Il colore della pelle è un esempio di adattamento biologico. Genetico. Post genetico. Pigmentazione facoltativa. Pigmentazione costitutiva

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1 Il colore della pelle è un esempio di adattamento biologico Post genetico Genetico Pigmentazione facoltativa Pigmentazione costitutiva

2 Pigmentazione e adattamento The body stripped of its skin lacks most of the qualities we associate with personhood (NG Jablonski,2006) skin, be it thick or thin, is the true mirror of the soul (Science)

3 (Cellule morte) (strati cellule piatte) (cheratinociti) cheratinociti Strato malpighiano (livello germinativo, melanociti, sintesi di quasi il 90% vit. D) Struttura dell epidermide melanocita Epidermide Derma (impalcatura, sede di vasi sanguigni, terminazioni nervose e annessi cutanei) Ipoderma o tessuto sottocutaneo (tessuto adiposo, circa il 50% del grasso corporeo- isolante termico, riserva energetica) Organo più grande/esteso del nostro corpo Diverse funzioni Termoregolazione Protezione da danni di natura fisica e chimica Protezione dall invasione dei microrganismi Assorbimento Riserva (acqua, lipidi); ruolo sintetico (vit. D)

4 Equilibrio tra le funzioni della pigmentazione Difesa dai raggi UV Malattie delle ossa

5 Equilibrio tra le funzioni della pigmentazione Difesa dai raggi UV Malattie della pelle

6 Termoregolazione e pigmentazione Lucy Turkana Boy/ Nariokotome Boy

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8 UVB UVB ( nm): valori medi massimi all equatore e tra i due tropici, con due picchi stagionali agli equinozi. Valori medi molto bassi in Eurasia e nord America. Coefficiente di variazione (CoV) variabile UVA UVA ( nm): valore medio molto alto all equatore e tra i due tropici, costantemente variabile oltre i tropici durante l anno. Coefficiente di variazione (CoV) inverso a quello di UVB Media Annuale (Co V) Coefficiente di variazione annuale

9 EFFETTI DELLA LUCE SULLA FISIOLOGIA DELL UOMO nanometro (nm) = 10-9 m (un milionesimo di mm) Spettro elettromagnetico e spettro visibile (tra il rosso e il violetto): radiazioni con minore lunghezza d'onda hanno maggiore frequenza e alta energia (ultravioletto, raggi X e raggi gamma); radiazioni con maggiore lunghezza d onda hanno minore frequenza e bassa energia (infrarossi, microonde e onde radio)

10 Radiazioni ionizzanti UVR UVC ( nm): generalmente non penetrano l'atmosfera terrestre quindi non hanno nessun ruolo nella risposta adattativa della pelle UVB ( nm): la maggior parte viene assorbita o schermata dall'atmosfera (ossigeno, ozono, acqua presente nell atmosfera) UVA ( nm): raggiungono la superficie terrestre in quantità maggiore rispetto agli UVB (UVA2 sono responsabili dell invecchiamento cutaneo e delle rughe!)

11 La pigmentazione Radiazioni ionizzanti 66 33' EFFETTI DEI RAGGI UV SULLA PELLE Effetti positivi/negativi (UVA ) Effetti positivi/negativi (UVB - eritematogeni) Foto ossidazione della melanina Azione disinfettante sulla cute Sintesi della vitamina D (ridotta) Invecchiamento della pelle (photoaging) Tumori, melanomi Fotolisi dei nutrienti (acido folico, vit. B9) Produzione di melanina ( volte superiore a UVA) Abbronzatura più persistente Sintesi della vitamina D ( nm) Invecchiamento (photoaging) della pelle (ridotto) Tumori, melanomi (ridotti) Colpi di sole, eritemi, scottature

12 Photoaging DNA polimerasi Photoaging Photoproduct Nucleotide excision repair (processo di riparo del DNA)

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14 Composti antiossidanti (agenti riducenti) Vitamina C (acido ascorbico) Vitamina E (tocoferoli) Antiossidanti polifenolici (resveratrolo, flavonoidi) Carotenoidi (licopene, carotene) Acidi grassi polinsaturi (omega 3, a. linoleico, a. arachidonico) Melatonina; Glutatione; Sistemi enzimatici (SOD, catalasi e altri perossidi); alimenti Frutta e verdura Oli vegetali Tè, caffè, soia, origano, frutta, olio di oliva, cioccolato e vino rosso Frutta e verdura Oli, pesci grassi, pesce azzurro

15 Folati (tetraidrofolati poli-glutammati) presenti negli alimenti o Vit. B9 (in supplementi e alimenti fortificati)

16 Sunshine vitamin La dose minima giornaliera consigliata è 5 mcg (200 UI) (da 1 a 50 anni) 10 mcg (400 UI) (51-70 anni) 15 mcg (600 UI) (oltre i 70 anni) (UI=Unità Internazionali=25ng) Il limite massimo di tollerabilità è: 50 mcg (2.000 UI) al giorno (adulti) Source Vitamin D 3 Sunlight Exposure (full body exposure) 3,000-20,000 IU Pelle chiara Pelle scura Anziani min 20 min 30 min (pre-vitamin D) or calcitriolo La Vitamina D 2 è presente nel lievito di birra e nel germe di grano.

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18 DBP (vit D binding protein (CytP450) (Calcitriolo, forma attiva) (Calcitriolo, forma attiva) Holick, MF. (2007) Vitamin D Deficiency. N. Engl. J..Med. 357: 3

19 Rachitismo Osteomalacia BMD (bone mineral density)

20 Il colore della pelle, degli occhi, dei capelli La pigmentazione è un carattere poligenico e pleiotropico

21 PIGMENTI Raggi ultravioletti (UVA, UVB) Beta carotene Emoglobina Cheratina Melanina Vasi sanguigni

22 Determinanti Biologici del Colore della Pelle (Pigmenti) β Carotene Emoglobina Melanina Vitamina A (retinoidi) Retinolo (A1); retinaldeide o retinale (A2) ; acido retinoico (A2). Origine animale Provitamina A (attività vitaminica): Carotenoidi (p.e. β-carotene). Origine vegetale (altri carotenoidi: attività antiossidante)

23 Determinanti Biologici del Colore della Pelle (Pigmenti) β Carotene Emoglobina Melanina Emoglobina Molecola complessa trasportatore di ossigeno Presente all interno dei globuli rossi Nella forma ossigenata ha colore e dà alla pelle un colorito dal rosato a leggermente pigmentato Nella forma deossigenata ha colore violaceo e dà alle pelli chiare un colorito cianotico caratteristico della deprivazione di ossigeno e del soffocamento

24 Determinanti Biologici del Colore della Pelle (Pigmenti) β Carotene Emoglobina Proteine della soia Alga spirulina Noccioline, mandorle, burro di arachidi Semi di zucca, semi di sesamo Latte, yogurt, formaggio Avocado, prezzemolo, Pollo, tacchino, pesce I melanociti sintetizzano la melanina, che si aggrega in granuli, all interno dei melanosomi Fenilalanina (aa essenziale) Melanina Dopamina: neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico, agisce sul comportamento e sull umore Neuromelanina riduce il danno ossidativo tramite l inattivazione dei radicali liberi dannosi

25 FENILCHETONURIA SINTESI DEL PIGMENTO E ALBINISMO MELANINA FENILALANINA TIROSINA (idrossifenilalanina) Tirosinasi + O 2 DOPA (diidrossifenilalanina) Fenilalanina idrossilasi FENILCHETONURIA (Diagnosi precoce, test di Guthrie) ALBINISMO Cu ++ dipendente DOPACHINONE Dopaossidasi + O 2 DOPACROMO INDOLO-5,6-CHINONE FEOMELANINA (eteropolimero) cisteina (INDOLO-5,6-CHINONE) N EUMELANINA (omopolimero)

26 fenilalanina Phenylalanine hydroxylase (PAH) tirosina Fenilalanina (aa essenziale, esclusivamente introdotto con la dieta) Effetti pleiotropici: Tiroxina Adrenalina Melanina La malattia si manifesta alla nascita, con accumulo di fenilpiruvato (o fenilchetone) nelle urine; comporta ritardo mentale, danni cerebrali, epilessia, e ipopigmentazione.

27 ALBINISMO Nelle popolazioni umane si può riscontrare 1 soggetto albino ogni individui. L albinismo è una malattia autosomica recessiva.

28 Individui Espressione dei geni Non trasmissibile Reversibile Il colore della pelle è un esempio di adattamento biologico Fisiologico Popolazione Tipo di geni Trasmissibile Irreversibile/ Reversibile in tempi lunghi Genetico pigmentazione labile o abbronzatura che non è trasmissibile e può variare nel corso della vita di un individuo pigmentazione costitutiva o permanente che l individuo presenta fino dalla nascita anche se in forma non definitiva

29 IL MECCANISMO DELLA PIGMENTAZIONE FACOLTATIVA (ABBRONZATURA) DOPO L ESPOSIZIONE AI RAGGI UV (pigmentazione immediata o diretta e pigmentazione progressiva o indiretta) DUE STADI DI ACCLIMATAZIONE: PRIMO STADIO: Abbronzatura immediata immediate pigment darkening (IPD) Scurimento transitorio della pelle in risposta ai raggi UVA e alla luce visibile. Raggiunge il massimo entro 1-2 ore dall inizio dell esposizione e regredisce in 3-24 ore dopo l esposizione. Non si formano nuovi melanosomi ma si ha riarrangiamento e fotoossidazione delle molecole di melanina già presenti. Si forma un cap per proteggere il nucleo dai danni dei raggi UV. SECONDO STADIO: Abbronzatura ritardata delayed tanning (DT) Scurimento protratto nel tempo a seguito di esposizione prolungata, specie a UVB. Inizia dopo ore dall inizio dell esposizione Raggiunge il massimo dopo 19 giorni e richiede 9 mesi e mezzo per regredire I melanociti si ingrandiscono e aumentano la loro attività, aumenta il numero di melanosomi, e i dendriti si allungano per favorire il trasferimento dei granuli di melanina verso i cheratinociti

30 Unità morfologico- funzionale della pelle: 1 melanocita e 36 cheratinociti Granuli di melanina contenuti in un melanosoma Melanocita Melanocita: cellula dendritica derivata dalla cresta neurale. Migra verso l epidermide nel primo trimestre di vita intrauterina.

31 Proteina p53 induce una modificazione post-traduzionale di POMC a seguito dello stressor raggi UV MC1R (melanocortin-1 receptor): recettore trans-membrana dei melanociti della cute. MC1R induce l espressione di MITF (microphthalmia-associated transcription factor) mrna La sintesi del fattore di trascrizione MITF up-regola alcuni geni coinvolti nella melanogenesi I melanosomi maturi si distribuiscono tra i cheratinociti adiacenti per proteggere il loro nucleo dal pericolo degli UVR

32 Ormone melanotropo o ormone melanocito-stimolante: α-msh (Melanocyte-Stimulating Hormone) prodotto nella cute a partire da POMC Glicoproteina Pro-opiomelanocortina (POMC) + IPOFISI ACTH Gamma-lipotropina Beta-endorfina Frammenti MSH alfa-msh gamma-msh frammento TESSUTI NON IPOFISARI Sintesi della melanina Risposta immunitaria Assunzione di cibo

33 Metabolismo della melanina + O 2 (idrossifenilalanina) (Cu++ dipendente) (diidrossifenilalanina) Dopaossidasi + O 2 Raggi UV Inibizione della tirosinasi Due reazioni enzimatiche (omopolimero) Serie di reazioni spontanee senza catalisi enzimatica Riarrangiamenti molecolari Co-polimerizzazioni Intermedi instabili e autoossidati (eteropolimero) Eu- e feo-melanina riversate fuori dai Nelle pelli più scure i melanosomi contengono quasi melanociti tra le cellule circostanti esclusivamente il pigmento eumelanina e non si aggregano tra loro, nelle pelli più chiare i melanosomi contengono anche quantità variabili di feomelanina e sono impacchettati in organuli circondati da una membrana, detti lisosomi

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35 Il processo di maturazione del melanosoma (controllato geneticamente) attraversa 4 stadi (I, II, III, IV) e conduce, da un vacuolo vuoto, a un organello striato pieno di melanina mentre i melanociti delle pelli più scure mostrano melanosomi più maturi (Stadi III-IV) I III II IV I melanociti delle pelle più chiare contengono per lo più melanosomi meno densi (Stadi II-III) III II La densità dei melanociti per unità di superficie corporea varia da circa 900 a circa 2000/mm 2 III IV

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37 "We know so little about the genetic and evolutionary architecture of human traits. We cannot expect to use human genetics to understand complex diseases most effectively without first working out how fundamental characteristics, such as eye, hair and skin color, are determined. (Mark Shriver, Scientific American Magazine, 2005)

38 La regolazione degli enzimi melanogeni, primo tra tutti il gene chiave TYR (enzima tirosinasi, Cu dipendente) appare centrale nella melanogenesi. Ma il gene TYR è affiancato da almeno altri 92 geni che agiscono a livello dell RNA e non solo anche la quantità di eumelanina e feomelanina nei melanosomi è controllata da più geni Ma il numero esatto dei loci genici coinvolti nei vari step della pigmentazione è ancora da definire con esattezza (3?, 5?, 4-6?, 30-40?, 100?, 378!): a oggi 171 sono stati mappati, di 8 è ben chiara la funzione (TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A5, MC1R, ASIP, KITLG), 3 sono candidati (SLC24A4, IRF4, TPCN2) (Sturm, 2009) e degli altri non è ancora ben chiaro il ruolo. geni che controllano caratteri che hanno un chiaro significato adattativo TYR TYRP1 SCL45A2 o MATP OCA2 SLC24A5 MC1R, ASIP Enzima tirosinasi Struttura melanosoma Traffico intracellulare ph melanosomi Livelli di calcio Eumelanina/feomelanina Metabolismo della melanina KITLG Distribuzione melanina

39 1 MITF, EDN3 2 ASIP, BNC2, KITLG,LYST 3 ADAM17, ADAMTS20, DCT, MC1R (alleli), LYST, EDA, OCA2, ATRN 4 SLC24A5, MATP, MC1R (alleli), MYO5A,DTNBP1, TYRP1, EDA, OCA2, KITLG 5 MC1R, SLC24A5 MODELLO EVOLUTIVO DEL COLORE DELLA PELLE

40 Pokot (Kenia) Inuit (Canada) San (Botswana) Berberi (Tunisia) COLORE DELLA PELLE (pigmentazione costitutiva) Sami (Finlandia)

41 L ALIMENTAZIONE degli Inuit TIPO DI ALIMENTO NUTRIENTE CONSEGUENZE Fegato di narvalo, caribù, anatra, Pelle e grasso di narvalo Vitamina A Vitamina C o acido ascorbico sviluppa la visione notturna, protegge la pelle, protegge dalle infezioni Protegge i vasi sanguigni. Una deficienza provoca scorbuto, rallentamento della crescita e aterosclerosi Caribù, balena Proteine animali Utili per l accrescimento, per la produzione di anticorpi, assicurano l'energia. Balena, caribù Zinco Facilita la guarigione dalle ferite, potenzia il sistema immunitario, favorisce l accrescimento nel periodo adolescenziale Elefante marino, caribù, mitili, Ptarmigan, anatre Ferro Essenziale per la formazione dei globuli rossi, e per il trasporto dell ossigeno Pesci Calcio e vitamina D Sono coinvolti nella formazione delle ossa e dei denti forti, interviene nel funzionamento del sistema nervoso Elefante marino, balena Vitamine B Utili per pelle e occhi sani, coinvolte nel metabolismo cellulare e nel funzionamento del sistema nervoso Elefante marino, balena Acidi grassi polinsaturi (Omega-3) Preservano dalle malattie cardiocircolatorie

42 Termoregolazione come pressione selettiva 3 eventi migratori out of Africa 1 circa 1,5 myr (Homo ergaster); out of Africa 2 circa 0,7 myr (Homo heidelbergensis); out of Africa 3 a partire da circa 0,130 myr (Homo sapiens)

43 La storia della pigmentazione della pelle rappresenta un sistema modello estremamente interessante per comprendere e spiegare l evoluzione. La pigmentazione cutanea soddisfa tutti i criteri per un modello evolutivo vincente La principale pressione selettiva che ha portato alla perdita del pelo è stata la termoregolazione Australopithecus afarensis (Africa orientale e nord orientale, 3,5 milioni anni fa) aveva pelle chiara ricoperta da peluria scura Homo ergaster (Africa orientale, 1,8-1,6 milioni anni fa) scarsa peluria su gran parte del corpo e probabilmente pelle scura per proteggersi dai raggi UV e facilitare la perdita di calore Homo neaderthalensis (Europa, circa anni fa) pelle più chiara rispetto agli altri due a causa dei raggi UV di minore intensità

44 gene MC1R e gene ASIP melanocortin 1 receptor alpha melanocyte stimulating hormone receptor