adito a qualche perplessità circa l efficacia del fondaparinux in questo tipo di paziente (47). Infatti, mentre nello studio sulle EP vi era un trend molto forte, sebbene non statisticamente significativo, a favore dell efficacia del fondaparinux sull ENF, tuttavia c era un incidenza più elevata di TVP recidivanti nei pazienti in terapia con fondaparinux rispetto a quelli che ricevevano enoxaparina, e la differenza era statisticamente significativa (47). Presi nel loro insieme, i dati in nostro possesso dimostrano che l EBPM è la terapia da preferire per il trattamento iniziale del TEV associato alle neoplasie (16). Tale

19 trattamento mostra efficacia e sicurezza superiori rispetto all ENF, come dimostrato largamente in popolazioni non affette da tumori. Esso può essere più efficace del fondaparinux e, quando paragonato ad ENF, aumenta la sopravvivenza a breve termine. Inoltre presenta anche il vantaggio di poter effettuare il trattamento ambulatorialmente, cosa che è di rilevante interesse nel paziente affetto da una neoplasia. TERAPIA A LUNGO TERMINE Il trattamento a lungo termine è l aspetto più complesso nel contesto delle trombosi neoplasia-correlate. L uso di antagonisti della vitamina K più comunemente del warfarin è associato a varie problematiche di carattere logistico, di efficacia, e di sicurezza. Uno studio prospettico di Prandoni e coll. ha dimostrato che i pazienti con neoplasia trattati con warfarin per il loro primo episodio trombotico avevano un rischio significativamente aumentato di recidive rispetto ai pazienti senza neoplasia. Ciò è stato osservato anche per il rischio di sanguinamenti maggiori (48). Il rischio di trombosi recidivante era più elevato nel periodo da 1 a 3 mesi dall evento iniziale, ma successivamente andava incontro ad un plateau. Il rischio di sanguinamenti maggiori, invece, continuava ad aumentare nel tempo (48). Come conseguenza di ciò, un terzo dei pazienti trattati con warfarin manifestava un fallimento della terapia, in termini sia di recidiva della trombosi, sia di sanguinamenti (48). Una delle ragioni per cui il warfarin non è un trattamento ottimale nel paziente neoplastico è il fatto di essere legato alla sua imprevedibile risposta terapeutica, a sua volta conseguente alle interazioni tra warfarin, chemioterapia e malnutrizione. Inoltre, il warfarin riduce la qualità di vita nel paziente neoplastico. Quando l EBPM è stata introdotta in terapia ed indicata come

20 efficace e sicura per l uso nel paziente ambulatoriale, i clinici hanno voluto considerare se tali eparine fossero superiori anche al warfarin nel trattamento a lungo termine delle trombosi nel paziente neoplastico. Nella tabella 9 sono mostrati i risultati relativi a 4 studi clinici controllati e randomizzati, progettati per rispondere a questo quesito. Nello studio CLOT, l EBPM ha dimostrato un efficacia superiore rispetto al warfarin, con una sicurezza paragonabile (49). Tabella 9 Altri studi hanno testato la stessa ipotesi con altri schemi di terapia con EBPM, ottenendo una conferma di questi risultati (50-52). Nell insieme, i dati supportano fortemente l uso dell EBPM nella terapia a lungo termine nel paziente oncologico. Gli studi condotti da Hull, Meyer e Deitcher più piccoli rispetto al CLOT hanno valutato le dosi piene di EBPM per un periodo da 3 a 6 mesi (50-52). Il regime terapeutico usato nel CLOT era lievemente diverso perché i pazienti randomizzati a ricevere dalteparina a lungo termine ricevevano una dose terapeutica piena (200 IU/kg) per il primo mese, e una dose ridotta (circa 150 IU/kg) per i restanti cinque mesi. Tale regime terapeutico era basato sul rilievo clinico che i pazienti tendono a manifestare trombosi recidivanti nel primo periodo, da 1 a 3 mesi, dopo l evento iniziale. Pertanto, i ricercatori del CLOT hanno ritenuto che una terapia più aggressiva durante il primo mese avrebbe potuto sopprimere il rischio di recidive. Inoltre, poiché il rischio di emorragie continua per tutto il periodo di anticoagulazione, la dose a lungo termine è stata ridotta, nella speranza di ridurre anche il rischio di sanguinamenti maggiori (49). Lo studio ha dimostrato che il regime terapeutico con la dalteparina riduce significativamente il rischio di recidive di trombosi sintomatiche (-52%). Infatti tale rischio risultava nettamente

21 ridotto nel paziente in terapia con dalteparina, in particolare durante il primo mese di trattamento. Ciò accadeva senza incrementare i sanguinamenti maggiori, né la mortalità totale (49). L evidenza è fortemente a favore dell uso dell EBPM nel trattamento a lungo termine del paziente con trombosi correlata alla presenza di una neoplasia. L EBPM è superiore in efficacia al warfarin e non interagisce con i chemioterapici. In base ai risultati dello studio CLOT e degli altri tre studi, le linee-guida raccomandano l EBPM come terapia di prima scelta nel trattamento a lungo termine per almeno 3-6 mesi. Comunque, se l EBPM non è disponibile, la terapia con warfarin, ad un range terapeutico di INR tra 2 e 3, rappresenta un opzione accettabile (16). In relazione a questo aspetto, le linee-guida ACCP, come altre, raccomandano fortemente che nel paziente neoplastico con trombosi, l EBPM sia usata durante almeno i primi 3-6 mesi di trattamento (raccomandazione di grado 1A). Tali linee-guida inoltre suggeriscono che il trattamento sia proseguito oltre tale termine con EBPM oppure con antagonisti della vitamina K fino a quando la neoplasia è ancora attiva (raccomandazione di grado C) (17). Le linee-guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sono in sintonia con quelle dell ASCO e dell ACCP. Le linee-guida NCCN, infatti, dichiarano che l EBPM è preferibile come monoterapia senza warfarin nei pazienti con neoplasie avanzate o metastatizzate che hanno manifestato una TVP prossimale oppure distale oppure una EP (raccomandazione di categoria I) (53). Pertanto, vi è un forte consenso a favore dell uso di EBPM per il trattamento della trombosi nel paziente neoplastico. Durata della terapia La durata ottimale dell anticoagulazione è dubbia. In tutti gli studi clinici controllati è stato scelto un cut-off arbitrario di 3 mesi oppure di 6 mesi. Nessuno studio ha

22 focalizzato l attenzione sulla durata ottimale del trattamento anticoagulante nel paziente neoplastico. Sfortunatamente, questa continua ad essere un area di difficile approccio, particolarmente perché i pazienti neoplastici con trombosi sono molto complessi e tendono ad essere severamente compromessi. Circa il 40% di questi pazienti muoiono entro 6 mesi dall evento trombotico e il 60% muore entro un anno. Inoltre, molti pazienti partecipano a studi clinici controllati relativi a nuovi chemioterapici e non possono, pertanto, essere reclutati in altri studi. Non vi è dubbio che la trombosi associata alle neoplasie manifesta un rischio molto elevato di recidive tromboemboliche. Nello studio CLOT, nonostante la terapia anticoagulante nei primi 6 mesi, i pazienti nel braccio EBPM hanno avuto recidive di trombosi nel 9% dei casi, quelli nel braccio warfarin nel 17% dei casi (49). Pertanto è ragionevole pensare che, interrompendo l anticoagulante dopo 3-6 mesi, il rischio di recidive rimanga alto. Se un paziente ha ancora una neoplasia in fase attiva e non ha controindicazioni all anticoagulazione, sembra ragionevole proseguire tale terapia. In generale, c è un consenso tra gli esperti relativo a tale continuazione. L interruzione può essere motivata dalla preoccupazione di eventuali sanguinamenti, qualora il rischio emorragico sia superiore a quello di recidive trombotiche. È opportuno che ogni approccio in merito venga individualizzato e le preferenze del paziente sempre rispettate. In conclusione, la terapia tradizionale con eparina e warfarin è associata ad elevato rischio di recidive di trombosi e aumentato sanguinamento, e non è raccomandata per il trattamento del TEV nel paziente neoplastico. Le linee-guida raccomandano l uso di EBPM come monoterapia per la trombosi associata a neoplasie, per un periodo fino a 6 mesi. Nuovi farmaci anticoagulanti possono offrire delle opzioni più convenienti ma, al momento, non c è alcuna evidenza relativa alla loro efficacia e sicurezza nei pazienti oncologici. In ultima analisi, abbiamo bisogno di individualizzare in questi

23 pazienti il trattamento del TEV, patologia che presenta molti aspetti complessi e tra loro embricati, inclusi gli aspetti riguardanti la qualità di vita e l aspettativa di vita, per ottenere la cura migliore e i migliori risultati. BIBLIOGRAFIA 1. Falanga A. Thrombophilia in cancer. Semin Thromb Hemost 2005 Feb;31(1): Toth B, Liebhardt S, Steinig K, Ditsch N, Rank A, Bauerfeind I, et al. Platelet-derived microparticles and coagulation activation in breast cancer patients. Thromb Haemost 2008 Oct;100(4): Trappenburg MC, van Schilfgaarde M, Marchetti M, Spronk HM, ten Cate H, Leyte A, et al. Elevated procoagulant microparticles expressing endothelial and platelet markers in essential thrombocythemia. Haematologica 2009 Jul;94(7): Falanga A, Panova-Noeva M, Russo L. Procoagulant mechanisms in tumour cells. Best Pract Res Clin Haematol 2009 Mar;22(1): Sud R, Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: risk factors, candidate biomarkers and a risk model. Thromb Res 2009;123 Suppl 4:S Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Fisher RI, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2006 Jan 20;24(3): Alcalay A, Wun T, Khatri V, Chew HK, Harvey D, Zhou H, et al. Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival. J Clin Oncol 2006 Mar 1;24(7): Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006 Feb 27;166(4): Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Lyman GH. Risk

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