Classificazione della sclerodermia
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- Franca Corona
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1 Sclerosi Sistemica ( sclerodermia ) Il termine sclerodermia (letteralmente indurimento del derma) identifica alcune fome morbose caratterizzate da fibrosi (abnorme deposizione di tessuto connettivo fibroso) nella cute ed in altri organi o apparati Classificazione della sclerodermia Sclerosi sistemica Cutanea diffusa Cute + app. locomotore e visceri Cutanea limitata Sclerodermia localizzata Lineare Solo cute Morfea (a placche, generalizzata) Sclerodermia associata ad altre connettiviti (sindromi overlap) Sclerodermia indotta da sostanze tossiche Cloruro di vinile Solventi organici (benzene, toluene) Silicone Farmaci (bleomicina, pentazocina) Sclerosi sistemica Systemic sclerosis (diffuse) (limited)
2 Sclerodermia localizzata en coupe de sabre Fascite eosinofila Plaque morphea Generalized morphea Linear scleroderma Eosinophilic fasciitis Cutaneo ( sclerodermia ) Vascolare Sclerosi Sistemica Connettivite sistemica caratterizzata da interessamento: Muscolo-articolare-tendineo Viscerale : rene, polmone, digerente, cuore Sclerosi sistemica Prevalenza: 40 casi / 1 millione Incidenza: 14 nuovi casi/millione/anno Età di esordio: 3-5 decade F/M: 5/1 Sopravvivenza: 60% a 5 anni
3 Eziopatogenesi della sclerodermia Fattori ambientali + Fattori genetici Danno endoteliale Attivazione linfociti T Fenomeno di Raynaud Ischemia necrosi Attivazione Fibroblasti Deposito di collagene Fibrosi Pathophysiology of scleroderma - Alterations of the vessels - Inflammation - Fibrosis TGF-β and Fibrosis - Induction of ECM (Extracellular Matrix) synthesis - Chemoattractive for fibroblasts - Induction of fibroblast proliferation - Decrease of protease activity - Induction of protease inhibitors - Induction of Connective Tissue Growth Factor TGF-β CTGF ECM proteins Proteases
4 Temporal evolution of inflammation and sclerosis in scleroderma inflammation sclerosis Fasi della Sclerosi Sistemica Prescleroderma Malattia conclamata: Forma limitata (lcssc) Forma diffusa (dcssc) Storia naturale della Sclerosi Sistemica I Fase : Prescleroderma (può durare anche molti anni) Fenomeno di Raynaud Positività ANA ( centromerico, speckled, nucleolare ) Positività anti centromero o anti Scl70 ( topoisomerasi) Capillaroscopia positiva Tumefazione diffusa delle mani (puffy hands) e della faccia Patologia dell esofago (ipotonia distale, alterata peristalsi)
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6 ANA specifici: valore predittivo Autoanticorpi presenti nel siero già ai primi sintomi di malattia Anti-centromero Anti-Topoisomerasi (Scl-70) Anti-fibrillarina (U3-RNP) Anti-RNA polimerasi I e III QUADRO CAPILLAROSCOPICO NORMALE PARAMETRI STATICI DELLA CAPILLAROSCOPIA VISIBILITA MORFOLOGIA DELLE ANSE ORIENTAMENTO DELLE ANSE DENSITA CAPILLARE LUNGHEZZA DELLE ANSE DIAMETRO DELLE ANSE TORTUOSITA DELLE ANSE ECTASIE E MICROANEURISMI MEGACAPILLARI AREE AVASCOLARI NEOANGIOGENESI MICROEMORRAGIE
7 Primary Raynaud s phenomenon Tortuosity is relatively frequent in healthy subjects (especially in the elderly) and should NOT necessarily be regarded as a feature of MICROANGIOPATHY. Acrocyanosis Healthy subject Undifferentiated connective tissue disease Systemic lupus erythematosus tortuosity of the loops All capillaries are characterised by orientation abnormalities of varying degree meandering capillaries Systemic sclerosis Architectural derangement Dermatomyositis Systemic sclerosis Systemic sclerosis Systemic sclerosis Systemic sclerosis Systemic sclerosis Dermatomyositis * Systemic sclerosis Systemic sclerosis Inquadramento clinico nel fenomeno di Raynaud isolato ANA specifici + CAPILLAROSCOPIA ANA - Capillarosc. - ANA + Capillarosc.- ANA - Capillarosc.+ ANA + Capillarosc.+ RAYNAUD PRIMITIVO Follow-up PRESCLERODERMA RICERCA EVENTUALE DANNO D ORGANO
8 PRESCLERODERMA altri sintomi Tumefazione diffusa delle mani (puffy hands) e della faccia Patologia dell esofago (ipotonia distale, alterata peristalsi) conferma: manometria esofagea
9 II Fase : Sclerosi sistemica conclamata Persiste il fenomeno di Raynaud (con lesioni di tipo necrotico e riassorbimento falangi distali) Sclerosi cutanea Teleangiectasie: al volto (specie periorali), collo, parte alta torace Calcificazioni parti molli (nel sottocutaneo) Artralgie (rara artrite) e Tendiniti (scrosci tendinei) Polmone: Pleurite e Polmonite interstiziale cronica II Fase : Sclerosi sistemica conclamata Rene : ipertensione maligna con insufficienza renale da patologia delle arterie intralobulari e arteriole afferenti (ipertensione nefro-vascolare ) Apparato digerente: Esofago: alterata peristalsi, dilatazione, transito lento, esofagite da reflusso Stomaco, Duodeno, Digiuno: rigidità contorni, ipomotilità, dilatazione, crescita batterica malassorbimento Colon : rigido, dilatato, pseudo diverticoli Cuore : Cardiomegalia (fibrosi miocardica) Ipertensione Polmonare Sclerosi sistemica Systemic sclerosis (diffuse) (limited)
10 Forme cliniche in 323 pazienti affetti da Sclerosi Sistemica Cattedra e Divisione di Reumatologia, Università di Padova % Limitata 26% Diffusa Medsger TA, Systemic Sclerosis, Williams & Wilkins, 1995 Sclerodermia Limitata Latenza esordio F. Raynaud-primo sintomo di svariati anni Coinvolgimento cutaneo limitato agli arti Comparsa tardiva di impegno di organo (10-15 anni) Manifestazioni cliniche peculiari: teleangectasie, calcinosi Ipertensione polmonare primitiva (comparsa tardiva) Capillaroscopia con megacapillari e assenza di riduzione numerica Elevata frequenza di ACA (70-80%) Sclerodermia Diffusa Esordio dell impegno cutaneo entro 1 anno dall esordio del F. Raynaud Impegno cutaneo del tronco, braccia, coscie Impegno d organo precoce (polmone, reni, cuore, tubo digerente). Impegno articolare, muscolare tendineo (Tendon friction rubs) Ipertensione polmonare secondaria Capillaroscopia con megacapillari e riduzione numerica (aree avascolari) Autoanticorpi: anti Scl-70, RNA polimerasi I-III.
11 Manifestazioni cliniche Diffusa Limitata F. Raynaud 90-95% % Ispessimento cute 100% 98% Calcinosi 10% 50% Telangectasie 40% 85% Artralgie/Artrite 70% 40% Miopatia 50% 5% Alterata motilità esofagea 80% 80% Fibrosi polmonare 40% 30% Ipertensione polmonare <5% 10-30% Insuff cardiaca congestizia 30% <1% Insuff renale 15% <1% Rheumatology, Hochberg, 2008 Sclerodermia Cute spessa, rigida, anelastica, aderente alle strutture profonde Epidermide sottile, atrofica, lucida Scompaiono le rughe, si riducono sudorazione e annessi cutanei Sedi tipiche: dita (sclerodattilia), faccia, avambracci, tronco Ridotta plicabilità della cute Sclerosi e discromia della cute
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13 Maeda et al, Dermatology 1993; 187: 104
14 Vascular alterations leading to finger tip ulcerations
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16 Round fingerpad sign Rapid progression of fibrosis Early involvement of internal organs Calcificazioni delle parti molli (sottocutanee)
17 SScl
18 Calcificazioni Amputazione falange Amputazione falangi
19 Esofago sclerodermico Diminuita onda peristaltica nei 2/3 inferiori acinesia ( disfagia ) Diminuito tono dello sfintere esofageo inferiore malattia da reflusso gastro-esofageo stenosi e/o esofago di Barrett Scintigrafia: rallentato svuotamento
20 pseudodiverticoli pseudodiverticoli
21 POLMONE 50-80% Fibrosi polmonare PHT Impegno miopatico dei muscoli respiratori Sclerosi cutanea severa (IR tipo 2) Emorragia alveolare diffusa NSIP UIP ILD: INDAGINI STRUMENTALI TC HR è il gold standard per la valutazione dell impegno polmonare Predittivo dell istologia, consente di stadiare l evoluzione di malattia Anomalie rilevate nell 85% dei pazienti Correla con le prove funzionali respiratorie NSIP UIP
22 ILD: INDAGINI STRUMENTALI HRCT ISTOLOGIA UIP Aree di attenuazione lineare irregolari, honey-combing, bronchiectasie o bronchiolectasie da trazione, distorsione dell architettura, focale attenuazione a vetro smerigliato. Distorsione dell architettura, fibrosi con honeycombing, aree parcellari di polmone normale, alternate ad aree di infiammazione, fibrosi e polmone ad alveare (eterogeneità temporale). NSIP Opacità a vetro smerigliato, linee irregolari di iperattenuazione, consolidamento. Variabile proporzione di infiammazione e fibrosi interstiziale, parcellare, con aree di polmone normale, (temporalmente omogeneo). Kim EA, Radiographics, 2002 Early NSIP Advanced NSIP or UIP Ipertensione polmonare (PHT) DEFINIZIONE: - incremento della pressione media a riposo > 25 mm Hg, sotto sforzo > 30 mm Hg, normale pressione atriale sinistra (PCWP < 15 mm Hg) - incremento della pressione sistolica calcolata > mm Hg, velocità del gradiente transmitralico > 3.4 m/s Coinvolge il 5-50% dei pazienti In assenza di trattamento, mortalità entro 1 anno 50%
23 PTH: INDAGINI STRUMENTALI Cateterismo gold standard Ecocardiogramma -P sistolica 30 e/o anomalie sezioni ds (Sens 90%, Spec 75%, VPN 82%), Psis correlata con i rilievi angiografici (r=0.83) (Denton CP, 1997) - P sistolica 47 mm Hg (Sens 58%, Spec 96%, VPN 71 %, AUC: 0.84) (Hsu V, 2008) - PHT lieve-moderata in 26% su 361 paz, 14% progressione a PHT severa, 16% no evidenza di PHT al follow-up (Chang B, 2006) PFR FVC/DLCO> 2 (Sens 71%, Spec 72%, VPN 72% AUC 0.76) (Hsu V, 2008) TC diametro art polmonare > 25 mm (Sens 85%, Spec 82%, VPN 78%) (Wynn D, 2006) RMN diam art polm > 28 mm (Sens 68%, Spec 71%,VPN 68% AUC 0.78) (Hsu V, 2008) RENE 10-43% Crisi renale anomalie inspiegate Insuff renale no anomalie Scleroderma renal crisis is defined as the new onset of severe hypertension associated with a rapid increase in serum creatinine concentration, microangiopathic hemolitic anemia, or both Steen V, Rheum Dis Clin North Am, 1996 FATTORI DI RISCHIO SSc diffusa (elevato skin score, contratture in flessione, tendon rubs) Impegno cutaneo rapidamente progressivo Durata malattia < 4aa Farmaci (Ciclosporina, corticosteroidi) Comparsa di anemia (inclusa l a. emolitica microangiopatica) Eventi cardiaci (pericardite, insuff. cardiaca congestizia) Ab anti-rna polimerasi I-III (24% vs 10% anti-scl-70)
24 Esami di laboratorio aumento della VES ( meno della PCR ) in fase attiva Ipergammagobulinemia positività del fattore reumatoide ( 20-30% dei casi) positività degli ANA : pattern centromerico o speckled o nucleolare anti centromero (specie nella forma limitata) anti topoisomerasi (specie nella forma diffusa) anti nucleolo (anti-rna polimerasi, etc) Anticorpi anti nucleo Centromero Coarse speckled Nucleolare Centromero Coarse speckled Nucleolare CENP-B Sclero-70 RNA polimerasi I-III Th/Th0 PM-Scl Fibrillarina Ku Sclerosi Sistemica Anti-centromero: - specifici per SSc limitata - razza caucasica > afro-americana Anti-topoisomerasi I: - specifici per SSc diffusa - associazioni cliniche: coinvolgimento polmonare coinvolgimento renale coinvolgimento cardiaco - associazione HLA: DQB1
25 Sclerosi Sistemica Anti-RNA polimerasi I e III: - frequenza: 4-23% SSc - associazioni cliniche: SSc diffusa, coinvolgimento cardiaco, renale e cutaneo diffuso - malattia più grave Anti-fibrillarina (U3-RNP): - frequenza: 4-6% SSc - associazioni cliniche: ipertensione polmonare, miosite, coinvolgimento piccolo intestino - malattia più grave Criteri Classificativi per la Sclerosi Sistemica Masi AT et al. Arthritis Rheum 1980; 23: Criterio maggiore Sclerodermia prossimale alle dita Criteri minori Sclerodattilia Ulcere necrotiche o perdita di sostanza alle dita Fibrosi bilaterale alle basi polmonari alla Rx torace Devono essere soddisfatti il criterio maggiore o almeno due criteri minori SSc e MORTALITA Tasso standardizzato di mortalità ( ) Polmone/cuore > rene Fattori associati con un aumento della mortalità: sesso maschile, stato socioeconomico, subset di malattia (cutaneo, sierologico), impegno di organo Steen V, Ann Rheum Did, 2007 Ioannidis P, Am J Med, 2005
26 Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and serologic features and survival in 1012 Italian patients Survival and serologic SSc subsets Antinuclear antibodies Scl70: anti-scl70 ACA: anticentromere ANoA: Antinucleolar Years of follow-up from diagnosis Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and serologic features and survival in 1012 Italian patients Survival and cutaneous SSc subsets 5 10 Years of follow-up from diagnosis lssc: limited systemic sclerosis; dssc diffuse systemic sclerosis Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and serologic features and survival in 1012 Italian patients Survival and SSc organ involvement L: Lung involvement H: Heart involvement K: Kidney involvement + Presence of L,H,K - Absence of L,H,K Years of follow-up from diagnosis
27 Le Sclerodermie Localizzate Sclerodermia localizzata en coupe de sabre Plaque morphea Generalized morphea Linear scleroderma Morfea a placche
28 Morfea a placche con eritema Morfea a placche Morfea generalizzata
29 Generalized Linear Scleroderma ~ Disabling Pansclerotic Morphea Morfea guttata Morfea superficiale
30 Sclerodermia lineare Emiatrofia facciale Sindrome di Parry-Romberg
31 Sclerodermia lineare, a colpo di sciabola Linee di Blascho (linee seguite dai cheratinociti durante lo sviluppo embrionale
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