I trials clinici. Trials clinici

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1 I trials clinici Trials clinici 1

2 La Evidence Based Medicine (EBM) Fondamenti epidemiologici 2

3 Evidence Based Medicine (Medicina basata sulle prove di efficacia) Approccio metodologico al problema clinico che consiste nell utilizzare nella pratica clinica i risultati di studi epidemiologici osservazionali e sperimentali al fine di standardizzare l utilizzo di test diagnostici e terapie validate che assicurino il miglior rapporto costoefficacia 3

4 The concept of Evidence and its evaluation Due dei più significativi cambiamenti avvenuti negli ultimi vent anni nel cosiddetto linguaggio scientifico riguardano da una parte la preferenza accordata alla parola opinione in confronto ad altri elementi di prova e dall altra il declino della parola esperimento La parola opinione deve, senza dubbio la sua fortuna a molti motivi, dei quali uno dei più evidenti penso sia l influenza del metodo adottato dagli intervistatori e produttori televisivi: per essi le risposte devono essere brevi, essenziali, chiare, mentre ogni discussione a proposito di evidenze empiriche è fatta di sfumature, di esitazioni, di ambiguità... Archibald L. Cochrane, Effectiveness and efficiency. (Random reflections on health services),

5 Nascita della Evidence Based Medicine Il termine EBM è stato usato pubblicamente su una rivista scientifica nel 1992 Evidence-based Medicine Working Group. Evidence-based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA, 1992; 268: Questo articolo affermava in modo esplicito che tutte le azioni cliniche sul piano diagnostico, della valutazione prognostica e delle scelte terapeutiche dovevano essere basate su solide evidenze QUANTITATIVE derivate da una ricerca epidemiologico-clinica di buona qualità 5

6 Tappe di un approccio EBM Tradurre il problema clinico/assistenziale da esaminare in una domanda per la quale è possibile trovare una risposta Ricercare nella letteratura disponibile, e nelle altre fonti di informazione, l esistenza di prove credibili Valutare criticamente la validità metodologica e la rilevanza clinica delle eventuali prove di efficacia identificate Impostare un piano assistenziale per il paziente che sia coerente con le prove di efficacia disponibili 6

7 Conseguenze della visione EBM Si deve accettare di dover prendere determinate decisioni in condizioni di INCERTEZZA, per mancanza assoluta di informazioni rilevanti o per cattiva qualità di quelle esistenti Il rispetto dell AUTORITA ha un peso molto inferiore rispetto alla valutazione critica rigorosa della qualità delle conoscenze disponibili A. Liberati, La medicina delle prove di efficacia, Il Pensiero Scientifico Editore,

8 Livelli di evidence e forza delle raccomandazioni (Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, Developing Guidelines, BMJ, 318: , 1999) Livelli di prova (evidence) Ia Prove basate su studi di meta-analisi o trials clinici controllati randomizzati (RCT) Ib Prove basate su almeno 1 trial clinico randomizzato IIa Prove basate su almeno 1 studio controllato ma non randomizzato IIb Prove basate su almeno un altro tipo di studio quasi-sperimentale III Prove basate su studi descrittivi non sperimentali, quali studi comparativi, studi di correlazione, studi caso-controllo IV Prove basate su Reports di Comitati di Esperti, o Esperienza clinica di autorità rispettate, o entrambi 8

9 Rilevanza di effetto ed esposizione negli studi epidemiologici EFFETTO ESPOSIZIONE Case reports Case series Studi trasversali Studi ecologici Studi caso-controllo Studi di coorte Studi sperimentali Descrittivi Costruttivi Sperimentali 9

10 La Sperimentazione clinica Definizioni e concetti chiave 10

11 Sperimentazione clinica: alcune parole chiave COMITATO ETICO Struttura e funzione Giudizio di notorietà Copertura assicurativa Istruttoria Investigator s brochure Dichiarazione di Helsinki Nota informativa ai partecipanti Consenso informato Legge sulla Privacy 675/96 EPIDEMIOLOGIA Studio Controllato L inferenza statisticoepidemiologica L evidence epidemiologica Epidemiologia osservazionale e sperimentale Questionari HRQoL Scale di valutazione SPERIMENTAZIONE Fasi degli studi (I, II, III, IV) Condizioni di cecità Placebo e trattamenti di confronto Schemi di trattamento Efficacia e sicurezza Criteri di inclusione Criteri di esclusione Drop out Studi multicentrici Outcomes (endopoints) ANALISI STATISTICA Intention to treat Interim analysis Dimensioni del campione e potenza degli studi Significatività statistica 11

12 Introduzione La validità nel metodo sperimentale risiede nel controllo diretto da parte del ricercatore sulla assegnazione dei soggetti ai gruppi di studio Negli studi descrittivi, invece, il ricercatore accetta essenzialmente la situazione così come si presenta. 12

13 Esperimenti epidemiologici 1. Sperimentazioni cliniche Clinical Trial l efficacia di un farmaco e di una misura preventiva viene testata nei singoli individui. 2. Sperimentazioni su comunità Community Trial l efficacia di un farmaco o misura preventiva viene saggiata su un gruppo di individui. 13

14 Sperimentazione controllata E possibile sperimentare: farmaci tecniche chirurgiche vaccini misure di sanità pubblica (es. screening) Gli individui (nei clinical trials) o le comunità (nei community trials) sono assegnati casualmente a due gruppi: gruppo sperimentale gruppo di controllo 14

15 Sperimentazione controllata Cosa differenzia i due gruppi ( bracci )? Gruppo sperimentale viene effettuato l intervento es. viene somministrato il farmaco in esame Gruppo di controllo non viene effettuato l intervento, o viene effettuato uno pseudointervento, o comunque non si fa nulla di nuovo es. viene somministrato il farmaco in uso nella pratica corrente, o un placebo (sostanza inerte come una pillola di zucchero o soluzione fisiologica) 15

16 Sperimentazione controllata intervento Valutazione degli effetti dell intervento non intervento 16

17 Trial Controllato Randomizzato (RCT) da Last, JM, A dictionary of Epidemiology, Oxford Univ. Press, 1995 Un esperimento epidemiologico nel quale soggetti tratti da una popolazione sono assegnati a caso a gruppi generalmente detti gruppo in studio e gruppo di controllo al fine di essere sottoposti o meno ad un trattamento o procedura preventiva o terapeutica I risultati vengono poi analizzati attraverso un rigoroso confronto dei tassi dell outcome scelto il disegno controlla per i confondenti 17

18 Definizioni da: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000 Sperimentazione clinica indagine effettuata su soggetti umani, volta a scoprire o verificare gli effetti clinici e/o farmacologici di medicinali in fase di sperimentazione e/o individuare reazioni avverse e/o studiarne l assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l eliminazione Sperimentazione clinica pluricentrica sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in più di un sito i siti possono essere ubicati in uno o più stati 18

19 Tipi di sperimentazioni cliniche Sperimentazioni terapeutiche In questo tipo di sperimentazione una procedura terapeutica viene somministrata nel tentativo di alleviare sintomi e/o migliorare la sopravvivenza di coloro che hanno la malattia. Sperimentazioni di intervento In questo tipo di sperimentazione il ricercatore interviene prima che la malattia si sia sviluppata, su quegli individui con caratteristiche tali da farli considerare soggetti a rischio aumentato di sviluppare la malattia. Sperimentazioni preventive In questo tipo di sperimentazione si tenta di determinare l efficacia di un agente o di una procedura preventiva. Vengono anche dette sperimentazioni di profilassi. 19

20 La sperimentazione clinica: fasi Fase I Farmacologia clinica e tossicità Fase II Indagine clinica iniziale dell effetto del trattamento Fase III Valutazione del trattamento su larga scala Fase IV Farmacovigilanza 20

21 Sperimentazioni Cliniche Fase I - Farmacologia clinica e Tossicità Primi esperimenti nell uomo su volontari sani su pazienti Obiettivo accertamento della tollerabilità, più che dell efficacia determinare un dosaggio singolo accettabile esperimenti a dosaggio graduale studi su metabolismo e biodisponibilità Numero di soggetti coinvolti tra sani e pazienti Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese,

22 Sperimentazioni Cliniche Fase I Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell uomo spesso su volontari sani Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica e della farmacodinamica del principio attivo nell uomo Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater 22

23 Sperimentazioni Cliniche Fase II - Indagine clinica iniziale degli effetti Valutazione dell efficacia terapeutica in scala ridotta su pazienti Peculiarità stretto controllo di ogni pazienti utile per lo screening di efficacia delle sostanze da avviare alle fasi successive Numero di soggetti coinvolti raramente più di pazienti Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese,

24 Sperimentazioni Cliniche Fase II - Studi terapeutici pilota Lo scopo è quello di dimostrare l attività e valutare la sicurezza a breve termine di un principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una condizione clinica per la quale il principio attivo è preposto Gli studi vengono condotti su un numero limitato di soggetti e spesso, in uno stadio più avanzato, secondo una schema comparativo es. controllato con placebo Questa fase ha anche lo scopo di determinare un appropriato intervallo di dosi e/o schemi terapeutici e, se possibile, di identificare il rapporto dose/risposta al fine di fornire le migliori premesse per pianificare studi più estesi Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater 24

25 Sperimentazioni Cliniche Fase III - Valutazione su larga scala del trattamento Valutazione efficacia comparativa su pazienti confronto con placebo o trattamenti standard Caratteristiche confronto in condizioni costanti (RCT) controllo del confondimento by design condizioni teoriche (EFFICACY) valutazione effetti collaterali Numero di soggetti coinvolti numero rilevante di soggetti spesso studi multicentrici Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese,

26 Sperimentazioni Cliniche Fase III - Studi su gruppi più numerosi Al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia a breve e lungo termine delle formulazioni del principio attivo come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo L andamento e le caratteristiche delle più frequenti reazioni avverse devono essere indagati e si devono esaminare le speicifiche caratteristiche del prodotto (interazioni clinicamente rilevanti tra farmaci, fattori che inducono differenti risposte, quali l età, ecc.) Il programma sperimentale dovrebbe essere preferibilmente a doppio cieco randomizzato ma altri disegni possono essere accettabili, come nel caso di studi a lungo termine sulla sicurezza Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d uso Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater 26

27 Sperimentazioni Cliniche Fase IV - Farmacovigilanza Follow-up del farmaco su normali prescrizioni sui pazienti Obiettivi Valutazione sicurezza effetti collaterali rari o a lungo termine Valutazione EFFECTIVENESS efficacia pratica, al fuori dei gruppi sperimentali importanza effetti collaterali e non compliance! Numero di soggetti coinvolti post-marketing grandi database Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese,

28 Sperimentazioni Cliniche Fase IV - Studi condotti dopo la commercializzazone del prodotto medicinale Sono studi condotti sulla base delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo alla autorizzazione alla immissione in commercio per esempio, farmacovigilanza, o valutazione del valore terapeutico Dopo che un prodotto è stato posto sul mercato gli studi clinici miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni nuove vie di somministrazione nuove associazioni vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater 28

29 Programmazione di uno studio: il protocollo Il disegno di una sperimentazione clinica è definito in un protocollo che contiene gli obiettivi e specifiche da usarsi nello studio le procedure Deve essere scritto prima del trial e dovrebbe contenere informazioni quali i metodi per la selezione dei gruppi di studio e istruzioni dettagliate per l esecuzione dei test di laboratorio Se durante il corso della sperimentazione sorgono dei problemi, a causa di determinate situazioni contingenti, il protocollo deve essere utilizzato come guida per quello che il ricercatore deve fare. 29

30 Schema di protocollo (1) 1. Fondamenti e motivazioni scientifiche dello studio 2. Obiettivi specifici dello studio 3. Concisa definizione del disegno dello studio (mascheramento, schemi di randomizzazione, tipi e durata dei trattamenti, numero dei pazienti) 4. Criteri per l inclusione ed esclusione dei soggetti 5. Schema delle procedure di trattamento 6. Definizione di tutte le metodiche cliniche, di laboratorio, etc. 30

31 Schema di protocollo (2) 7. Metodi per assicurare l integrità dei dati 8. End point primari e surrogati 9. Iniziative previste per l osservazione e la registrazione degli effetti collaterali 10. Procedure per deviazioni dal protocollo 11. Procedure per ottenere il consenso del soggetto 12. Procedure per analizzare i risultati 13. Appendici, schede, etc. (adattato da Bearman, 1975) 31

32 Definizioni da: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000 Medicinale in fase di sperimentazione principio attivo in forma farmaceutica o placebo sottoposto a sperimentazione o utilizzato come riferimento nel corso di una sperimentazione clinica comprende prodotti già autorizzati se utilizzati o preparati in maniera diversa da quella autorizzata o per indicazioni non autorizzate o per ottenere maggiori informazioni su quanto già autorizzato Giudizio/delibazione di notorietà qualora il medicinale non risulti di nuova istituzione viene rilasciata l esenzione dagli accertamenti dell ISS sul farmaco la sperimentazione può essere effettuata senza i preliminari accertamenti 32

33 Definizioni da: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000 Comitato Etico Organismo indipendente in uno stato membro, composto di personale sanitario e non incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo di sperimentazione, sull idoneità dello o degli sperimentatori, sulle strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti della sperimentazione prima di ottenerne il consenso 33

34 Comitato Etico - Composizione Circ. Ministeriale luglio 1997 (recepimento linee guida UE Buona Pratica Clinica) raccomanda almeno 5 membri almeno 1 membro la cui area di interesse primario sia di carattere non scientifico almeno 1 membro che sia indipendente dall Istituzione/dal centro di sperimentazione Linee guida di riferimento per l istituzione ed il funzionamento dei CE (DM 18/3/98) 2 clinici con documentata esperienza e conoscenze delle sperimentazioni terapeutiche controllate e randomizzate 1 biostatistico con documentata esperienza delle sperimenrtazioni controllate e randomizzate 1 farmacologo 1 farmacista del servizio farmaceutico della istituzione di ricovero o territoriale sede della sperimentazione clinica dei medicinali il direttore sanitario 1 esperto in materia giuridica 1 medico di medicina generale territoriale 1 esperto di bioetica 1 diplomato in materia sanitaria (dirigente infermieristico) 1 rappresentante dei malati (volontariato, associazionismo) 34

35 Definizioni da: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000 Consenso informato la decisione di partecipare ad una sperimentazione clinica presa spontaneamente, dopo essere stati debitamente informati delle modalità di sperimentazione e aver ricevuto una documentazione appropriata da una persona capace di dare il proprio consenso o dal suo rappresentante legale 35

36 Definizioni da: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000 Sperimentatore la persona responsabile dell esecuzione della sperimentazione in un dato sito Dossier per lo sperimentatore la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale in fase di sperimentazione che sono pertinenti per lo studio dei medesimi nell uomo Sponsor la persona, società o istituzione che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica 36

37 Definizioni da: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000 Evento avverso qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto della sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale non necessariamente ha un rapporto causale con questo trattamento Reazione avversa qualsiasi reazione dannosa o indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, indipendentemente dalla dose somministrata Evento avverso serio qualsiasi evento avverso che, indipendentemente dalla dose somministrata, mette a repentaglio la vita del soggetto, o comporta una invalidità o incapacità grave o prolungata, o malformazioni congenite o difetti alla nascita. 37

38 Parole chiave di interesse statistico in un Randomized Controlled Trial (RCT) Disegno dello studio Randomizzazione Calcolo delle dimensioni del campione Criteri di inclusione/esclusione Cecità Obiettivi dello studio Definizione ENDPOINTS e loro misura Hard: sopravvivenza, intervallo libero da malattia Soft: Percezione individuale di dimensioni della Qualità di Vita Valutazione dei risultati Intention to treat Formalizzazione ipotesi nulla ed ipotesi alternativa 38

39 Randomizzazione (1) La principale differenza tra una sperimentazione clinica ed uno studio prospettico è che nella prima si ricorre a procedure di randomizzazione. Il gruppo sperimentale ed il gruppo di controllo devono essere confrontabili per tutti i fattori ad eccezione per quello in studio (farmaco o misura preventiva) 39

40 Randomizzazione (2) L epidemiologo potrebbe ottenere la confrontabilità per i fattori di cui siano note le influenze sulla malattia oggetto dello studio, quali: età sesso razza gravità della malattia accoppiando i soggetti dei due gruppi per questi fattori 40

41 Randomizzazione (3) D altra parte non si possono accoppiare gli individui per quei fattori la cui influenza non è conosciuta o non può essere misurata. Questo problema può essere risolto mediante la randomizzazione dei soggetti, o assegnandoli al gruppo sperimentale o al grippo di controllo. Ciò consente la confrontabilità di questi gruppi rispetto a tutti i fattori, noti e ignoti, misurabili e no, eccetto per quello studiato. 41

42 Randomizzazione (4) La randomizzazione è lo strumento con cui il ricercatore evita di introdurre distorsioni (bias) conscie ed inconscie nel processo di assegnazione degli individui ai gruppi sperimentali e di controllo, aumentando il grado di confrontabilità. Una frase che esprime bene questo concetto di confrontabilità è ceteris paribus, che significa appunto essendo uguali tutte le altre cose. 42

43 Randomizzazione (5) Semplice Proprietà di un campione casuale Ogni unità della popolazione ha la stessa probabilità di essere scelta La scelta di una unità non influenza la selezione delle altre Lista di numeri casuali con probabilità del 50% (sono 2 trattamenti) di essere assegnati ad A o B es. A se 0-4, B se A B A B B A A B A A Possibili Bias: sbilanciamento gruppi A blocchi a permutazione randomizzata Per evitare lo sbilanciamento ogni numero casuale non assegna il trattamento ad un solo paziente, ma ad un blocco (es una coppia) es. AB se 0-4, BA se AB BA AB BA BA AB AB BA AB AB 43

44 Criteri inclusione ed esclusione (1) In ogni ricerca clinica è necessario definire esattamente quali siano i pazienti eleggibili L obiettivo principale è garantire che i pazienti nella sperimentazione possano essere un campione rappresentativo di qualche futura categoria di pazienti a cui potranno essere applicati i risultati della ricerca tuttavia, non è bene essere talmente restrittivi sulla eleggibilità dei pazienti da limitare la ricerca e rischiare che i risultati manchino di generalizzabilità 44

45 Criteri inclusione ed esclusione (2) Nelle fasi iniziali dello sviluppo del protocollo si può procedere tracciando solamente un profilo approssimativo del paziente voluto ma prima che la ricerca abbia inizio, questo deve essere trasformato in una descrizione dettagliata La condizione patologica sotto indagine deve essere definita, e ciò richiede l esplicitazione di criteri molto dettagliati nel protocollo di studio 45

46 Cecità e placebo (1) Tre sono gli attori che potrebbero condizionare il loro atteggiamento nei confronti dello studio alla conoscenza del regime di trattamento: Il paziente (Singolo cieco) L equipe di trattamento (Doppio cieco) Il valutatore ( Triplo cieco o cecità parziale) 46

47 Cecità e placebo (2) L approccio a doppia cecità e possibile solo quando si confrontano trattamenti simili modalità di somministrazione l uso di placebo per sperimentazioni di farmaci non per via orale è molto raro, per problemi pratici ed etici (un esempio in Hjalmarson et al, Lancet, 1981) effetti collaterali possono rendere riconoscibili farmaco e placebo al medico ma anche al pz. (consenso informato?) 47

48 Intention to treat Tutti i pazienti che sono stati randomizzati vanno inclusi nella analisi statistica considerati nel gruppo di trattamento nel quale erano stati inseriti dalla randomizzazione anche se non hanno completato il ciclo di trattamento (Intention to treat) Questo perché la probabilità di abbandono del ciclo potrebbe essere diversa per i due trattamenti intolleranza al trattamento compliance piu difficile 48

49 Calcolo numerosità campione Il corretto dimensionamento del campione è punto fondamentale e richiede uno sforzo da parte del clinico: nel definire esplicitamente in termini quantitativi gli obiettivi che lo studio si prefigge QUANTO miglioramento ci si aspetta dal nuovo trattamento? 49

50 Sample size, Hypothesis test & power Utilizziamo lo statistical power ( potenza o potere statistico) per calcolare la dimensione del campione appropriata per un trial clinico Per il quale siamo in grado di specificare la minima effettiva differenza tra i trattamenti che abbia una utilità clinica Questo rende il calcolo un po artificioso MA, nella pratica, è generalmente possibile specificare il grado di beneficio che il nuovo trattamento dovrebbe apportare perché valga la pena di adottarlo» Altman DG, Practical Statistics for Medical Research, Chapman & Hall,

51 Sample size, Hypothesis test & power L idea che sta alla base dei calcoli delle dimensioni del campione è quella di avere una high chance of detecting, as statistically significant, a worthwhile effect if it exists e perciò di essere reagionevolmente sicuri che quel beneficio non esiste se non lo troviamo nel trial» Altman DG, Practical Statistics for Medical Research, Chapman & Hall,

52 Etica e sample size I soggetti arruolati in uno studio devono essere abbastanza numerosi Da far sì che un effetto di una dimensione tale da essere scientificamente significativo riesca ad essere anche statisticamente significativo Ma è anche importante che gli arruolati non siano troppi, tanti da rendere statisticamente significativo un risultato di scarsa rilevanza scientifica La numerosità campionaria è importante per motivi economici Uno studio sottodimensionato può portare ad uno spreco di risorse, perché non riuscirà a produrre risultati utili Uno studio sovradimensionato usa comunque più risorse del necessario Nella sperimentazione animale o umana, la numersità campionaria è un aspetto importante Uno studio sottodimensionato espone i soggetti a trattamenti potenzialmente rischiosi senza portare un avanzamento delle conoscenze scientifiche Uno studio sovradimensionato sono esposti ad un trattamento potenzialmente dannoso troppi soggetti, ovvero si nega un trattamento potenzialmente benefico a qualcuno Lenth RV, The American Statistician, 55: ,

53 Calcolo numerosità campione Proporzioni p C =0.20 p T -p C =0.30 a=0.05 Z a =1.96 (2 code) Z a =1.645 (1 coda) b=0.20 (Z b =1.28) 45 per gruppo (2 code) 37 per gruppo (1 coda) b=0.10 (Z b =0.84) 58 per gruppo (2 code) 48 per gruppo (1 coda) n Z a 2p 1 p Z p 1 p p 1 p 2 b ( p T T p ) C T C C 53

54 Calcolo numerosità campione Medie n ( z ) 2 a z b 2 H 0 H 1 54

55 Il test statistico di ipotesi L immaginazione umana non ha limiti nella capacità di creare teorie e modelli per descrivere la realtà ma quale principio si segue nel decidere il modello che meglio si attiene ai dati? Il principio del rasoio di Occam, secondo cui: è necessario adottare sempre la spiegazione più semplice tra quelle coerenti con i fatti noti e solo quando sono presenti incoerenze è giustificata l introduzione di una spiegazione più elaborata e complessa 55

56 Il test statistico di ipotesi E esattamente questo principio che viene applicato nel test di ipotesi in statistica: si definisce la spiegazione più semplice Ipotesi nulla si verifica se i dati raccolti nel campione disponibile sono compatibili con essa si calcola, cioè, quanto sarebbe stato probabile ottenere quei dati nel caso che l'ipotesi nulla fosse vera 56

57 Ipotesi nulla ed ipotesi alternativa Si segue dunque, in statistica, il principio della dimostrazione inversa : se si intende proporre che due popolazioni siano diverse non potendosi dimostrare in via diretta la diversità si propone come ipotesi la loro uguaglianza definita come Ipotesi nulla o H0 e si dimostra che tale ipotesi cade in contraddizione, è incompatibile con i dati, rende i dati estremamente improbabili è allora necessario accettare l ipotesi alternativa HA che altro non è che il reciproco di H0» e cioè l ipotesi che le due popolazioni NON siano uguali, cioè siano diverse 57

58 Il livello di significatività In quali casi riteniamo che le incongruenze tra l ipotesi nulla ed i dati siano sufficienti a rifiutare l ipotesi nulla? dobbiamo introdurre il concetto di significatività statistica che non necessariamente è sinonimo di significatività ad esempio, clinica Per significatività statistica si intende una soglia arbitraria, stabilita a priori, di probabilità che i dati derivino da una realizzazione casuale dell Ipotesi nulla se la probabilità che i dati derivino dall ipotesi nulla è inferiore alla soglia possiamo rifiutare l ipotesi nulla e accettare l ipotesi alternativa La soglia di significatività definisce dunque il limite sotto al quale riteniamo accettabile la probabilità di commettere un errore rifiutando l ipotesi nulla 58

59 Valore di p Un suggerimento per interpretare i valori di p presentati in letteratura Prove contrarie all ipotesi nulla deboli Il valore di p si riduce: le prove contro l ipotesi nulla si rafforzano Prove schiaccianti contrarie all ipotesi nulla Da: Sterne JAC, Smith GD, Sifting the evidence-what s wrong with significance tests?, BMJ, 322: ,

60 La potenza di un test La potenza è la probabilità di rifiutare l ipotesi nulla H0 quando essa è falsa potenza=p(rifiutare H0 H0 è falsa) Può essere intesa come la probabilità che ha un particolare studio di individuare una deviazione dall ipotesi nulla nel caso in cui esista 60

61 La potenza di un test La potenza è la probabilità di rifiutare l ipotesi nulla H0 quando essa è falsa potenza=p(rifiutare H0 H0 è falsa) La potenza è definita come 1-b ed è dunque la probabilità complemento dell errore di tipo II e come b dipende da: numerosità del campione errore a parametri della popolazione di riferimento es 0 variazione nei parametri attesi nel campione es. Diff.=