Rivascolarizzazione del miocardio ibernato: un problema clinico ancora irrisolto

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1 RASSEGNA Rivascolarizzazione del miocardio ibernato: un problema clinico ancora irrisolto Enrico Ammirati 1,2,3, Valentina Guida 1, Ornella E. Rimoldi 4, Paolo G. Camici 1 1 Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Università Vita-Salute e Istituto Scientifico IRCCS San Raffaele, Milano 2 Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare A. De Gasperis, A.O. Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano 3 Fondazione per il Tuo cuore, Firenze 4 CNR, Istituto di Bioimmagini e Fisiologia Molecolare (IBFM), Milano The mid- and long-term outcome of revascularization procedures is still uncertain in patients with chronic left ventricular systolic dysfunction due to coronary artery disease. The identification of dysfunctional myocardial segments with residual viability that can improve after revascularization is pivotal for further patient management. Hibernating myocardium (chronically dysfunctional but still viable tissue) can be identified by positron emission tomography and cardiac magnetic resonance and its presence and extent can predict functional recovery after revascularization. Before beta-blockers were introduced as routine care for heart failure, surgical revascularization appeared to improve survival in these patients. Nowadays, novel medical treatments and devices such as cardiac resynchronization therapy and implantable cardioverter-defibrillators have improved prognosis of these patients and their use is supported by a number of clinical trials. A recently concluded randomized trial, the STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) trial, has assessed the prognostic benefit derived from revascularization added to optimal medical therapy in patients with ischemic left ventricular dysfunction. This is an overview of the pathophysiological mechanisms as well as the main clinical studies and meta-analyses that have addressed this issue in the past four decades. Furthermore, a brief proposal for a randomized trial to assess effect on prognosis of revascularization of hibernating myocardium will be presented. Key words. Coronary artery disease; Hibernating myocardium; Myocardial revascularization; Tissue viability. G Ital Cardiol 2012;13(2): MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL MIOCARDIO IBERNATO NEI PAZIENTI CON MALATTIA CORONARICA Nei primi anni 70, due studi hanno dimostrato che nei pazienti con malattia coronarica (CAD) le anomalie di contrattilità delle pareti miocardiche non sono attribuibili solo alla presenza di cicatrice. Infatti, la contrattilità poteva migliorare dopo la somministrazione di agenti inotropi e questo miglioramento correlava con quello osservato dopo bypass aortocoronarico (CABG) 1-3. Negli anni 90, almeno due diversi meccanismi sono stati ipotizzati essere alla base della disfunzione sistolica del ventricolo sinistro nei pazienti con CAD: a) la perdita irreversibile di funzione contrattile per morte delle cellule cardiache e formazione di cicatrice fibrosa a seguito di infarto miocardico (IM) 4, b) un miocardio cronicamente disfunzionante ma vitale con una preservata integrità di membrana miocitaria che può 2012 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Prof. Paolo G. Camici Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Università Vita-Salute e Istituto Scientifico IRCCS San Raffaele, Via Olgettina 60, Milano camici.paolo@hsr.it recuperare funzionalità dopo la rivascolarizzazione 4.Quest ultimo è anche conosciuto come miocardio ibernato 3,5,6, una condizione che oggi si ritiene sia la conseguenza di ripetuti episodi di ischemia in aree di miocardio irrorato da coronarie stenotiche, seguiti da stunning (dis - funzione contrattile transitoria) 4-8. Valutare la vitalità miocardica permette di individuare aree di ibernazione nei pazienti con CAD e miocardio cronicamente disfunzionale identificando così quei pazienti che potrebbero beneficiare in termini di recupero di funzione contrattile del ventricolo sinistro dalla rivascolarizzazione coronarica (Figura 1) Rimane però da chiarire se l identificazione del miocardio ibernato e la sua successiva rivascolarizzazione si traducano in un beneficio prognostico in termini di riduzione della mortalità/morbilità 10. Va sottolineato che la vitalità totale comprende sia il miocardio normofunzionante che quello ibernato. RISULTATI CLINICI DELLA RIVASCOLARIZZAZIONE CORONARICA Nonostante la rivascolarizzazione coronarica sia eseguita frequentemente, il suo ruolo nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro moderata-severa che non hanno angina rimane incerta 11,12. Le recenti linee guida europee sullo scompenso cardiaco non raccomandano chiaramente la rivascolarizzazione co- 102

2 RIVASCOLARIZZAZIONE DEL MIOCARDIO IBERNATO CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. L identificazione di miocardio disfunzionante con vitalità residua che può migliorare dopo la rivascolarizzazione (miocardio ibernato) è fondamentale per la gestione dei pazienti con disfunzione sistolica cronica del ventricolo sinistro su base ischemica. Le linee guida europee del 2010 sulla rivascolarizzazione suggeriscono di ricercare attraverso opportuni mezzi diagnostici la presenza e l estensione del miocardio vitale per porre indicazione alla rivascolarizzazione, riportando che il livello di evidenza è maggiore a vantaggio delle procedure chirurgiche rispetto a quelle percutanee. Questioni aperte. Nonostante sia stato dimostrato un recupero in termini di funzione cardiaca dopo rivascolarizzazione, rimane da accertare che tale strategia abbia un valore prognostico in questi pazienti, e se effettivamente la ricerca del miocardio ibernato permetta di affinare la selezione dei pazienti da sottoporre a rivascolarizzazione. Si sottolinea come la maggior parte dei risultati a favore della chirurgia si basa su studi non randomizzati precedenti all introduzione dei betabloccanti come trattamento standard per lo scompenso cardiaco e all impiego su larga scala dei defibrillatori impiantabili. Recentemente i risultati dello studio STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure), che verranno commentati nel testo, hanno portato alcuni elementi a favore della rivascolarizzazione chirurgica, anche se apparentemente non hanno dimostrato l utilità diagnostica nella selezione dei pazienti derivata dall indagine del miocardio vitale. Inoltre rimane la mancanza di informazione relativa all effetto della rivascolarizzazione coronarica percutanea sulla prognosi dei pazienti con miocardio ibernato. Le ipotesi. L estensione del miocardio ibernato rimane un elemento importante nella gestione dei pazienti con disfunzione sistolica cronica su base ischemica. Verranno riportati i lavori a supporto di tale argomento, e sottolineati i motivi per cui lo studio STICH non fornisce delle risposte conclusive su questo punto, che rimane parte delle linee guida e della comune gestione clinica. Si propone inoltre un idea di studio clinico randomizzato per trovare insieme nuove risposte ai quesiti insoluti dello studio STICH. me specifico intervento nei pazienti con disfunzione ischemica cronica del ventricolo sinistro, a meno che non soffrano di angina, per l incertezza clinica di bilanciare i benefici della rivascolarizzazione con gli aumentati rischi periprocedurali 13. Questo è dovuto alla mancanza, al momento della stesura delle linee guida, di specifici studi randomizzati che comparino la più recente terapia medica ottimale (TMO) includendo la terapia di resincronizzazione cardiaca e i defibrillatori impiantabili (ICD) con la TMO associata alla rivascolarizzazione sia mediante CABG che con angioplastica coronarica percutanea (PCI) 13. Inoltre, non infrequentemente nella pratica clinica, l estensione della vitalità e del miocardio ibernato non è valutata prima della rivascolarizzazione. Anche nello studio STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) la vitalità non è stata misurata in tutti i pazienti reclutati né è stata utilizzata per guidare la terapia Al fine di trarre alcune inferenze relative al possibile impatto prognostico della rivascolarizzazione coronarica nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, analizzeremo i risultati della rivascolarizzazione emersi dai principali trial che hanno arruolato pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) conservata. Gli studi randomizzati nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra conservata (rivascolarizzazione vs terapia medica ottimale) Una serie di trial randomizzati hanno valutato il valore prognostico della rivascolarizzazione sia con CABG che con PCI rispetto alla TMO in un ampio numero di pazienti (>8400 pazienti) con malattia ischemica cardiaca e FEVS conservata (Tabella 1) 14, Il recente trial COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) 20 ha arruolato 2287 pazienti randomizzati a TMO con o senza PCI e non ha rilevato differenze tra i trattamenti relativamente all endpoint principale di morte o IM non fatale a 4.6 anni di follow-up (p=0.62). Questo studio includeva un sottostudio nucleare su 314 pazienti, dove veniva usata la scintigrafia miocardica (SPECT) per misurare il carico ischemico prima e a 18 mesi dal trattamento 21. Il risultato principale di questo sottostudio prospettico è stato che i pazienti con riduzione significativa dell area ischemica misurata alla SPECT (>10%) al follow-up a 18 mesi, avevano un rischio ridotto per morte o IM, non corretto per i fattori confondenti. Tale osservazione era più evidente se l estensione dell ischemia pre-trattamento era moderata-severa. A conferma di questo dato, lo SWISSI II (Swiss Interventional Study on Silent Ischemia Type II) ha mostrato che in pazienti con un recente IM, la PCI ha ridotto il rischio a lungo termine (10 anni) di eventi cardiaci maggiori (composito di morte cardiaca, IM non fatale o rivascolarizzazione guidata dai sintomi) rispetto alla TMO in pazienti con ischemia silente dimostrata mediante eco-stress o SPECT 18. Inoltre la FEVS era conservata nei pazienti trattati con PCI (54 vs 57%) mentre si era ridotta significativamente nei pazienti trattati con sola TMO (dal 60% al 49%, p<0.001) 18. Da queste considerazioni possiamo dedurre che trattare mediante rivascolarizzazione aree ischemiche sufficientemente ampie possa comportare un successivo beneficio prognostico. La sola informazione anatomica della presenza di stenosi coronarica, invece, potrebbe non essere sufficiente per identificare i pazienti che possono ricevere il maggior benefico dalla rivascolarizzazione. Poiché episodi ripetuti di ischemia in aree sufficientemente estese di miocardio contribuiscono alla disfunzione cronica del miocardio ibernato (vedi paragrafo sui meccanismi fisiopatologici) 3, possiamo ipotizzare che il beneficio osservato in questo sottostudio del COURAGE possa in parte essere derivato dalla prevenzione della formazione di miocardio ibernato. 103

3 E AMMIRATI ET AL 1 Aterosclerosi coronarica/ stenosi limitante il flusso 6 Sei mesi post-cabg 2 Ischemia ripetuta e stunning Recupero della contrattilità e dell ispessimento parietale con rimodellamento inverso Stunning cronico/ibernazione 3 Evidenza di vitalità con PET 4 Rivascolarizzazione con CABG Figura 1. Meccanismi fisiopatologici della disfunzione cronica reversibile del ventricolo sinistro dovuta a malattia coronarica. L angiografia, la risonanza magnetica cardiaca e la tomografia ad emissione di positroni (PET) di un paziente con cardiopatia ischemica ed evidenza di miocardio ibernato (a sinistra, 1-4) i cui sintomi di scompenso cardiaco e la cui funzione ventricolare sinistra migliorano significativamente dopo rivascolarizzazione con bypass aortocoronarico (CABG) come dimostrato dalla risonanza magnetica cardiaca (a destra, 5-6). I numeri nell immagine PET al centro dimostrano la conservata captazione di 18 fluorodeossiglucosio in tutti i segmenti. Adattata da Ammirati et al. 11. Tabella 1. Risultati degli endpoint primari/secondari e analisi post-hoc derivate da trial randomizzati prospettici per determinare l impatto della rivascolarizzazione sull outcome clinico. Studio Periodo N. Tipo di analisi Outcome CABG o PCI Valutazione Follow-up pazienti meglio ischemia o (anni) della TMO vitalità Con FEVS conservata CASS Endpoint principale Morte+IM CABG b No 10 SWISSI II Endpoint principale Morte+IM+ PCI a Ischemia 10 rivascolarizzazione MASS II Endpoint principale Morte cardiaca CABG a No 10 COURAGE Endpoint principale Morte+IM+ictus PCI b No 5 COURAGE sottostudio Post-hoc Morte+IM PCI a Ischemia 5 OAT Endpoint principale Morte+IM+NYHA IV PCI b No 5 OAT sottostudio Post-hoc Morte+IM+NYHA IV PCI b Ischemia 5 BARI 2D Endpoint principale Morte+IM+ictus CABG/PCI b No 5 BARI 2D sottostudio Endpoint secondario Morte+IM CABG a No 5 Con FEVS ridotta CASS sottostudio Post-hoc Morte CABG a No 10 PARR Endpoint principale Morte+IM+ricovero per SC CABG/PCI b Vitalità 1 PARR-2 sottostudio Post-hoc Morte+IM+ricovero per SC CABG/PCI a Vitalità 1 OAT sottostudio Post-hoc Morte+IM+NYHA IV PCI b No 5 STICH Endpoint principale Morte CABG b Vitalità 5 (non in tutti) Endpoint secondario Morte+ricovero per SC CABG a 5 CABG, bypass aortocoronarico; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; IM, infarto miocardico; NYHA, New York Heart Association; PCI, rivascolarizzazione coronarica percutanea; SC, scompenso cardiaco; TMO, terapia medica ottimale. a superiorità della rivascolarizzazione (CABG e/o PCI) rispetto alla TMO; b mancata superiorità della rivascolarizzazione (CABG e/o PCI) rispetto alla TMO. 104

4 RIVASCOLARIZZAZIONE DEL MIOCARDIO IBERNATO Al contrario, nell OAT (Occluded Artery Trial) 22,31 si è osservata una sostanziale equivalenza tra la TMO moderna e la rivascolarizzazione. Lo studio OAT, condotto su 2185 pazienti, ha mostrato che la PCI di un arteria occlusa per un IM, avvenuto da 3 a 28 giorni, non portava ad un beneficio prognostico rispetto alla sola terapia medica. I seguenti criteri di esclusione nello studio OAT meritano di essere menzionati: 1) difetti di perfusione reversibili in territori multipli; 2) angina a riposo o a bassa soglia dopo l IM; 3) malattia trivasale con stenosi 70%. In un sottogruppo del trial OAT condotto su 598 pazienti, sottoposti a stress test con SPECT o ad ecocardiografia da stress con dobutamina, l ischemia inducibile medio-moderata non risultava correlata all outcome in pazienti trattati con TMO o PCI e il mancato beneficio della PCI rispetto alla TMO da sola si è osservato indipendentemente dalla presenza di ischemia inducibile 23. Questi risultati potrebbero essere spiegati come segue: 1) la quota di ischemia, identificata mediante esami di imaging, nel sottostudio OAT era troppo piccola (nel sottostudio COURAGE la minima estensione di ischemia per osservare un beneficio clinico era del 10% del ventricolo sinistro); 2) l ischemia da sola non è un determinante di prognosi sufficientemente potente in confronto all ibernazione quando trattata con rivascolarizzazione. Gli studi randomizzati nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra conservata (rivascolarizzazione mediante bypass aortocoronarico vs angioplastica coronarica percutanea) Lo studio randomizzato SYNTAX 32 ha mostrato come a 1 anno di follow-up i pazienti con FEVS conservata e malattia trivasale hanno simile probabilità di morte o IM sia che vengano trattati medianti CABG che mediante PCI. Questo ha delle potenziali implicazioni nella gestione di pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro con CAD, specie se in presenza di comorbilità, poiché permette di rivascolarizzare riducendo il rischio della procedura (ad es. nello studio SYNTAX l incidenza di ictus era significativamente ridotta nel braccio trattato con PCI vs CABG: 0.6 vs 2.2%; p=0.003). Rimane però da valutare l efficacia nel medio-lungo termine. Lo studio BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) 24 ha fornito ulteriori informazioni relativamente alla popolazione dei soli pazienti diabetici. I 2368 pazienti con cardiopatia ischemica stabile, con storia di diabete mellito da 10 anni e sintomi anginosi in circa l 82% hanno mostrato un tasso di mortalità per ogni causa a 5 anni simile sia nel gruppo in terapia medica che in quello con rivascolarizzazione mediante PCI o CABG. Solo l analisi di endpoint secondari (il composito di morte cardiaca e IM) ha rivelato un beneficio del CABG in pazienti con CAD più estesa rispetto alla terapia medica o alla PCI, ma non ci sono state differenze tra il trattamento con PCI e il trattamento medico 25. Da questo studio possiamo dedurre che l ottenimento di una rivascolarizzazione completa può influenzare la prognosi e che, in pazienti con un anatomia complessa, come ad esempio i diabetici, la soluzione preferibile possa essere quella chirurgica. Tale considerazione è da tenere a mente per i pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro che spesso presentano malattia trivasale 27. RISULTATI CLINICI DELLA RIVASCOLARIZZAZIONE NEI PAZIENTI CON DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA CRONICA Metanalisi Nel 2002 Allman et al. 33 hanno pubblicato una metanalisi su 24 studi retrospettivi pubblicati prima del LA metanalisi ha valutato un totale di 3088 pazienti con FEVS di 32 ± 8% che sono stati sottoposti a valutazione della vitalità come parte del work-up prima della rivascolarizzazione e sono stati seguiti per 25 ± 10 mesi. Nei pazienti con miocardio vitale, la rivascolarizzazione è stata associata a un 79.6% di riduzione di mortalità annuale rispetto alla terapia medica mentre la rivascolarizzazione non conferiva un vantaggio prognostico nei pazienti con minima o assente vitalità. Questa metanalisi ha dimostrato una forte associazione tra la presenza di vitalità miocardica dimostrata da test non invasivi e il miglioramento della sopravvivenza dopo la rivascolarizzazione in pazienti con CAD cronica e disfunzione del ventricolo sinistro. Sulla base di questa metanalisi, che però non poteva prendere in considerazione i più recenti trial su farmaci e dispositivi impiantabili risultati efficaci nei pazienti con scompenso cardiaco, le linee guida europee del 2010 sulla rivascolarizzazione hanno classificato la rivascolarizzazione con CABG come intervento efficace nei pazienti con CAD ed FEVS 35%, senza angina significativa e con evidenza di miocardio vitale come classe di raccomandazione IIa (evidenza a favore dell utilità/efficacia della procedura) con livello di evidenza B (dato derivato in questo caso dalla metanalisi di studi non randomizzati) 34. La rivascolarizzazione mediante PCI è stata invece classificata come classe IIb (l efficacia/l utilità è meno ben dimostrata dalle evidenze) con evidenza C (opinione di esperti o piccoli studi retrospettivi o registri) 34. La metanalisi di Allman et al. 33 comunque soffre di ulteriori limitazioni, che la rendono datata rispetto al contesto attuale: 1) gli studi erano retrospettivi e non randomizzati; 2) lo studio più grande comprendeva 353 pazienti e 12 studi includevano meno di 100 pazienti ciascuno; 3) è improbabile che studi negativi di dimensioni comparabili possano essere stati pubblicati, e quindi essere stati considerati. Nel 2008 Camici et al. 4 hanno esaminato 14 studi realizzati con tecniche per valutare la vitalità in pazienti con FEVS 45% dovuta a CAD pubblicate tra il 1998 e il Similmente ad All - man et al. 33 si è riscontrata una riduzione della mortalità dal 12% al 4% nei pazienti trattati con TMO che venivano anche sottoposti a rivascolarizzazione in presenza di vitalità 4. Il tasso di mortalità osservato nei pazienti trattati con terapia medica appare essere simile indipendentemente dalla presenza di vitalità diversamente da quanto riportato da Allman et al. L apparente discrepanza potrebbe essere un riflesso dell ottimizzazione della gestione del paziente secondo le più recenti linee guida 13, Prima che fossero noti i risultati dello studio STICH abbiamo rivisto in un articolo pubblicato su Circulation Journal 11 le sottoanalisi dei principali studi in cui pazienti con disfunzione ventricolare sinistra cronica su base ischemica sono stati randomizzati a trattamento di rivascolarizzazione coronarica. I risultati vengono riportati di seguito e sono riassunti nella Tabella 1. Altri studi osservazionali Segnaliamo alcune sottoanalisi o studi non randomizzati che sono di interesse per le ulteriori considerazioni che se ne possono dedurre. 105

5 E AMMIRATI ET AL Un analisi retrospettiva su un sottogruppo dello studio randomizzato CASS (Coronary Artery Surgery Study) 26, che ha arruolato nella seconda metà degli anni 70 pazienti con CAD assegnati a ricevere un trattamento medico o chirurgico, ha suggerito che pazienti con una FEVS del 35-50% sottoposti ad intervento di CABG hanno una riduzione della mortalità se trattati con CABG rispetto alla terapia medica a 10 anni di followup. Le principali limitazioni di questa sottoanalisi sono che: 1) la terapia medica non era ottimale rispetto agli standard attuali; 2) il numero totale di pazienti era di soli 160; 3) i pazienti con sintomi di scompenso non hanno avuto un evidente beneficio dalla rivascolarizzazione (Tabella 1). In contrasto con questi dati sono i risultati del sottostudio dell OAT 29 focalizzato sui pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro randomizzati a PCI o TMO. Questo sottostudio dell OAT ha confrontato 743 pazienti con FEVS 44% vs 1442 pazienti con FEVS >44% e non ha messo in luce alcuna interazione tra la FEVS di base e l effetto del trattamento (PCI o terapia medica) sull outcome composito di morte, recidiva infartuale o l evoluzione a scompenso cardiaco avanzato di classe NYHA IV. È possibile che nei pazienti suscettibili di rivascolarizzazione un vantaggio maggiore potrebbe essere ottenuto solo nel caso di una rivascolarizzazione completa. A supporto di questo dato vi è un piccolo studio prospettico sull effetto della PCI sulla funzione miocardica, quantificata dalla risonanza magnetica cardiaca, in pazienti con CAD multivasale. Sei mesi dopo una rivascolarizzazione completa la FEVS è migliorata significativamente da 46 ± 12% a 51 ± 13%, mentre tale vantaggio non si osservava in caso di rivascolarizzazione incompleta 37,38. Infine, in un altro studio randomizzato, Cleland et al. 39 hanno valutato gli effetti del carvedilolo sulla FEVS nei pazienti con miocardio ibernato e hanno concluso che il carvedilolo può migliorare la funzione del miocardio ibernato o ischemico o di entrambi; infatti i pazienti con una più estesa ibernazione/ischemia hanno mostrato un miglioramento della FEVS quando trattati con carvedilolo. Questo dato è importante perché potrebbe spiegare in parte alcuni risultati dello STICH. Lo studio PARR-2 Lo studio PARR-2 (PET and Recovery Following Revascularization-2) 27 è il primo studio prospettico che ha valutato se la rivascolarizzazione può portare beneficio prognostico maggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca e se le decisioni cliniche supportate dalla tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno un influenza sull outcome rispetto al trattamento standard. Lo studio PARR-2 è un trial multicentrico che ha randomizzato 428 pazienti con una FEVS 35% dovuta a CAD, studiati per rivascolarizzazione, insufficienza cardiaca o trapianto cardiaco. L estensione e la severità del mismatch di perfusione/metabolismo alla PET sono stati misurati e considerati nel contesto di un modello precedentemente derivato per predire il recupero del ventricolo sinistro dopo la rivascolarizzazione. Usando i risultati di questo modello e le informazioni derivate dalle immagini PET, il medico e il chirurgo hanno deciso se procedere con la rivascolarizzazione. Da questo tipo di misurazioni era possibile ottenere delle informazioni relative all estensione del miocardio ibernato. Sebbene ci sia stato un trend per un miglior outcome utilizzando la strategia PET rispetto al trattamento standard, i principali risultati sono stati inconcludenti. Dopo 1 anno, la proporzione di pazienti che hanno avuto uno degli eventi che componevano l endpoint principale (morte cardiaca, IM e ospedalizzazione per causa cardiaca) è stata del 30% nel braccio PET contro il 36% del braccio standard (rischio relativo 0.82%, intervallo di confidenza al 95% ; p=0.16) 27. Va sottolineato che in questo studio la maggior parte dei pazienti (>70%) sono stati sottoposti a rivascolarizzazione con CABG suggerendo che la popolazione arruolata presentava una CAD particolarmente severa ed estesa. In questa tipologia di pazienti, la decisione a favore della rivascolarizzazione diventa ancora più critica e lo studio PET potrebbe aiutare a ottimizzare la selezione dei pazienti e a ridurre il numero di esami coronarografici nei pazienti senza evidenza di vitalità. È stato giustamente notato che nello studio PARR-2 vi è stato circa un 25% di mancata adesione alle indicazioni fornite dalla PET. Un analisi post-hoc in quei pazienti che hanno aderito alle raccomandazioni PET (braccio ADHERE ) ha mostrato un significativo miglioramento dell outcome principale rispetto al trattamento standard 27. Ulteriori analisi post-hoc hanno rilevato che la PET con 18 fluorodeossiglucosio ( 18 FDG) è stata di maggiore beneficio in centri specializzati con pronto accesso e routinaria integrazione della 18 FDG-PET 40. In una analisi post-hoc del PARR-2 che includeva 182 pazienti randomizzati al braccio PET, è stata individuata una quota minima di miocardio ibernato del 7% della massa ventricolare sinistra per osservare un beneficio sull outcome. Aree estese di miocardio ibernato hanno condotto ad un maggior beneficio della rivascolarizzazione 28. Questa soglia appare più bassa di quella stimata da precedenti studi non randomizzati (che era circa del 25%) 4. Messi insieme i risultati del trial PARR-2 supportano che l imaging di vitalità con 18 FDG-PET per misurare l estensione del miocardio ibernato ha un utilità clinica nell identificare i pazienti ad alto rischio che possono beneficiare della rivascolarizzazione ed è uno strumento prezioso nel miglioramento nell outcome di questi pazienti solo se le raccomandazioni basate sulla 18 FDG-PET rientrano in una strategia di gestione diagnostico-terapeutica globale. I RISULTATI DELLO STUDIO STICH: ALCUNE RISPOSTE E NUOVE DOMANDE Il concetto che la rivascolarizzazione con CABG può migliorare la prognosi di pazienti con disfunzione ischemica del ventricolo sinistro è stato testata nello studio STICH, finanziato dal National Heart, Lung and Blood Institute (Bethesda, MD, USA) 14,15,41. La prima parte dello studio che si concentra sull efficacia della ricostruzione ventricolare chirurgica associata a CABG è stata pubblicata in precedenza 41. I pazienti sono stati reclutati e divisi in tre differenti gruppi (braccio medico, braccio di trattamento con solo CABG e braccio di trattamento con CABG associato a ricostruzione ventricolare). È opportuno considerare che l assegnazione ai vari gruppi ha introdotto un bias significativo perché l idoneità all assegnazione dipendeva dalla decisione del singolo investigatore. Diversamente dallo studio CASS, il trial STICH non era accompagnato da un registro per seguire i pazienti eleggibili che non sono stati randomizzati 14. In generale, il concetto alla base dello STICH era più di dimostrare che l approccio chirurgico è superiore al trattamento medico dell insufficienza cardiaca ischemica, che non dimostrare il beneficio della rivascolarizzazione in pazienti con disfunzione ischemica del ventricolo sinistro in presenza di miocardio ibernato. Il risultato principale dello studio è che il CABG non ha ridotto in modo significativo la mortalità rispetto alla TMO (36 vs 41%; p=0.11), anche se importanti endpoint secondari sono stati raggiunti, in particolare la riduzione dell endpoint compo- 106

6 RIVASCOLARIZZAZIONE DEL MIOCARDIO IBERNATO sito di riduzione di morte e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (p=0.03). Anche se lo studio STICH dimostra che probabilmente il CABG può essere utile in questa tipologia di pazienti, rimangono alcuni importanti punti da chiarire. La PCI è stata considerata come parte del trattamento medico 14 ed è stata utilizzata solo nel 6% dei pazienti, nonostante circa il 50% dei pazienti avesse angina 14,15. Anche l ICD e la terapia di resincronizzazione cardiaca sono stati relativamente poco utilizzati. In particolare l ICD è stato impiantato solo nel 18% dei pazienti del braccio medico (quando probabilmente molti avevano indicazioni all impianto). Lo studio SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure) 42 ha dimostrato, in una coorte di pazienti simile a quella dello STICH, una riduzione della mortalità assoluta del 7.3% nei 1313 pazienti con cardiopatia su base ischemica. Il trial STICH soffre di uno svantaggio intrinseco poiché lo studio è stato pianificato alla fine degli anni 90 quando la mortalità e morbilità dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con terapia medica erano più alte 14, Se lo studio avesse arruolato i pazienti con l efficienza inizialmente prevista, il follow-up sarebbe terminato dopo 3 anni 14, e a quel punto non vi sarebbero state differenze significative tra TMO e chirurgia, un fatto in gran parte dovuto alla mortalità perioperatoria. Per risolvere il problema della difficoltà di arruolamento, si è deciso di allungare il periodo di follow-up e al contempo si è ridotto il numero di pazienti da arruolare dai 2000 previsti a Questo ha permesso di evidenziare alcune differenze significative al termine dello studio. Inoltre, per superare le difficoltà di arruolamento, specie in Nord-America e in Europa Occidentale, gli sperimentatori dello STICH hanno incluso numerosi centri di nazioni con standard di gestione dei pazienti con scompenso cardiaco decisamente inferiori rispetto a quelli dei paesi occidentali. Basti pensare che tra i primi 6 centri arruolatori abbiamo un centro in Russia, due in India e uno in Serbia. Solo 87 pazienti sono stati arruolati in Europa Occidentale e, anche se non in modo significativo, nelle sottoanalisi il comportamento di questi pazienti si scosta dal resto. Lo studio STICH sembra inoltre dimostrare che la presenza e l estensione della vitalità miocardica non costituisce un fattore utile per identificare i pazienti che possono beneficiare maggiormente dalla rivascolarizzazione. Ricordiamo come invece proprio su tale elemento si basano le recenti linee guida sulla rivascolarizzazione 34. La vitalità non è stata valutata in tutti i pazienti reclutati (solo nel 49%) e in quelli in cui è stata valutata, diversi metodi sono stati utilizzati portando a una significativa variabilità nell accuratezza della sua identificazione ed estensione (basti pensare che anche nel caso della SPECT sono stati utilizzati ben 4 protocolli differenti) 46,47. La disponibilità del dato di vitalità non è stato casuale, ma lasciato alla scelta dei medici o dei centri arruolatori, introducendo un bias quasi invalicabile nell interpretazione dei risultati. Spesso la motivazione era legata alla mancata disponibilità di tali test. Quindi, a differenza del PARR-2, i risultati dei test di vitalità non hanno guidato l intervento terapeutico. Se, come sottolineato da Bonow et al. 16, il problema risiede nel come è stata organizzata questa parte dello studio, noi individuiamo un altro punto importante. Nello studio STICH si è considerata la vitalità totale e non l estensione del miocardio ibernato. Come detto, la vitalità totale comprende, infatti, sia il miocardio normofunzionante che quello ibernato. Precedenti studi fisiopatologici hanno dimostrato che la rivascolarizzazione migliora la riserva coronarica e la funzione ventricolare e che la prognosi è migliore in quei pazienti che hanno una maggiore esten- sione di miocardio ibernato 3,4,48,49. L utilità di identificare una coerenza regionale tra miocardio ibernato e lesione coronarica per prevedere un beneficio prognostico risulta di maggiore importanza nei pazienti con CAD mono- e bivasale (nello studio STICH ben il 40% dei pazienti aveva queste caratteristiche) 15. UN NUOVO STUDIO PER STABILIRE SE LA RIVASCOLARIZZAZIONE PUÒ MIGLIORARE LA PROGNOSI NEI PAZIENTI CON DISFUNZIONE ISCHEMICA DEL VENTRICOLO SINISTRO È nostra opinione che l estensione del miocardio ibernato sia l elemento chiave nella gestione di questi pazienti, e che lo studio STICH abbia fornito informazioni incomplete rispetto alla problematica. Il clinico di fronte al paziente con disfunzione ischemica del ventricolo sinistro manca ancora di elementi conclusivi su quesiti importanti: 1) qual è l entità del vantaggio prognostico derivato dalla rivascolarizzazione? 2) quale paziente sottoporre a rivascolarizzazione? 3) l identificazione del miocar- REGISTRO 2 Criteri di selezione Disfunzione sistolica cronica del VS (FE 40% all ecocardiogramma), NYHA I-III (esclusione se angina tipica CCS >II) Evidenza di CAD passibile di rivascolarizzazione VALUTAZIONE DEL MIOCARDIO IBERNATO PET/RM cardiaca ASSENTE/ MINIMO MIOCARDIO IBERNATO Terapia medica ottimale PRESENZA DI MIOCARDIO IBERNATO 4/17 segmenti TRIAL Follow-up di 3 anni REGISTRO 1 Pazienti eleggibili che non accettano la randomizzazione PCI o CABG + Terapiamedicaottimale Endpoint principale: Morte IM non fatale Ictus non fatale Ospedalizzazione per SC Figura 2. Algoritmo per un nuovo studio per la valutazione del valore prognostico della rivascolarizzazione nei pazienti con miocardio ibernato. Proposta di un nuovo trial teso a valutare il valore prognostico della rivascolarizzazione chirurgica (bypass aortocoronarico, CABG) o percutanea (PCI) rispetto alla sola terapia medica ottimale. Il miocardio ibernato viene determinato nel contesto della dis - funzione sistolica ischemica del ventricolo sinistro (VS) con frazione di eiezione (FE) 40% in pazienti con malattia coronarica suscettibile di rivascolarizzazione. CCS, Canadian Cardiovascular Society; NYHA, New York Heart Association; PET, tomografia ad emissione di positroni; RM, risonanza magnetica; SC, scompenso cardiaco. Adattata da Ammirati et al

7 E AMMIRATI ET AL dio ibernato può identificare i pazienti in cui attenderci un beneficio dalla rivascolarizzazione? 4) anche la rivascolarizzazione mediante PCI può essere prognosticamente efficace nel paziente idoneo? Noi proponiamo che questo problema sia affrontato in uno specifico trial clinico come illustrato nella Figura In tale studio deve essere disponibile in tutti i pazienti e prima della randomizzazione l informazione di una sufficiente estensione di miocardio ibernato (che noi suggeriamo 4/17 segmenti). Inoltre riteniamo possa essere utile valutare se la strategia diagnostico-terapeutica che intendiamo testare sia applicabile in un area territoriale più limitata con caratteristiche di qualità assistenziali simili (ad esempio in Italia), per i problemi emersi nello studio STICH. In questo modo potrebbe derivare un dato meno generalizzabile su scala mondiale, ma permetterebbe una più sicura valutazione dell efficacia della strategia che si sta valutando in Italia e in nazioni con livelli assistenziali paragonabili. Riteniamo inoltre necessario il superamento della contrapposizione tra rivascolarizzazione percutanea e chirurgica e proponiamo che la randomizzazione preveda la scelta di rivascolarizzazione più adeguata per il singolo paziente, sulla base dell anatomia coronarica, del rischio operatorio e della volontà del paziente. Questo implica un lavoro di équipe tra cardiologo interventista e cardiochirurgo, come già sta avvenendo per altre situazioni. Da ultimo viene proposta la PET e la risonanza magnetica cardiaca al fine di offrire il gold standard e un alto livello di riproducibilità dei risultati per identificare il miocardio ibernato. Infatti, proprio per i risultati deludenti dello STICH, ci sembra giusto ritestare questa ipotesi con i mezzi più adeguati a disposizione. RIASSUNTO L impatto sulla prognosi a medio e lungo termine delle procedure di rivascolarizzazione nei pazienti con disfunzione sistolica cronica del ventricolo sinistro dovuta a malattia coronarica è tuttora incerto. L identificazione di segmenti di miocardio disfunzionali con vitalità residua che può migliorare dopo la rivascolarizzazione è fondamentale per la gestione successiva di questi pazienti. Il miocardio ibernato (cioè tessuto cronicamente disfunzionale ma ancora vitale) può essere identificato con la tomografia ad emissione di positroni e la risonanza magnetica cardiaca e la sua presenza ed estensione possono predire il recupero funzionale dopo la rivascolarizzazione. Prima che i betabloccanti fossero introdotti come trattamento standard per lo scompenso cardiaco, la rivascolarizzazione chirurgica sembrava migliorare la sopravvivenza in questi pazienti. Oggi, nuove terapie farmacologiche e dispositivi per la terapia di resincronizzazione e la defibrillazione hanno migliorato la prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco e il loro utilizzo è supportato da una serie di studi clinici. Lo studio STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure), appena concluso, ha valutato il beneficio prognostico aggiuntivo della rivascolarizzazione nei pazienti con dis - funzione ischemica del ventricolo sinistro. In questa rassegna verranno presentati i meccanismi fisiopatologici, i principali studi clinici e le metanalisi che si sono occupate di questo argomento negli ultimi quattro decenni. Inoltre verrà brevemente esposta la proposta di uno studio randomizzato per valutare l effetto della rivascolarizzazione del miocardio ibernato. Parole chiave. Malattia coronarica; Miocardio ibernato; Rivascolarizzazione miocardica; Tessuto vitale. BIBLIOGRAFIA 1. Horn HR, Teichholz LE, Cohn PF, Herman MV, Gorlin R. Augmentation of left ventricular contraction pattern in coronary artery disease by an inotropic catecholamine. The epinephrine ventriculogram. Circulation 1974; 49: Helfant RH, Pine R, Meister SG, Feldman MS, Trout RG, Banka VS. Nitroglycerin to unmask reversible asynergy. Correlation with post coronary bypass ventriculography. Circulation 1974;50: Wijns W, Vatner SF, Camici PG. Hibernating myocardium. N Engl J Med 1998; 339: Rassegna completa sui meccanismi fisiopatologici del miocardio ibernato e sulle relative implicazioni cliniche. 4. Camici PG, Prasad SK, Rimoldi OE. Stunning, hibernation, and assessment of myocardial viability. Circulation 2008; 117: Recente metanalisi sulle modalità diagnostiche per individuare le aree di miocardio vitale e implicazioni gestionali-terapeutiche. 5. 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8 RIVASCOLARIZZAZIONE DEL MIOCARDIO IBERNATO randomized trial of coronary artery bypass surgery. Survival data. Circulation 1983;68: Erne P, Schoenenberger AW, Burckhardt D, et al. Effects of percutaneous coronary interventions in silent ischemia after myocardial infarction: the SWISSI II randomized controlled trial. JAMA 2007;297: Hueb W, Lopes N, Gersh BJ, et al. Tenyear follow-up survival of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II): a randomized controlled clinical trial of 3 therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. Circulation 2010;122: Boden WE, O Rourke RA, Teo KK, et al.; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007; 356: Shaw LJ, Berman DS, Maron DJ, et al.; COURAGE Investigators. 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