Farmaci antidepressivi -terapia

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1 Farmaci antidepressivi -terapia E [ ] opportuno riconoscere che, almeno finora, i farmaci antidepressivi non possono essere considerati un successo, ne costituire un vanto, per la farmacologia: sono stati scoperti per caso, il loro preciso meccanismo d azione non e ancora stato definitivamente chiarito, ed anche quelli delle ultime generazioni sono stati sviluppati non sulla base di una qualche idea finalmente innovativa, ma sempre e ancora lavorando intorno ad una ipotesi che anche se profondamente rielaborata e sempre stata considerata tutt altro che pienamente soddisfacente Da TrattatodiFarmacologia, Ed. Idelson-Gnocchi

2 Farmaci antidepressivi -terapia Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6 settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori (scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco ~70% dei pazienti rispondera se trattamento adeguato (50% a farmaco specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo

3 ANTIDEPRESSIVO NORMAL MOOD 67% RESPONDERS DEPRESSION medication started 33% NON- RESPONDERS 8 weeks

4 PLACEBO NORMAL MOOD 33% RESPONDERS placebo started 67% NON- RESPONDERS DEPRESSION 8 weeks

5 Farmaci antidepressivi -terapia Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6 settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori (scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco ~70% dei pazienti rispondera se trattamento adeguato (50% a farmaco specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da apparente completa remissione sintomi depressivi no sospensione brusca ma per settimane Terapia di mantenimento per periodi piu lunghi (almeno 1 anno) spesso raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2 episodi depressivi pregressi Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone che lo continuano

6 NORMAL MOOD 1 year 65% DEPRESSION antidepressant treatment

7 NORMAL MOOD 1 year 15% DEPRESSION antidepressant treatment

8 Farmaci antidepressivi -terapia Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6 settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori (scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco ~70% dei pazienti rispondera se trattamento adeguato (50% a farmaco specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da apparente completa remissione sintomi depressivi no sospensione brusca ma per settimane Terapia di mantenimento per periodi piu lunghi (almeno 1 anno) spesso raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2 episodi depressivi pregressi Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone che lo continuano Diagnosticato <30-40% dei casi di depressione, dei quali solo una parte curata adeguatamente

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10 Terapie dei disturbi affettivi Inibitori delle MAO (IMAO) selettivi e non Tre classi principali Inibitori della ricaptazione delle monoamine (selettivi e non) Antidepressivi con attivita di blocco recettoriale Nessun antidepressivo e sostanzialmente piu efficace degli altri: scelta si basa essenzialmente su considerazioni pratiche (costi e disponibilita farmaci, effetti collaterali, interazioni, risposta alla terapia, compliance del paziente) Richiesta somministrazione cronica per ogni metodo di trattamento disponibile Sebbene ciascun farmaco agisca con effetti acuti a livello sinaptico, l effetto clinico dipende da cambiamenti compensatori di funzione che richiedono tempo per potersi sviluppare (1-3 sett., ma massima efficacia dopo 4-6 sett.)

11 Farmaci antidepressivi IMAO Inibiscono il catabolismo di serotonina e noradrenalina Antidepressivi triciclici(tca) Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina SSRI inibitori della ricaptazione di serotonina SNaRI(es. venlafaxina, duloxetina) Spesso usati come trattamento farmacologico di prima linea Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina NaRI(es. reboxetina, atomoxetina) Inibitori della ricaptazione di noradrenalina NaSSA(mianserina, mirtazapina) Antagonisti serotoninergici e noradrenergici Atipici Trazodone, Nefazodone DaRI(bupropione) Inibitori della ricaptazione di dopamina

12 Antidepressivi Triciclici(TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Queste differenze non hanno implicazioni rilevanti su attivita antidepressiva

13 Dibenzazepine Antidepressivi Triciclici(TCA) Imipramina Desipramina Clomipramina Opipramolo Dibenzocicloepteni Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina

14 Antidepressivi Triciclici(TCA) Dibenzotiepine Dibenzoxepine Dibenzoxazepine Amoxapina Dotiepina Doxepina Antraceni Maprotilina

15 Antidepressivi Triciclici(TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5- HT 2A/2C, puo contribuireal loroeffettofinale Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H 1 - istaminergici, α 1 -adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici cardiaci(herg, Nav, L-type VOCC) effetti collaterali Cardiovascular toxicity (hypotension, cardiac rhythm disturbances); anticholinergic effects, blockadeof NA reuptakeand directα 1 blockadealsocontribute

16 Antidepressivi Triciclici(TCA) Cosi chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita variabile: su NA doxepina 2 volte piu selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT clomipramina 130 volte) prolungamento della durata d azione di NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti sia pre- che post-sinaptici Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5- HT 2A/2C, puo contribuireal loroeffettofinale Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H 1 - istaminergici, α 1 -adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici cardiaci(herg, Nav, L-type VOCC) effetti collaterali The effects of the TCAs on I Na are similar to local anesthetic behavior and could contribute to certain analgesic actions (Pancrazio et al., JPET, 284: )

17 TCA: farmacocinetica Assorbimento intestinale rapido e completo preferibile somm. al momento di andare a letto (emivita lunga: h) per ridurre l impatto di effetti collaterali (es. sedazione, ipotensione) Legame alle proteine plasmatiche (90-95%) e tessutali elevato ampio Vd Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico (inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato)

18 Metaboliti glucuronideconiugati Metaboliti glucuronideconiugati Escrezione urinaria Escrezione urinaria Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un effettoclinicochepuo permanerefinoa 4 gg

19 Attivi Meno Attivi Inattivi Non attraversano BEE Metaboliti glucuronideconiugati Metaboliti glucuronideconiugati Escrezione urinaria Escrezione urinaria Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un effettoclinicochepuo permanerefinoa 4 gg

20 Amoxapina 8-idrissi-Amoxapina Antagonista D2 (effetti collaterali di tipo extrapiramidale)

21 TCA: farmacocinetica Assorbimento intestinale rapido e completo preferibile somm. al momento di andare a letto (emivita lunga: h) per ridurre l impatto di effetti collaterali (es. sedazione, ipotensione) Legame alle proteine plasmatiche (90-95%) e tessutali elevato ampio Vd Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico (inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato) A volte puo essere necessaria somministrazione e.v per evitare significativo effetto di primo passaggio epatico (~50%) TCA passano BEP non riportati casi di significativa alterazione QI, linguaggio, comportamentali o malformazioni Ampia variabilita interindividuali di tutti i parametri farmacocinetici; in genere stato stazionario delle Cp in 1-4 settimane

22 TCA: clinica Migliorano umore, appetito e andamento del sonno; aumentano attivita fisica; riducono preoccupazione morbosa - utili nella depressione maggiore, distimia e disturbo bipolare TCA anche analgesici efficaci contro dolore cronico (es. neuropatie diabetiche, neuralgia post-erpetica, emicrania, fibromialgia); anche ansiolitici Toxa Cp > 500 µg/l Frazionamento dosaggio utile per evitare effetti collaterali (soprattutto cardiaci da blocco muscarinico e da interferenza con canali ionici) Limitazioni cliniche: 1- Lenta insorgenza dell effetto terapeutico(comune ad altri AD) 2- Ampiagamma dieffetticollateralia carico disnc (non provocatidassri) 3- In sovradosaggio(suicidio) i TCA sono cardiotossici e potenzialmente letali

23 TCA: clinica Effetti collaterali sfruttati a volte come vantaggi terapeutici Amitriptilina e doxepina sono i TCA maggiormente sedativi utili in pazienti che manifestano insonnia in comorbilita con depressione TCA non provocano euforia, non vengono usati a scopo voluttuario e non sono pertanto soggetti ad abuso

24 TCA: effetti collaterali Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Contrasto efficacia terapeutica Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi e mnemonici, deliri Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini H1 Sedazione NRI EFFETTO ANTIDEPRESSIVO α-1 TCA SRI M1 Decessi associati a trattameno con TCA si verificano a dosi circa 10 volte maggiori di quella normale (basso IT) In generale, nortriptilina e desipramina scelte ragionevoli per il trattamento iniziale, quando si opta per TCA minori sedazione ed effetti collaterali anticolinergici Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva Iponatriemia da secrezione inappropriata di ADH stanchezza, confusione, convulsioni

25 TCA: intossicazione acuta In caso di avvelenamento acuto (intenti suicidari, sovradosaggio) il ricovero in ospedale e mandatorio Paziente presenta segni che richiamano quelli da intossicazione atropinica: midriasi, cute arrossata, calda e secca, ipertermia, ritenzione urinaria, inibizione peristalsi, tachicardia, allungamento QT e aritmie (pot. letali) Possibili manifestazioni miocloniche/tonico-cloniche, delirio, allucinazioni coma, con possibile ricomparsa di fase eccitatoria in 24/72 h se paziente sopravvive

26 TCA: interazoni Fenotiazine, fenitoina, fenilbutazone,, ac. acetilsalicilico livelli TCA (competizione( legame all albumina albumina) SSRI (fluoxetina( e paroxetine) livelli TCA (inibizione( metabolismo CYP-dipendente dipendente) Idrocarburi policiclici aromatici, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina livelli TCA (induzione( metabolismo CYP-dipendente dipendente) Effetti additivi con depressori SNC: EtOH,, BDZ, oppioidi, ipnotici Associazione con IMAO: crisi ipertensiva, agitazione

27 TCA: controindicazioni Infarto acuto del miocardio Disturbi della conduzione cardiaca Epilessia Glaucoma

28 Inibitori delle Monoaminossidasi(IMAO) Idrazine Fenelzina Iproniazide Propargilamine Pargilina Clorgilina Selegilina Ciclopropilamine Tranilcipromina Inibitore reversibile Moclobemide Anche se potenzialmente pericolosi, questi farmaci possono essere usati senza problemi seguendo rigorose restrizioni dietetiche IMAO utili per trattamento depressione refrattaria a TCA o SSRI IMAO utili per trattamento depressione atipica, distimia, depressione bipolare, depressione nell anziano

29 Inibitori delle Monoaminossidasi(IMAO) IMAO non selettivi irreversibili Fenelzina Iproniazide cheese reacion tiramina Isocarbossiazide IMAO-B selettivi irreversibili Tranilcipromina Nessuna interazione Clorgilina Selegilina Ripristino funzionalita MAO dopo 2 settimane RIMA: IMAO-A selettivi reversibili Restrizioni dietetiche anche gg dopo sospensione IMAO irreversibile Brofaromina Moclobemide Toloxatone Spiazzati da tiramina

30 Inibitori delle Monoaminossidasi(IMAO) IMAO non selettivi irreversibili Fenelzina Iproniazide Isocarbossiazide Tranilcipromina Clorgilina IMAO-B selettivi irreversibili Selegilina Cerotto transdermico (consente lento e continuo assorbimento), applicazioni giornaliere efficace nel ridurre depressione moderata/grave (effetti in pochi giorni) RIMA: IMAO-A selettivi reversibili Brofaromina Moclobemide Toloxatone

31 EffettifarmacologicidegliIMAO Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DA nel cervello(entro poche ore da somministrazione) EFFETTO PRINCIPALE: dei livelli citoplasmatici delle monoamine potenzia la liberazione delle amine e anche quella indotta da amine simpaticomimetiche indirette (amfetamina e tiramina) Gli effetti degli IMAO sul metabolismo delle amine si sviluppano rapidamente mentre l effetto antidepressivo si manifesta con ritardo L inibizione cerebrale di MAO responsabile degli effetti terapeutici di questi farmaci, mentre coinvolgimento di MAO periferiche (fegato e intestino) puo dare interazioni alimentari(es. Tiramina) Alla base degli effetti antidep. sembrano esserci fenomeni di downregulation ritardatadeirecettoriβ, α 2 e desensibiliz di5-ht 1/2

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33 EffetticollateralidegliIMAO Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia), alimentazione eccessiva Ipotensione posturale(effetto paradossale) Probabilmente dovuto a inibizione degradazione tiramina che viene cosi convertita in octopamina, un falso neurotrasmettitore che compete con NA sulle terminazioni nervose simpatiche AncheaccumulodiDA nellevescicoleal postodina

34 EffetticollateralidegliIMAO Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia), alimentazione eccessiva Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici, anfetamina, cocaina) Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitati daindividuicheassumonoimao

35 Restrizioni dietetiche nei pazienti che assumono IMAO Tipo di cibo Esempi Latticini Latte non pastorizzato e yogurt; formaggi stagionati, piccanti; olandese, gorgonzola, brie, camembert, emmenthal, groviera, mozzarella, parmigiano, provolone, pecorino, roquefort Carne, pesci e derivati Selvaggina; fegato; carne in scatola; salame; carne essiccata; pesce sotto sale, essiccato, affumicato o in salamoia; caviale Pane, cereali e grano Frutta e verdura Pane lievitato fatto in casa; cereali o cracker contenenti formaggio Fagioli, crauti, banane, prugne, avocado, lamponi Prodotti vari Bevande alcoliche (vino, birra, champagne, sherry, vermouth); dadi per brodo; sughi in scatola; salsa di soia; tofu; noccioline Se combinati con IMAO, si puo avere un drastico aumento della pressione arteriosa, accompagnata da cefalea, sudorazione, nausea, vomito e, talvolta, ictus

36 EffetticollateralidegliIMAO Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia), alimentazione eccessiva Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici, anfetamina, cocaina) Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitati da individui che assumono IMAO IMAO idrazinici inibiscono anche altri enzimi epatici (come i CYP450): effetti di farmaci (come barbiturici, alcol, acido acetilsalicilico e altri) possono essere prolungati e intensificati; possono dare anche epatiti(rare)

37 Effettiindesiderati ECCESSIVA STIMOLAZIONE DEL SNC: tremori, eccitamento, insonnia SOVRADOSAGGIO: convulsioni EFFETTI ATROPINO-SIMILI: secchezza delle fauci, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza EPATOTOSSICITA Fenelzina e iproniazide (derivati idrazinici)

38 Il meno selettivo SSRI Usi: Depressionemaggiore Distimia Disturbi d ansia Bulimia (fluoxetina) Disforia premestruale (fluoxetina, sertralina, paroxetina) Il piu selettivo

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40 SSRI Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina Inibiscono SERT (selettivita non assoluta); escitalopram ha meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta affinita e l altro allosterico) Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici (si pensa che maggiore disponibilita di 5-HT per 5-HT 1 sia associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di 5-HT 2 e5-ht 3 provochieffetticollaterali) Insonnia Ansia Agitazione Disfunzioni sessuali Sindrome serotoninergica (dosaggi piu alti; 5-HT 2A, ma coinvolti anche 5-HT 1A ) Nausea Vomito Gastralgia Espressi su neuroni GABAergici nella VTA

41 SSRI 5HT 3 receptors: Target for new antidepressant drugs Several pre-clinical and clinical studies have reported that antagonism of 5HT Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina, 3 produces antidepressant-like effects. However, the exact role of 5HT sertralina 3 and the mode of antidepressant action of 5HT 3 antagonists still remain a mystery. Inibiscono SERT (selettivita non assoluta); escitalopram ha meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta affinita e l altro allosterico) Four proposed mechanisms involved in the antidepressant action of 5HT 3 antagonists: Neurotrans. levels normalizat. in discrete brain regions (including hippoc., amygd., PC) Reduction of hypothalamic-pituitary-adrenal-axis hyperactivity Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici (si pensa che maggiore disponibilita di 5-HT per 5-HT 1 sia associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di 5-HT 2 e5-ht 3 provochieffetticollaterali) Attenuation of brain oxidative stress Impaired neuronal plasticity normalization Insonnia Ansia Agitazione Disfunzioni sessuali Sindrome serotoninergica (dosaggi piu alti; 5-HT 2A, ma coinvolti anche 5-HT 1A ) Nonetheless, further investigations are warranted to establish the exact role of 5HT 3 in depression and antidepressant action of 5HT 3 antagonists Nausea Vomito Gastralgia Espressi su neuroni GABAergici nella VTA Neuroscience and BiobehavioralReviews 64 (2016)

42 SSRI Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina Inibiscono SERT (selettivita non assoluta); escitalopram ha meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta affinita e l altro allosterico) Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici (si pensa che maggiore disponibilita di 5-HT per 5-HT 1 sia associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di 5-HT 2 e5-ht 3 provochieffetticollaterali) Insonnia Ansia Agitazione Disfunzioni sessuali Sindrome serotoninergica (dosaggi piu alti; 5-HT 2A, ma coinvolti anche 5-HT 1A ) Nausea Vomito Gastralgia Espressi su neuroni GABAergici nella VTA Riportato per SSRI anche effetto antag. diretto su 5-HT 2A e 5-HT 2C nel cronico probabile importanza terapeutica (down-regulation recettoriale migliora trasmissione NA e DA)

43 SSRI Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina Inibiscono SERT (selettivita non assoluta); escitalopram ha meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta affinita e l altro allosterico) Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici (si pensa che maggiore disponibilita di 5-HT per 5-HT 1 sia associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di 5-HT 2 e 5-HT 3 provochieffetticollaterali) Rispetto a TCA, SSRI hanno ridotta affinita per recettori muscarinici, H 1 -istaminergici, α 1 -adrenergici (assenza di importanti effetti cardiovascolari o sedazione fluoxetina eccezione) SSRI non sono letali anche in caso di sovradosaggio (privi di cardiotossicita propria dei TCA)

44 Not-So Selective? (1) norepinephrine reuptake, (2) dopamine reuptake, (3) serotonin-2c receptors, (4) muscarinic cholinergic receptors, (5) sigma receptors, (6) nitric oxide synthase, (7) cytochrome P450 2D6, (8) cytochrome P450 3A4, (9) cytochrome P450 1A2, and (10) cytochrome P450 2Cl9.

45 Capacita dei farmaci SSRI di inibire vari sottotipi di enzimi epatici CYP Farmaco CYP-450 1A2 CYP-450 2C9 CYP-450 2C19 CYP-450 2D6 CYP-450 3A4 Citalopram Escitalopram Fluoxetina / /++ Paroxetina Sertralina /++ + Fluvoxamina

46 SSRI: farmacocinetica - Buon assorbimento per os con biodisponibilità variabile (50% paroxetina, 80% citalopram, 90% fluoxetina) - Legame farmacoproteico variabile: 50% citalopram, 77% fluvoxamina, 95% fluoxetina - t ½ dicirca 1 g e nessunmetabolitaattivo. Eccezioni: ^ fluoxetina: t ½ ~ 2-3 gg, suo metabolita attivo norfluoxetina 6-10 gg; somm. 1/week (negli USA Prozac Weekly), azione prolungata dopo dismissione (ampio Vd, accumulo polmonare e inibiz. CYP2D6) ^ t ½ di paroxetina puo essere aumen. fino a h se inib. o lento metab. CYP2D6-dipendente (ricorda, paroxetina inibisce CYP2D6) - Metabolizzazione epatica(attenzione in soggetti con epatopatie) - Solitamente insuff. renale non influenza clearance (eccet.: escitalopram)

47 Effetti collaterali degli SSRI - Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI)

48 Sindrome serotoninergica Agitazione grave Disorientamento e confusione Atassia Spasmi muscolari, rabdomiolisi (casi gravi) Febbree brividi Diaforesi Diarrea Aumento pressione arteriosa e frequenza cardiaca Allucinazioni Midriasi - Si risolve entro h da dismissione dei farmaci, ma vanno monitorati e controllati i parametri vitali - Paroxetina e forse il farmaco SSRI piu coinvolto nel causare sindrome serotoninergica

49 Serotonin syndrome A patient with a severe serotonin toxicity may manifest as a medical emergency, with symptoms such as the following: elevated mood; shivering; generalized tonic-clonic seizures; shock; unstable blood pressure; tachycardia; tachypnea; increase rigidity and muscle tone; multiple organ failure; rapid onset of severe hyperthermia secondary to increased muscular hyperactivity that can exceed 40 C; rhabdomyolysis; coma

50 The cause of SS is thought to be overstimulation of postsynaptic serotonin receptors in the CNS, mainly of the 5-HT 1A which may cause hyperactivity, hyperreflexia, and anxiety and the 5-HT 2A type associated with hyperthermia, incoordination, and neuromuscular excitement. (Ann Clin Psychiatry Nov;24(4):310-8) Serotonin syndrome

51 Serotonin syndrome

52 SS -Treatment options Management principles include cessation of any serotonergic medications and supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of the patient. Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered within 1 hour of overdose. There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists cyproheptadineand chlorpromazine The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1 hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial for controlling agitation. Ann Clin Psychiatry Nov;24(4):310-8

53 SS -Treatment options Management principles include cessation of any serotonergic medications and supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of the patient. Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered within 1 hour of overdose. There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists cyproheptadine and chlorpromazine The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1 hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial for controlling agitation. Chlorpromazine has been reported to be effective in management of SS. Unlike cyproheptadine, chlorpromazine can be administered i.m. or i.v., allowing for the treatment of severe cases of SS. Chlorpromazine should not be routinely used to manage SS, especially if the patient is hypotensive and/or NMS cannot be excluded Ann Clin Psychiatry Nov;24(4):310-8

54 Drug combinations associated with SS Antidepressants Opiate analgesics/pain medications OTC cough medication Antimigraine agents/triptans (5-HT1 agonists) Psychedelics Bariatric medications Herbal products Antibiotics Antiemetics Tryptophan (others) CNS stimulants Anticonvulsants Antiviral Others MAO-A irreversible: Isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine MAO-A reversible: Moclobemide MAO-B: Selegiline SNRIs: Duloxetine, venlafaxine SSRIs: Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline TCAs: Amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline Other: Bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone Buprenorphine, cyclobenzaprine, fentanyl, hydrocodone, meperidine, morphine, oxycodone, pentazocine, tramadol Dextromethorphan Triptans: Almotriptan, dihydroergotamine, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan Others: Carbamazepine, valproic acid Amphetamine, cocaine, LSD, MDA, MDMA ( ecstasy ), 5-MeO-DiPT ( foxy methoxy ), Syrian rue (Peganum harmala) seeds Sibutramine, phenylpropanolamine Ginseng, nutmeg, Panax, St John s wort, Syrian rue (Peganum harmala) seeds, yohimbe Linezolid Droperidol, granisetron, metoclopramide, ondansetron 5-HTP, buspirone, certain foods (eg, cheese, red wine), dextromethorphan, L-dopa, lithium, valproate Amphetamine, cocaine, diethylpropion, methamphetamine, methylphenidate, phentermine, sibutramine Carbamazepine, valproic acid Ritonavir Chlorpheniramine, olanzapine, reserpine 5-HTP: 5-hydroxytryptophan; 5-MeO-DiPT: 5-methoxy-diisopropyltryptamine; L-dopa: L-3,4-dihydroxyphenylalanine; LSD: lysergic acid diethylamide; MAO-A: monoamine oxidase A; MAO-B: monoamine oxidase B; MDA: methylenedioxyamphetamine; MDMA: 3,4-methylenedioxymethamphetamine; OTC: over the counter; SNRI: serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor; SS: serotonin syndrome; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant. Symptom onset typically develops within hours or days after the addition of new serotonergic agents to a medication regimen that already includes serotonin-enhancing drugs. Increasing the dosage of current serotonergic therapy, either after overdose or premature initiation of serotonergic agents, also can precipitate symptoms, with up to 60% of patients presenting to a hospital within 6 hours Ann Clin Psychiatry Nov;24(4):310-8

55 Effetti collaterali degli SSRI - Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI) - Rispetto ad antidepressivi piu vecchi, possono causare dipendenza fisica 60% dei pazienti mostra sindrome d astinenza alla cessazione improvvisadellaterapia(menoprobabilecon fluoxetinaper sualungat ½ )

56 Sindrome d astinenza da SSRI Effetti FINISH (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane) Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa) Insonnia(disturbi del sonno, sogni vividi) Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea) Squilibrio(stordimento, vertigini, atassia) Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti) Ipereccitazione(ansia, agitazione)

57 Sindrome d astinenza da SSRI Effetti FINISH (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane) Sintomi influenzali Insonnia Nausea Squilibrio Disturbi sensoriali Ipereccitazione Flulike Insomnia Nausea Imbalance Sensory Hyperarousal

58 Sindrome d astinenza da SSRI Effetti FINISH (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane) Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa) Insonnia(disturbi del sonno, sogni vividi) Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea) Squilibrio(stordimento, vertigini, atassia) Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti) Ipereccitazione(ansia, agitazione) - Altri antidepressivi con azione serotoninergica (es. TCA, venlafaxina, duloxetina) possono causare sindrome da sospensione - MOAI, bupropione, mirtazepina e nefazodone possono dare sindrome d astinenza leggermente differente Ansia grave Agitazione, insonnia Eloquio rapido Allucinazioni Delirio Psicosi paranoide

59 Effetti collaterali degli SSRI - Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI) - Rispetto ad antidepressivi piu vecchi, possono causare dipendenza fisica 60% dei pazienti mostra sindrome d astinenza alla cessazione improvvisadellaterapia(menoprobabilecon fluoxetinaper sualungat ½ ) - Disfunzioni sessuali(40-80%) - Insonnia - Come altri antidepressivi, SSRI aumentano il rischio di ideazione/comportamento suicida - Negli adulti con + di 50 anni, SSRI aumenta rischio di fratture ossee per cadute od osteoporosi (probabile inibizione osteoblasti)

60 Effetti collaterali degli SSRI - Variazioni di peso (perdita in obesi, aumento in molti altri pazienti) - Aumentano il rischio di sanguinamento GI non molto comune, salvo che vengano assunti insieme ad altri farmaci gastrolesivi (es. FANS) 5-HT is also stored in platelets (unable to synthesize 5-HT) and, when released, promotes platelet aggregation via the serotonin receptor (5-HT2A) on platelets. Moreover, it exhibits strong vasoactive properties, possibly through stimulation of serotonin receptors on endothelial cells Although under normal conditions the bleeding risk induced by SSRIs is low, they can increase the risk for bleeding in major surgery Blood Apr 12;119(15):

61 Effetti collaterali degli SSRI - Variazioni di peso (perdita in obesi, aumento in molti altri pazienti) - Aumentano il rischio di sanguinamento GI non molto comune, salvo che vengano assunti insieme ad altri farmaci gastrolesivi (es. FANS) La 5-HT esercita anche una attività proaggregante piastrinica e vasocostrittrice. Le piastrine non sono in grado di sintetizzare autonomamente la 5-HT ma catturano quella presente in circolo attraverso un trasportatore di membrana e la depositano in granuli secretori dai quali viene rilasciata quando la piastrina viene attivata. Gli antidepressivi (AD) che inibiscono la ricaptazione della serotonina bloccano anche il trasportatore di membrana delle piastrine compromettendone la funzione nei processi di emostasi. La ridotta funzionalità piastrinica risultante dalla somministrazione di un inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI) può svolgere un ruolo protettivo nella profilassi degli eventi cardiovascolari, ma espone i pazienti che li assumono ad un maggior rischio di episodi di sanguinamento rispetto ai soggetti in trattamento con AD sprovvisti di questo meccanismo di azione

62 Effetti collaterali degli SSRI - Variazioni di peso (perdita in obesi, aumento in molti altri pazienti) - Aumentano il rischio di sanguinamento GI non molto comune, salvo che vengano assunti insieme ad altri farmaci gastrolesivi (es. FANS) - Iponatriemia da secrezione inappropriata di ADH - Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina e sertralina inibiscono metabolismo epatico possibili interazioni farmacocinetiche - Paroxetina da evitare durante gravidanza (palatoschisi, malformazioni cardiache) - Paroxetina da evitare in donne in trattamento con tamoxifene per cancro al seno (mortalita piu alta rispetto ad altri SSRI) probabilmente coinvolta inibizione della conversione del tamoxifene in metaboliti attivi

63 Effetti collaterali degli SSRI Esposizione prenatale ai SSRI e ipertensione polmonare persistente nel neonato L esposizionea SSRI nellefasi iniziali dellagravidanza (early pregnancy, da 3 mesi prima dell inizio della gravidanza a 55 giorni di gestazione) non è stata associata a rischio di ipertensione polmonare persistente, mentre l esposizione nelle fasi avanzate della gravidanza (late pregnancy, dalla settimana 20 alla nascita) è risultata statisticamente significativa. La conseguenza del mancato rilassamento della muscolatura liscia vasale nel neonato, che invece si verifica normalmente al momento del parto, comporta scarsa ossigenazione con sintomi che possono variare da distress respiratorio lieve, fino alle forme più severe di ipossia con necessità di terapia intensiva Tuttavia, in considerazione dei tassi non trascurabili di suicidio materno perinatale e di infanticidio, è assolutamente necessario confrontare il rischio di ipertensione neonatale con le conseguenze di una grave patologia psichiatrica materna BMJ 2013;348:f6932

64 Inibitori del reuptakedi 5-HT e NA (SNaRI) Venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipran, duloxetina Hanno azione piu rapida ed efficace di quella degli inibitori selettivi per 5-HT o NA (a bassi dosag. prevalgono mecc. 5-HT) Rispetto a TCA, SNaRI sono meno attivi su recettori M, α 1 e H 1 e canali ionici minori effetti collaterali cardiovascolari e centrali Rispetto ad altri antidepressivi, venlafaxina potrebbe essere piu coinvolta nell indurre stato maniacale in paz. con depr. bipolare Venlafaxina forse associata anche ad aumento pericol. pressione Venlafaxina (t ½ 5 h) e suo metabolita attivo (t ½ 11 h) danno poche inter. farmacocin.; come duloxetina, utile anche per dist. d ansia Milnacipran e duloxetina riducono dolore associato a fibromialgia; duloxetina anche per dolore neuropatico diabetico, disassuefazione dal fumo e incontinenza urinaria da sforzo(?)

65 Inibitori selettivi del reuptakedi NA (NaRI) Reboxetina, atomoxetina Agiscono su vie ascendenti adrenergiche dal locus coeruleus e dirette alla corteccia frontale e prefrontale e al sistema limbico anche aumento di DA nella corteccia frontale per effetto di NA su α 1 persinaptici Miglioramento dell umore e delle funzioni cognitive Somm. per os, biodisponibilita >60%, elevato legame a prot. plasm. (>97%), met. CYP-dip., elimin. renale/biliare. A differenza di TCA, reboxetina meno attiva su recettori muscarinici, α 1 -adrenergici e H 1 -istaminergici Eff. collat. cardiovascolari dovuti ad attivazione di recettori α e β Atomoxetina utile nel DDAI nei bambini, adolescenti e adulti

66 Antagonisti dei recettori 5-HT 2A/2C e bloccanti SERT Nefazodone, trazodone Blocco SERT aumenta 5-HT e antagonismo 5-HT 2A/2C (recettori inibitori; quale ruolo nella depressione?) aumenta liberazione di DA e NA, anche di 5-HT indotta da SSRI duplice meccanismo d azione rinforza trasmissione monoaminergica Rispetto a SSRI, proprieta antagonistiche 5-HT 2A/2C contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione ricaptazione 5-HT (deficit sessuali, ansia, insonnia) Blocco recettori H 1 -istaminergici e α 1 -adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari

67 Antagonisti dei recettori 5-HT 2A/2C e bloccanti SERT Nefazodone e trazodone sono rapidamente assorbiti (dopo s.p.o.) e soggetti ad esteso metabolismo mcpp (metabolita principale) e agonista di 5-HT 2C e contrasta i benefici clinici; e anche ematotossico Nefazodone e un potente inibitore di CYP3A4; rischio insufficienza epatica 3-4 volte maggiore rispetto a popolazione generale morte o necessario trapianto; ridurre dose 25-50% in caso di epatopatie gravi Con il trazodone, in rari casi si manifesta priapismo potrebbe portare a permanente impotenza e infertilita

68 Antagonisti dei recettori α 2 adrenergici e dei recettori 5-HT 2A/2C (NaSSA) Mianserina, mirtazapina Accelerano ed incrementano il rilascio di DA e NA nelle strutture corticolimbiche Rispetto a SSRI, proprieta antagonistiche 5-HT 2A/2C contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione ricaptazione 5-HT (disfunzioni sessuali, ansia, insonnia) Rispetto ad altri antidepressivi, NaSSA hanno anche marcata propieta antagonista 5-HT 3, il cui blocco puo dare effetti ansiolitici e antinausea Blocco recettori H 1 -istaminergici e α 1 -adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari Effetti vantaggiosi in pazienti con patologica perdita di peso (anoressici, oncologici, immunodeficienti) e nei pazienti anziani per i quali si chiede sedazione e mantenimento peso corporeo

69 Inibitori selettivi del reuptakedi dopamina (DaRI) Bupropione E un debole inibitore del DAT, suoi metaboliti del NET; probabilmente agisce aumentando attivita DAergica mesolimbica/mesocorticale rischio di rinforzo e dipendenza Somm. per os, buona biodisponibilita orale; metabolismo epatico Utilizzato come farm. aggiuntivo a terapia con SSRI (migliora risposta in pazienti poco responsivi; contrasta la disfunzione sessualedassri) Utilizzato anche come farmaco anticompulsivo nelle terapie finalizzate allo smettere di fumare (e anche un antagonista nicotinico) Effetti indesiderati: ansia, irrequietezza, tremore, insonnia (non utile quindi nei disturbi ansiosi), cefalea, nausea; vi e un aumentato rischio di psicosi e convulsioni(dosaggi + alti)

70 Effetto dei farmaci usati nel trattamento della depressione sulle funzioni serotoninergiche e adrenergiche nell SNC. Alcuni complessi sottotipi recettoriali adrenergici e della serotonina (5-HT) sono stati omessi per chiarezza. L azione primaria di molti farmaci di uso clinico corrente è di aumentare la disponibilità di 5-HT e di NA. La maggior parte del 5-HT e della NA rilasciata è rapidamente rimossa dalle sinapsi attraverso il reuptake nei neuroni. Esiste un esteso gruppo di antidepressivi, i quali variano nella loro capacità di inibire il reuptake di 5-HT o NA, aumentando così la concentrazione sinaptica di questi trasmettitori. La stimolazione degli adrenocettori α 2 presinaptici riduce il rilascio di monoamine; mediante il blocco di questi autorecettori presinaptici, la mirtazapina aumenta il rilascio e la trasmissione mediata da NA e 5-HT. Altri farmaci agiscono bloccando significativamente i recettori postsinaptici che sono upregolati nella depressione. Non è chiaro se i diversi tipi di antidepressivi abbiano vantaggi significativi nei termini della loro attività antidepressiva, ma essi differiscono marcatamente nel profilo dei loro effetti collaterali.

71 Altri antidepressivi Tianeptina Assorbimento per os rapido e completo; legame proteine plasmatiche 94%, metabolismo epatico, emvita di 2.5 h, eliminazione prevalentemente biliare Aumenta la ricaptazione (e ne contrasta la liberazione) della 5-HT a livello ippocampale (no in strutture corticolimbiche) meccanismo indiretto Aumenta la sensibilita dei recettori alpha1 (presinaptici facilitatori) e amplifica l attivita funzionale dei recettori D2 (NAc) Aumenta rilascio mesolimbico/mesocorticale di DA (meccanismo non chiaro, ma promuove abuso) Esercita un effetto di protezione neuronale contro stress (normalizza eccessiva attivita glutammatergica, contrasta effetti avversi da glucocorticoidi

72 Ademetionina(S-Adenosilmetionina, SAMe) Molecola fisiologica a distribuzione pressoché ubiquitaria nei tessuti e nei liquidi dell organismo, dove interviene in numerose reazioni di transmetilazione che coinvolgono acidi nucleici, proteine, fosfolipidi, ammine, neurotrasmettitori e altre piccole molecole. Con l'età i livelli endogeni di ademetionina decrescono e cosi anche i processi di transmetilazione nel SNC che coinvolgono la sintesi di neurotrasmettitori associati alla regolazione dell'umore (DA, NA, 5-HT, ecc.) L ademetionina esogena supera BEE e aumenta nel cervello il turnover di 5-HT e NA (effetto probabilmente alla base del suo impiego nelle sind. depressive). Gli unici effetti collaterali sono ansietà, irrequietezza e insonnia. SAM viene metabolizzata in omocisteina (alti livelli di omocisteina sono stati correlati all insorgenza di aterosclerosi e coronopatie)

73 Agomelatina Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2), antagonista dei recettori 5-HT 2C ; non attivo su trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici

74 Agomelatina Nat Rev Drug Discov Aug;9(8):628-42

75 MT receptors Nat Rev Drug Discov Aug;9(8):628-42

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77 Agomelatina Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2), antagonista dei recettori 5-HT 2C ; non attivo su trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici 5-HT 2C This receptor stimulates phospholipase C generating diacylglycerol and inositol 1,4,5-trisphosphate (IP 3 ) which elicits the release of Ca 2+ ions trisphosphate (IP 3 ) which elicits the release of Ca 2+ ions from intracellular stores. This receptor may also couple to phospholipase A2 (PLA2) or a Gαi protein, in heterologous expression systems and to phospholipase D via Gα13 (ligandbiased signalling) The 5-HT 2C receptor undergoes RNA editing, leading to at least 14 functionally distinct isoforms with discrete basal receptor activity, desensitization rates, and drug-induced functional activation Nat Rev Drug Discov Aug;9(8):628-42

78 5-HT2 C receptors, mood and depression Nat Rev Drug Discov Aug;9(8):628-42

79 5-HT2 C receptors, mood and depression 5-HT2 C receptors are enriched in the VTA and in the locus coeruleus, the source of forebrain adrenergic pathways. In these nuclei, as in the frontal cortex, excitatory 5- HT2 C receptors are localized on GABAergic interneurons. Hence, their blockade disinhibits frontocortical dopaminergic and adrenergic transmission, the activity of which may be compromised in depression 5-HT2 C receptors also localize in SCN (intensely innervated by serotonergic pathways emanating from the raphe nucleus). Interestingly, a polysynaptic circuit runs from the SCN to the VTA, and this neural link provides an anatomical substrate for an indirect influence of SCN-localized 5-HT receptors on ascending DAergic transmission 5-HT2 C receptors are also concentrated in limbic structures such as the frontal cortex, the amygdala, the hippocampus and the septum, which have major roles in the control of mood and in the aetiology of anxio-depressive states Activity at 5-HT2 C receptors seems to be enhanced in depression, whereas a decrease is elicited by long-term administration of certain antidepressants, as well as ECT. NaSSA, nefazodone, clomipramine(tca) effectively block 5-HT2 C receptors Nat Rev Drug Discov Aug;9(8):628-42

80 Agomelatina Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2), antagonista dei recettori 5-HT 2C ; non attivo su trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici Trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti almeno 6 mesi; se sospensione, non richiesta graduale riduzione dosaggio Farmacocinetica Buon assorbimento per os ( 80%), ma biodisponibilità bassa (< 5%) - sostanziale variabilità interindividuale Legame proteine plasmatiche 95% Convertita nel fegato in metaboliti (inattivi) da CYP1A2 Eliminazione (rapida, t ½ 1-2 h) renale Gen. ben tollerata (reazioni avverse transitorie, lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento) monitorare funzionalita epatica

81 Altri approcci terapeutici Sono disponibili come approccio terapeutico anche la terapia elettroconvulsivante (ECT) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) Utilizzata in pazienti non responsivi alla farmacoterapia Efficacia (80-90%) piu alta dei trattamenti convenzionali, ma sua applicazione e tecnicamente piu difficile e costosa Eseguita di solito in anestesia con rilassanti muscolari Anche la ECT deve essere eseguita varie volte per alcune settimane per risultare pienamente efficace Meccanismo d azione: simile a quello degli antidepressivi Effetti collaterali: compromissione cognitiva

82 Disturbo bipolare

83 Terapie dei disturbi affettivi Disturbo bipolare Chiamato anche depressione bipolare Ha ugualmente un andamento ciclico, ma in questo caso l umore oscilla tra depressione e mania (creativita?) Colpisce l 1% della popolazione (rischio uguale per entrambi i sessi), con un eta media di insorgenza tra anni Il decorso della malattia e episodico, con periodi alterni di mania e/o depressione e periodi intermedi nei quali sembra esserci un certo grado di remissione

84 Terapie dei disturbi affettivi Disturbo bipolare Chiamato anche depressione bipolare Abuso inizialmente come tentativo di automedicazione Maggiore rischio di passare da stato depressivo a ipomaniacale/maniacale ( switch ) o misto ( flip ) Ha ugualmente un andamento ciclico, ma in questo caso l umore oscilla tra depressione e mania (creativita?) Colpisce l 1% della popolazione (rischio uguale per entrambi i sessi), con un eta media di insorgenza tra anni Disturbo bipolare tipo I (BP-I): almeno un episodio maniacale conclamato, con o senza episodio di depressione maggiore (60% abusa di sostanze) Disturbo bipolare tipo II (BP-II): episodio maniacale meno grave (ipomaniacale), con episodi di depressione maggiore (50% abusa di sostanze) Paziente a cicli rapidi : episodi si manifestano almeno 4 volte in un anno Se non trattati, 1/4 pazienti tenta suicidio

85 Trattamento disturbo bipolare La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per la depressione, indipendente da prima fase manifestata Antidepressivi da soli possono provocare switch maniacale raccomandata l aggiunta di uno stabilizzatore dell umore (ma non risolve del tutto i problemi) Necessaria corretta distinzione tra depressione maggiore e bipolare Farmacoterapia e il pilastro nel trattamento acuto e profilattico del DP spesso necessaria combinazione 2 o piu farmaci Litio Anticonvulsivanti neuromodulatori Antipsicotici di seconda generazione (SGA) Acidi grassi ω-3 (integrazione dietetica)

86 Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) NOTA: Nel caso, l uso di antipsicotici classici (convenzionali) e raccomandato solo per un breve periodo a causa di SEP

87 Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) NOTA: L effetto terapeutico di Li o di carbamazepina puo essere ritardato, anche piu di 1 settimana (grazie a sua azione sedativa valproato induce risposta in 1-4 gg) utile somministrare nella fase iniziale anche BDZ

88 Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) NOTA: L uso di un anticonvulsivante e di una BDZ nella terapia combinata consente di ridurre dosaggio di antipsicotico

89 Trattamento disturbo bipolare Episodi maniacali acuti Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita : Li, valproato (o carbamazepina) o SGA Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace) Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore) Manifestazioni di depressione bipolare Lamotrigina ± agente antimaniacale (se presente una storia di mania grave) Li + antidepressivo (risposta meno soddisfacente)

90 Trattamento disturbo bipolare Trattamento di mantenimento Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell ultimo episodio (maniacale, depressivo o misto), e consigliabile mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta Se necessarie aggiunte, sono raccomandati: antipsicotici (se ultimo episodio e stato maniacale o misto) Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo episodio e stato depressivo) NOTA: Nel 2004 FDA ha approvato un nuovo farmaco combinato per trattamento depressione bipolare contenente olanzapina e fluoxetina

91 Trattamento disturbo bipolare Trattamento di mantenimento Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell ultimo episodio (maniacale, depressivo o misto), e consigliabile mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta Se necessarie aggiunte, sono raccomandati: antipsicotici (se ultimo episodio e stato maniacale o misto) Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo episodio e stato depressivo) Difficile stabilire durata ottimale della terapia profilattica, ma se si decide di interromperla e raccomandata sospensione graduale per limitare rischio di ricadute