ORGANIZZAZIONE E CONDUZIONE DI UNO STUDIO CLINICO. Ettore Beghi Laboratorio di Malattie Neurologiche

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1 ORGANIZZAZIONE E CONDUZIONE DI UNO STUDIO CLINICO Ettore Beghi Laboratorio di Malattie Neurologiche

2 COME FURMULARE UN DISEGNO SPERIMENTALE Tradurre un quesito in una precisa ipotesi scientifica da verificare Definizione delle variabili oggetto di valutazione e controllo dei confonditori Specificazione del numero di soggetti da arruolare e delle modalità di campionamento Scelta della procedura sperimentale Definizione delle misure utilizzate e delle relative analisi statistiche

3 PROTOCOLLO DI STUDIO Razionale dello studio Obiettivo/i dello studio Disegno dello studio Modalità di conduzione dello studio Analisi dei dati Nota: Il protocollo va sempre scritto

4 PROBLEMI COMUNI AI PROTOCOLLI DI STUDIO Popolazione ammessa allo studio Definizioni di malattia Misuratori di outcome Durata dell osservazione Dimensione campionaria Approvazione da parte del comitato etico Consenso informato

5 POPOLAZIONE Rappresentatività Fonti Valutabilità Compliance

6 DIAGRAMMA SULLA IDENTIFICAZIONE DI UNA MALATTIA NELLA POPOLAZIONE GENERALE

7 BIAS Any systematic error in the design, conduct, or analysis of a study that results in a mistaken estimate of an exposure s effect on the risk of disease Schlesselman, 1982

8 SAMPLING AND BIAS Target population Intended sample Measurements Hypothesis testing Actual sample Sampling biases

9 LA DIAGNOSI In presenza di marker diagnostici specifici, il processo che conduce alla diagnosi è semplificato In assenza di marker diagnostici, la diagnosi si deve basare sulla soddisfazione di criteri che implicano un consenso e un processo di validazione

10 CARATTERISTICHE CHE DEFINISCONO L AFFIDABILITA DI UN TEST DIAGNOSTICO VALIDITA : capacità di individuare come positivi i soggetti affetti e come negativi i non affetti RIPRODUCIBILITA : capacità di fornire gli stessi risultati al cambiare delle circostanze di esecuzione (1. esame dello stesso paziente in tempi diversi; 2. Esame dello stesso paziente da parte di investigatori diversi)

11 PROTOCOLLI DI RICERCA CLINICA Principali disegni di studio Studi osservazionali - Indagini di screening e di frequenza - Indagini eziologiche - Studi di prognosi Studi sperimentali - Trial clinici controllati farmacologici - Trial non farmacologici

12 INDAGINI EZIOLOGICHE Procedure sperimentali volte a stabilire se uno o più fattori di esposizione sono da interpretare come potenziali cause di una determinata condizione clinica

13 DISEGNO DEGLI STUDI DI EPIDEMIOLOGIA ANALITICA

14 INTERAZIONE Si riferisce ad una variazione dell incidenza di malattia che, in presenza di due o più fattori di esposizione, è diversa dalla somma dei singoli effetti Si parla di sinergismo se l effetto combinato è maggiore della somma dei singoli effetti Si parla di antagonismo se l effetto combinato è minore della somma dei singoli effetti

15 CONFONDIMENTO E il termine riferito agli effetti di una variabile estranea che in tutto o in parte giustifica l effetto apparente di un fattore di esposizione o di un trattamento Un confonditore soddisfa tre requisiti: - Può essere correlato alla malattia - Non è conseguente all esposizione - Non è correlato al trattamento

16 PRINCIPALI CONFONDITORI Età Sesso Fattori eziologici Severità clinica Centro di riferimento (studi multicentrici)

17 COME CONTROLLARE I CONFONDITORI Eliminarli mediante esclusione durante l arruolamento Randomizzare i pazienti (trial terapeutici) Stratificare i pazienti all ammissione sulla base della loro presenza o assenza Controllarli in un modello di analisi multivariata

18 ODDS RATIO (OR) E la misura dell associazione tra malattia e esposizione negli studi caso-controllo Si approssima al rischio relativo nelle malattie rare Nella tabella 2 x 2 Malattia Esposiz Sì No Sì A B No C D il rischio di esposizione è A/C nei casi e B/D nei controlli; il rapporto tra i rischi è pertanto: OR = (A/C) : (B/D) = AD / BC

19 RELATIVE RISK (RR) The relative risk is the ratio between the rate (risk) of disease in those with the exposure factor and the rate (risk) of disease in those without the factor RR = R (exp) / R (nexp)

20 ANALISI DEI DATI Qualsiasi associazione tra malattia ed esposizione può essere: - causale - non causale ma dovuta ad altro fattore causale (confonditore) - artefattuale per un disegno di studio improprio o un analisi dei dati errata

21 DIMENSIONE CAMPIONARIA Uno studio deve essere sufficientemente ampio da evitare due potenziali errori: - assumere che la malattia è associata all esposizione quando non lo è (errore alfa) - assumere che non vi sia associazione quando questa è presente (errore beta)

22 CALCOLO DELLA POTENZA DELLO STUDIO E basato sulla conoscenza di 4 parametri: - la frequenza del fattore di esposizione attesa nella popolazione (controlli) - la variazione di tale frequenza giudicata significativa nei casi - la significatività statistica (alfa) - la potenza dello studio (1 - beta)

23 STUDI DI PROGNOSI Indagini volte a definire il decorso di una determinata condizione clinica ed i fattori che lo governano

24 DURATA DELL OSSERVAZIONE In grado di soddisfare gli obiettivi dello studio Compatibile con le esigenze del paziente Compatibile con le esigenze del medico In linea con i costi dello studio

25 MISURATORI DI OUTCOME Si intendono quelle variabili che segnano il decorso di una malattia e sulle quali sono verificati gli effetti di un intervento terapeutico ( end-point )

26 CARATTERISTICHE DEI MISURATORI DI OUTCOME Eventi misurabili Eventi oggettivabili Eventi con probabilità di occorrenza nel corso del periodo di osservazione

27 INDICATORI PROGNOSTICI Sono per definizione variabili che influenzano la storia naturale della malattia Nei trial terapeutici devono essere debitamente controllati poiché possono influenzare (in senso positivo o negativo) gli effetti del trattamento Nel protocollo dello studio deve essere precisato come sono controllati i fattori prognostici

28 END-POINT Gli esiti ( end-point ) sono le unità di misura dell efficacia terapeutica Devono essere, ove possibile, frutto di osservazioni accurate (rispondenti al vero) e riproducibili (confermabili da osservatori diversi) L esigenza di ottenere osservazioni accurate e riproducibili giustifica l uso di end-point hard piuttosto che soft Si dividono in primari (la misura principale dell efficacia terapeutica) e secondari

29 REQUISITI PRINCIPALI DI UN END-POINT Corrispondenza con l obiettivo scientifico del trial Identificare i responder al trattamento Modalità di valutazione accurata e libera da bias Elevata probabilità di occorrenza nei tempi di durata del trial

30 END-POINT SURROGATI Indicatori non clinici che sostituiscono i rilevatori clinici di efficacia terapeutica Sostituiscono gli end-point clinici quando questi siano inaccessibili per tempi e/o costi eccessivi o per difficoltà di misurazione A differenza degli end-point clinici (che valutano il beneficio terapeutico), gli EPS misurano la progressione o l estensione della malattia Devono produrre risultati consistenti con quelli dei misuratori clinici

31 Clinical Trial Il clinical trial (CT) è un esperimento che testa un trattamento medico nell uomo Nel CT l investigatore controlla i fattori che contribuiscono alla variabilità della patologia oggetto del trattamento, agli errori sistematici (bias), alla valutazione dell outcome, e alle modalità di analisi L esperimento cerca di risolvere i dubbi del clinico separando gli effetti del trattamento dalla influenza di fattori estranei S. Piantadosi, 1997

32 CRITERI DI EFFICACIA, EFFICIENZA E SICUREZZA DI UN INTERVENTO SANITARIO Efficacia: capacità di modificare in senso positivo la storia naturale di una malattia Efficienza: capacità di ottenere un effetto positivo con il minor spreco di risorse Sicurezza: controllo degli effetti indesiderati a breve, medio e lungo termine, inclusa la mortalità acuta e a distanza

33 Necessità di un Gruppo di Controllo... Uno studio di casistica, senza gruppo di controllo, può provare l efficacia di un trattamento solo quando l esito della malattia è costantemente prevedibile in tempi brevi e l efficacia del trattamento è elevata nella maggior parte dei soggetti affetti...

34 Difetti Intrinseci ai Controlli Storici La storia naturale di una malattia cambia in rapporto ai progressi nella diagnosi, nella qualità dell assistenza, e nel livello socio economico della popolazione L applicazione di criteri di inclusione ed esclusione simili non è certa Vi è rischio di cointervento La quantificazione e la motivazione dei dropout è difficile

35 Giudizio di Efficacia di un Trattamento Si basa sull esame contemporaneo della storia naturale della malattia in soggetti sottoposti a due diversi trattamenti: 1. Il trattamento sperimentale 2. Il trattamento di confronto (miglior trattamento in uso o placebo )

36 Randomizzazione Procedura volta a rimuovere gli errori sistematici, produrre un confronto bilanciato e a quantificare gli errori attribuibili al caso La randomizzazione esercita un controllo attivo sui processi seguiti dall investigatore nella assegnazione di un trattamento Una assegnazione imparziale non equivale sempre ad una assegnazione bilanciata del trattamento (diseguale distribuzione dei fattori prognostici nei bracci terapeutici)

37 Blocchi di Randomizzazione Sono unità sperimentali selezionate in modo tale che, se i trattamenti sono equivalenti, le risposte sono equivalenti Sono utilizzati per controllare sbilanciamenti indesiderati Entro ciascun blocco l assegnazione dei trattamenti è casuale, così da eliminare variazioni attribuibili alle diversità tra blocchi

38 Placebo Giustificato dall osservazione che anche trattamenti inefficaci possono essere accompagnati da miglioramenti dovuti a fluttuazioni casuali e all aspettativa di un beneficio terapeutico E più appropriato in studi di patologie autolimitantisi, lievi, prive di trattamento e/o di lunga durata Non è eticamente appropriato in presenza di trattamenti efficaci

39 Cecità Modalità efficace per incrementare l obbiettività di un osservazione, prevenendo le aspettative del paziente e dello sperimentatore Può riguardare il solo paziente (singola), il paziente e lo sperimentatore (doppia), entrambi e chi analizza i dati (tripla) E particolarmente importante per i trattamenti che richiedono autovalutazione e per gli endpoint soft

40 End-Point Gli esiti ( end-point ) su cui basare il giudizio di efficacia devono essere, se possibile, frutto di osservazioni accurate (rispondenti al vero) e riproducibili (confermabili da osservatori diversi) L esigenza di ottenere osservazioni accurate e riproducibili giustifica l uso di end-point hard piuttosto che soft

41 Analisi Statistica La valutazione di efficacia di un intervento non può che basarsi sul confronto della frequenza di comparsa di eventi significativi nel gruppo dei soggetti trattati e nel gruppo dei controlli Il confronto non può prescindere da una valutazione probabilistica e quindi da un analisi statistica dei dati

42 Analisi Intention-to-Treat Prevede l inclusione nell analisi di tutti i soggetti randomizzati, ivi inclusi coloro che hanno interrotto lo studio per qualsiasi motivo Risponde alla necessità di evitare bias di selezione Riflette maggiormente quanto abitualmente effettuato nella pratica clinica

43 Svantaggi di uno Studio Clinico Controllato Randomizzato Selezione della casistica: pazienti spesso non rappresentativi della reale espressione della malattia nella popolazione Problemi etici: imposti dal disegno di studio Complessità organizzativa: alti costi ed elevato impegno personale Applicabilità limitata: disegno applicabile solo a determinati trattamenti

44 Principi che Regolano il Calcolo della Dimensione Campionaria Identificazione della misura dell effetto terapeutico Risultati attesi con la terapia di confronto Differenza attesa tra terapia sperimentale e di confronto per esprimere un giudizio di efficacia Livello di significatività statistica (alfa) Potenza dello studio (1 - beta)

45 Diverse Fasi dei Trial Clinici FASE I: farmacologia clinica e tossicologia FASE II: studio preliminare dell efficacia e sicurezza clinica del trattamento, dose ranging, farmacocinetica e farmacodinamica dell uomo FASE III: studio definitivo di effetto del trattamento FASE IV: sorveglianza post-marketing

46 Classificazione degli RCT Explanatory : hanno lo scopo di valutare se un trattamento funziona indipendentemente da altre variabili elevata validità interna Pragmatic : hanno lo scopo di valutare se un trattamento funziona in condizioni simili alla pratica clinica elevata validità esterna

47 Classificazione degli RCT Bracci paralleli: i pazienti ricevono un solo trattamento ed i gruppi a confronto sono trattati contemporaneamente Cross-over: ogni paziente è assegnato in tempi diversi al trattamento sperimentale e di confronto Fattoriale: i pazienti possono essere assegnati a più di una forma di trattamento N of 1: RCT condotti nel singolo paziente il quale è assegnato al trattamento sperimentale e di confronto in sequenze dettate dalla randomizzazione

48 Criteri di Valutazione di un Clinical Trial Giustificazione biologica del trattamento Definizione della malattia in studio Criteri di selezione espliciti ed adeguati Definizione degli end-point Gruppo di controllo randomizzato Doppia cecità (ove possibile) Valutazione di esiti clinicamente rilevanti Bilanciamento per variabili prognostiche Analisi statistica corretta Adeguata potenza dello studio Significato clinico dei risultati

49 Valutazione della Qualità di un Trial CONSORT (Consolidation of the Standards of Reporting Trials) 21 item

50 RCT Research Protocol Title Page Synopsis Objectives Introduction & Background Drug Information Staging Criteria Eligibility Criteria Randomization Procedures Treatment Program Dosage Modification/Side Effects Agent Information Treatment Evaluation Study Calendar Statistical Considerations External Collaborations Data Recording, Management % Monitoring Patient Consent References Case Report Forms Protocol Amendments

51 NORME GENERALI CHE REGOLANO LA RACCOLTA DATI Adattare la raccolta dati alla verifica di una o più ipotesi di lavoro Ridurre al minimo la raccolta dati raccogliendo solo informazioni meritevoli di elaborazione ed analisi Limitare la raccolta dati ad informazioni valide e riproducibili

52 ELEMENTI DI ANALISI DEI DATI Data editing: verifica dell accuratezza, consistenza e completezza dei dati Data summarization: sintesi dei dati in forma concisa per un analisi descrittiva Data estimation: stima delle misure di interesse con impiego di test statistici appropriati

53 DATA EDITING Esame dei dati grezzi alla ricerca di errori, inconsistenze ed incompletezze Dati precodificati, date Evitare codifiche manuali (incremento della possibilità di errore) Ricerca di valori e correlazioni impossibili (vincoli in sede di input)

54 DATA SUMMARIZATION I Esame attento della distribuzione delle variabili (da cui dipende la scelta dei test statistici) Ricerca di errori e incompletezze Distinzione delle variabili in studio dai confonditori Riconoscimento di eventuali interazioni Allestimento di tabelle, istogrammi, etc.

55 DATA SUMMARIZATION II Evitare inferenze derivanti dall analisi statistica di questi dati Stratificare i dati in sottogruppi che consentano la migliore descrizione della loro distribuzione Accorpare i dati in categorie più semplici in un secondo tempo, utilizzando sottogruppi utili per verificare la presenza di confondimenti ed interazioni

56 TIPI DI DATI Categorici Numerici Esempi: Sesso Presenza di malattia Discreti Esempio: Numero di stroke Continui Esempio: Pressione arteriosa

57 SCELTA DEL TEST STATISTICO - I Outcome continuo (es, PA) Variabile Indipendente categorica Variabile Indipendente continua Univariata Multivariata Univariata T-test ANOVA Regressione multipla Correlazione

58 SCELTA DEL TEST STATISTICO - II Outcome dicotomico (es, morte) Variabile Indipendente categorica Variabile Indipendente continua Univariata Multivariata Univariata Chi-quadrato Regressione logistica T-test

59 CONDUZIONE PRATICA Fase di pianificazione Curare il protocollo in tutti i suoi aspetti Ottemperare alle normative che disciplinano gli aspetti etici ed il rispetto della confidenzialità dei dati Assicurarsi di avere validi interlocutori presso i centri periferici

60 CONDUZIONE PRATICA Fase di raccolta dati Avere una persona dedicata Monitorare costantemente la progressione dello studio Mantenere elevato l interesse dei collaboratori Risolvere rapidamente ogni problema riguardante la completezza e la qualità della raccolta dati

61 CONDUZIONE PRATICA Fase di analisi Iniziare l analisi solo quando la raccolta dati è stata completata Effettuare solo le analisi richieste dal protocollo Discutere i risultati con i collaboratori esterni Allestire le tabelle che rappresenteranno i risultati del rapporto scientifico

62 CONDUZIONE PRATICA Fase di stesura del rapporto scientifico Elaborare il rapporto scientifico nel rispetto del protocollo dello studio Non stancarsi di rivedere il testo numerose volte Coinvolgere esperti del settore nella valutazione critica del testo