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1 Meccanismi molecolari di trasduzione del segnale II Copyright by Giorgio Sartor. All rights reserved. Versione 1.3 oct2013 v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 2

2 Recettori v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 3 Recettori con attività enzimatica intrinseca Recettori transmembranache contengono ed esprimono attivitàenzimatiche. Quando uno di questi recettori viene attivato da un ligando extracellulare, catalizza direttamente la produzione di un secondo messaggero intracellulare. v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 4

3 Recettori con attività enzimatica intrinseca Recettori transmembranache contengono ed esprimono attivitàenzimatiche. Quando uno di questi recettori viene attivato da un ligando extracellulare, catalizza direttamente la produzione di un secondo messaggero intracellulare. v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 5 Fosforilazione in tirosina * N H * Proteina-tirosin-kinasi ADP ATP * N H * H P H 2 Proteina-tirosin-fosfatasi P v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 6

4 Molecole segnale Ligando segnale Epidermal Growth Factor(EGF) Insulina Insulin-like Growth Factor (IGF-1 e IGF-2 ) Nerve Growth Factor(NGF) Platelet-derived Growth Factor (PDGF AA, BB, AB) Macrophage-colony-stimulating factor(m-csf) Fibroblast Growth Factor (FGF-1 -> FGF-24) Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) Recettore EGFR Rettore per l insulina IGFR-1 TrkA PDGFR (αe β) M-CSFR FGF-R1 -> FGF-R4 (e isoforme) VEGFR Risposte Stimola la proliferazione in diversi tipi di cellule Stimola l utilizzo dei carboidrati e la sintesi proteica Stimola la crescita cellulare e la sopravvivenza Stimola la crescita cellulare e la sopravvivenza di alcuni neuroni Stimola la sopravvivenza, la crescita e la proliferazione in diversi tipi di cellule Stimola la proliferazione e il differenziamento in monociti e macrofagi Stimola la proliferazione di diversi tipi di cellule, inibisce il differenziamento in alcuni precursori cellulari Stimola angiogenesi v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 7 Ligandi EGF (1EGF) Insulina (3HIU) PDGF (1PDG) VEGF (3QTK) v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 8

5 Molecole segnale Ligando segnale Epidermal Growth Factor(EGF) Insulina Insulin-like Growth Factor (IGF-1 e IGF-2 ) Nerve Growth Factor(NGF) Platelet-derived Growth Factor (PDGF AA, BB, AB) Macrophage-colony-stimulating factor(m-csf) Recettore EGFR Rettore per l insulina IGFR-1 TrkA PDGFR (αe β) M-CSFR Risposte CNTRLL DELL ESPRESSINE GENICA Fibroblast Growth Factor (FGF-1 -> FGF-24) Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) FGF-R1 -> FGF-R4 (e isoforme) VEGFR v. 1.3 gsartor 2013 M04 -Trasduzione del segnale II 9 Dimeri e oligomeri Ligando bivalente (VEGF, PDGF) Variazione conformazionale indotta dal ligando (EGF) Variazione conformazionale intracomplesso(insulina) v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 10

6 11 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 11 EGF EGFR Epidermal Growth Factor Epidermal Growth Factor Receptor

7 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 13 INTERAZINE CL LIGAND DIMERIZZAZINE AUTFSFRILAZINE / Attivazione (siti di legame ad alta affinità) ASSCIAZINE A PRTEINE TARGET FSFRILAZINE DI ALCUNE PRTEINE TARGET v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 14

8 INTERAZINE CL LIGAND DIMERIZZAZINE AUTFSFRILAZINE / Attivazione (siti di legame ad alta affinità) ASSCIAZINE A PRTEINE TARGET FSFRILAZINE DI ALCUNE PRTEINE TARGET v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 15 EGF EGF èun polipeptide di 53 AA stabilizzato da tre legami sulfidrilici. due molecole di EGF, A e B, interagiscono in una unità asimmetrica, formando un potenziale dimero. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 16

9 EGF 1EGF EGF èun polipeptide di 53 AA stabilizzato da tre legami sulfidrilici. due molecole di EGF, A e B, interagiscono in una unità asimmetrica, formando un potenziale dimero. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 17 EGF Alcuni aminoacidi sono indispensabili per il legame di EGF al suo recettore, suggerendo un ruolo cruciale nell indurre la dimerizzazionedel recettore. I residui importanti ai fini dell interazione EGF/EGFR sono: Tyr13, Leu15, His16, Tyr37,Arg41,Gln43, Ile23,Ala25,Leu26, Leu47. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 18

10 EGFR I recettori per EGF, chiamati ErbB-1, (dal gene, ErbB, derivato dall oncogene virale per il quale sono omologhi: Erythroblastic Leukemia Viral ncogene); Sono costituiti da: una regione extracellulare costituita da circa 620 aminoacidi, una singola regione transmembrana, una regione citoplasmatica con attivitàtirosinkinasicae una corta regione che connette queste ultime. La regione extracellulare di ogni famiglia èfatta da quatto sottodomini: L1, CR1, L2 e CR2 L significa leucine-rich e CR significa cysteine-rich. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 19 EGFR v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 20

11 ErbB L1 (blu), CR1 (verde), L2 (giallo), CR2 (rosso) Questi sottodomini sono anche chiamati domini I-IV, Filespdb: 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) and 2AHX (ErbB-4) v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 21 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 22

12 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 23 INTERAZINE CL LIGAND DIMERIZZAZINE AUTFSFRILAZINE / Attivazione (siti di legame ad alta affinità) ASSCIAZINE A PRTEINE TARGET FSFRILAZINE DI ALCUNE PRTEINE TARGET v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 24

13 EGF EGF 3NJP v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 25 EGF EGF 3NJP v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 26

14 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 27 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 28

15 Model for molecular mechanism of ligand-induced EGFR activation. Lammerts van Bueren J J et al. PNAS 2008;105: v by National gsartor Academy 2013 of Sciences M04 - Trasduzione del segnale II 29 Dimerizzazione di EGFR v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 30

16 INTERAZINE CL LIGAND DIMERIZZAZINE AUTFSFRILAZINE / Attivazione (siti di legame ad alta affinità) ASSCIAZINE A PRTEINE TARGET FSFRILAZINE DI ALCUNE PRTEINE TARGET v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 31 Autofosforilazione Avviene in due tappe: 1. Si fosforila il labbro di fosforilazione in prossimità del sito catalitico. Questo porta ad una variazione conformazionale che favorisce il legame dell ATP (recettore per l insulina) o l interazione con proteine target (FGFR). 2. Fosforilazione di altre Tyrdel dominio citosolico Diventano siti di aggancio delle altre proteine coinvolte nella trasduzione del segnale. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 32

17 Autofosforilazione Per alcuni recettori (insulina) le subunitàsono legate in modo covalente e l autofosforilazione avviene solo in presenza dell agonista. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 33 Autoregulatory Mechanisms in Protein-tyrosine Kinases Stevan R. Hubbard, Moosa Mohammadi, and Joseph Schlessinger J BiolChem, Vol. 273, Issue20, , May 15, 1998 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 34

18 Dominio kinasico di EGFR The ErbB/HER receptor protein-tyrosine kinases and cancer Robert Roskoski Jr. Biochemical and Biophysical Research Communications 319 (2004) 1 11 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 35 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 36

19 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 37 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 38

20 INTERAZINE CL LIGAND DIMERIZZAZINE AUTFSFRILAZINE / Attivazione (siti di legame ad alta affinità) ASSCIAZINE A PRTEINE TARGET FSFRILAZINE DI ALCUNE PRTEINE TARGET v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 39 Growthfactorreceptor-boundprotein 2 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 40

21 Proteine di raccordo GRB2 Growth factor receptor-bound protein 2 Contiene un dominio SH2 che lega sequenze di Tyrfosforilate e due domini SH3 che formano complessi con regioni ricche di prolina di altre proteine. SH3 SH2 SH3 1GRI v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 41 Proteine di raccordo Il dominio SH3 N-terminale lega sequenze ricche di prolina e lega Ras-guanine exchange factor SS. Il dominio SH3 C-terminale lega peptidi che possiedono il motivo P- X-I/L/V/-D/N-R-X-X-K-P e si legano specificatamente a proteine come Gab-1. SH3 N-terminale SH3 C-terminale 1GRI v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 42

22 GRB2 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 43 Src Homology 2 1KKA v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 44

23 SH3 1SHG v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 45 Src v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 46

24 Sarcoma di Rous v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II Analysis of eye development in Drosophila has provided insight into RTK signaling pathways Wild-type sevenless mutant Figure v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 48

25 20.4 Genetic analysis of induction of R7 photoreceptor in the Drosophila eye Figure v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 49 Sos-Ras Sosviene rilocalizzatodal citosolalla membrana dopo legame con GRB2 che lo porta a contatto con Ras-GDP; Il contatto SosRas-GDPprovoca variazioni conformazionali nelle zone Switch I e Switch II; Si apre la tasca che lega il GDP che scambia con il GTP (100 volte più concentrato nella cellula); v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 50

26 Son of Sevenless(SS) RAS:SS:RAS-GDP 1XD2 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 51 Ras v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 52

27 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 53 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 54

28 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 55 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 56

29 TRENDS in Biochemical Sciences Vol.26 No.4 April 2001 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 57 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 58

30 GEF:fattore di scambio dei nucleotidi guaninici GAP:proteina che attiva la GTPasi. Ras non possiede il residuo di Arg nell interruttore I che stabilizza la transizione quindi interviene una GAP. La struttura del complesso Ras-GAP mostra che la GAP fornisce un residuo di Arg al sito attivo di Ras. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 59 Regolazione FGFR v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 60

31 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 61 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 62

32 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 63 Segnalazione

33 Signaling intracellulare v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 65 A valle di Ras Ras attivata porta alla attivazione di Raf e quindi della cascata delle chinasi che porta all attivazione della Mitogen Activated Protein Kinase(MAPK) Èuna kinasiin serina/treoninache può essere traslocata nel nucleo e fosforila i fattori di trascrizione di proteine coinvolte nella gestione del ciclo cellulare; v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 66

34 A valle di Ras v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 67 Raf (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) Una volta attivata Raf-1 può fosforilare due proteinkinasi: MEK1 e MEK2 che attivano le serina/treonina protein-kinasierk1 e ERK2 Le ERK attivate hanno un effetto pleitropico (differenti effetti in differenti cellule) a secondo della linea cellulare interessata. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 68

35 La fosforilazione di Tyr e Thr attiva MAP kinasi v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 69 Proteine scaffold v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 70

36 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 71 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 72

37 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 73 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 74

38 ErbB L1 (blu), CR1 (verde), L2 (giallo), CR2 (rosso) Questi sottodomini sono anche chiamati domini I-IV, Filespdb: 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) and 2AHX (ErbB-4) v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 75 ErbB ErbB1 EGFR ErbB2 Ligandi non identificati Forma eterodimeri con tutti ErbB3 Assente l attività tirosin kinasica ErbB4 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 76

39 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 77 Dimeri Il legame del ligando: EGF-likeo NRG (neuregulina) alla porzione extracellulare di ErbBporta alla formazione di dimeri. Sia ErbB3 (privo di attività tirosinkinasica) o ErbB4 possono formare omodimeri Quando ErbB2 èsovraespressodi formano preferibilmente eterodimeri Gli omodimerisono inattivi (ErbB3) o hanno bassa attività mentre gli eterodimeri con ErbB2 possiedono un attivitàche prolunga il segnale a valle Apparentemente gli omodimeri ErbB2 generano un segnale intracellulare piùdebole degli eterodimeri che lo contengono. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 78

40 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 79 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 80

41 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 81 Internalizzazione Vi èuna possibile localizzazione nucleare dei RTK; In un caso, ErbB-4, il recettore èprocessato da due proteasidi membrana per produrre un dominio citoplasmatico solubile che include il dominio tirosinkinasico; Il frammento generato èpresente nel nucleo ; Tre altri RTK sono stati trovati nel nucleo in assenza di processi proteolitici; In alcuni casi la localizzazione nucleare dipende dal legame con il growth-factor. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 82

42 83 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 83 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 84

43 RTK e Ras/MAP kinasi Il recettore per l insulina usa la via Ras/MAP kinasiper regolare l espressione genica e la via PI-3 kinasiper regolare gli enzimi del metabolismo glucidico. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 85 RTK e Inositolo H H P H Fosfatidilinositolo-3-kinasi (EC: ) -- 2 P H P H Fosfolipasi C γ H -- 3 P R PIP R=-H PIP 2 R=-P 3 -- ADP ADP -- 3 P P 3 -- PIP 3 H -- 2 P P H RTK attiva la fosfolipasi Cγ(diversa dalla fosfolipasi Cβ attivata da Gα); PLCγsi lega a RTK attraverso il dominio SH2; In piùrtk può inviare segnali via PI 3,4-bisfosfato e PI 3,4,5-trisfosfato formati da PI-3 kinasi: PI-3 kinasièreclutata nella membrana dal legame attraverso il dominio SH2: Il PI 3-fosfato attiva la ProteinkinasiB (PKB) P P 3 -- v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 86

44 Fosfolipasi C v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 87 Attivazione di PKB PKB lega PI 3-fosfato attraverso il dominio PH; Viene fosforilata dalle kinasi PDK1 e PDK2 kinasi; Anche PDK1 viene reclutata sulla membrana attraverso il legame con PI 3-fosfato; PKB attivata entra nel citosol e fosforila le proteine bersaglio; Il segnale dall insulina porta all attivazione di PKB che fosforila e inattiva la glicogeno sintasi kinasied èanche un potente inibitore dell apoptosi; Il segnale PI 3-fosfato è terminato da fosfatasi. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 88

45 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 89 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 90

46 Riassunto v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 91 Attivazione di RTK In alcuni casi il legame del ligando provoca la dimerizzazione del recettore (EGF); In altri casi il recettore è già dimerizzato(insulina) I RTKspossiedono attivitàtirosinkinasicaintrinseca nel dominio intracellulare; Il legame del ligando provoca la fosforilazione incrociata dei due monomeriprima sulla porzione chiamata labbro di attivazione che produce un cambiamento conformazionale che permette al dominio kinasicodi fosforilare gli altri residui di tirosina sul dominio intracellulare. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 92

47 Reclutamento di proteine segnale I sistemi di trasduzione del segnale interagiscono con RTK attivato attraverso i domini ptyr Due principali domini: PTB (phosphotyrosin bindigdomain) dominio proprio di svariate proteine leganti RTK (insulin receptor substrate-1 IRS-1); SH2 (Src homology domain-2) che lega Ras. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 93 Attivazione di Ras Il legame di provoca la dimerizzazione del recettore e la autofosforilazione di sul lato citosolico; GRB2 lega ptyrattraverso il dominio SH2. GRB2 contiene il dominio SH3 che permette a Sos di legarsi al complesso proteico legato alla membrana; Sos recluta Ras e promuove lo scambio GDP/GTP su Ras attivandola; Ras-GTPdissocia da Sose rimane ancorata alla membrana nella suo formata attiva (GTP) potendo quindi attivare la cascata delle MAP Kinasi. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 94

48 RTK e Ras/MAP kinasi Ras èuna piccola GTPasimonomericache non si lega direttamente al recettore; Il suo funzionamento èsubordinato alla presenza di proteine GEF (guanine nucleotide-exchangefactors) e GAP (GTPase-activatingproteins) che permettono lo scambio GDP/GTP (GEF) e l idrolisi di GTP (GAP); Una volta attiva Ras propaga il segnale attraverso la cascata fosfokinasica attraverso le MAP kinasi; Le MAP kinasiregolano l attivazione di geni coinvolti nella espressione delle proteine che controllano il ciclo cellulare e il differenziamento. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 95 Ras attiva MAP kinasi v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 96

49 Attivazione della trascrizione Il passo finale della via RTK-Ras/MAP porta alla fosforilazione (attivazione) di p90 RSK kinasinel citoplasma Le due kinasimigrano nel nucleo dove attivano (fosforilazione) i fattori che promuovono l espressione genica di c-fos c-fosattiva l espressiodei geni che codificano per le proteine coinvolte nel controllo del ciclo cellulare. v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 97 v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 98

50 Terminazione del segnale v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 99 Crediti e autorizzazioni all utilizzo Questo materiale è stato assemblato da informazioni raccolte dai seguenti testi: CHAMPE Pamela, HARVEY Richard, FERRIER Denise R. LE BASI DELLABICHIMICA [ISBN ] Zanichelli NELSN David L., CX Michael M. I PRINCIPI DIBICHIMICA DILEHNINGER -Zanichelli GARRETT ReginaldH., GRISHAM Charles M. BICHIMICAcon aspetti molecolari della Biologia cellulare - Zanichelli VET Donald, VET Judith G, PRATT Charlotte W FNDAMENTI DIBICHIMICA [ISBN ] Zanichelli Harvey Lodish, A Berk, C.A. Kaiser, M. Krieger, M.P. Scott, A. Bretscher, P. Ploegh, Paul Matsudaira- Biologia molecolare della cellula Zanichelli Capp 15 e 16 ed 2008 E dalla consultazione di svariate risorse in rete, tra le quali: Kegg: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Brenda: Protein Data Bank: Rensselaer Polytechnic Institute: Questo ed altro materiale può essere reperito a partire da: oppure da gsartor.org/ Il materiale di questa presentazione èdi libero uso per didattica e ricerca e può essere usato senza limitazione, purché venga riconosciuto l autore usando questa frase: Materiale ottenuto dal Prof. Giorgio Sartor Università di Bologna a Ravenna Giorgio Sartor - v. 1.3 gsartor 2013 M04 - Trasduzione del segnale II 100

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