EREDITÀ. Principi e problematiche della genetica umana

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1 EREDITÀ Principi e problematiche della genetica umana

2 II EDIZIONE EREDITÀ Principi e problematiche della genetica umana Michael R. Cummings Research Professor Department of Biological Chemical and Physical Sciences Illinois Institute of Technology Chicago, Illinois EDIZIONE ITALIANA A CURA DI Berardino Porfirio Università degli Studi di Firenze

3 Titolo originale: Michael R. Cummings HUMAN HEREDITY: Principles & Issues Copyright 2009, Brooks/Cole, Cengage Learning, 8th edition EREDITÀ Principi e problematiche della genetica umana II edizione Copyright 2009, 2004, EdiSES s.r.l. Napoli Le cifre sulla destra indicano il numero e l anno dell ultima ristampa effettuata A norma di legge, le pagine di questo volume non possono essere fotocopiate o ciclostilate o comunque riprodotte con alcun mezzo meccanico. La Casa Editrice sarebbe particolarmente spiacente di dover promuovere, a sua tutela, azioni legali verso coloro che arbitrariamente non si adeguano a tale norma. L Editore Traduzione a cura di: LAURA AMICONE Università degli Studi di Roma La Sapienza CARLA CICCHINI Università degli Studi di Roma La Sapienza FRANCA CITARELLA Università degli Studi di Roma La Sapienza BRUNO VARRIALE II Università degli Studi di Napoli Fotocomposizione: Spazio Creativo S.r.l. Napoli Fotoincisione: PrintSprint Napoli Stampato presso la Tipolitografia Petruzzi Corrado & Co. s.n.c. Zona Ind. Regnano Città di Castello (PG) per conto della EdiSES Napoli info@edises.it ISBN

4 Notizie sull autore Michael R. Cummings ha ottenuto il Ph.D. in Scienze Biologiche presso la Northwestern University. Il suo dottorato, condotto nel laboratorio del Dr. R.C. King, riguardava lo sviluppo dell ovaio della Drosophila melanogaster. Dopo un anno come docente alla Northwestern, è passato all Università dell Illinois di Chicago, dove ha svolto attività didattica e di ricerca. Dal 2003 è Research Professor presso il Dipartimento di Scienze fisiche, chimiche e biologiche all Illinois Institute of Technology. Ha insegnato genetica generale, genetica umana e biologia generale. Circa 15 anni or sono Michael R. Cummings ha cominciato ad occuparsi prevalentemente di educazione scientifica. Attualmente sta progettando l uso intensivo delle risorse elettroniche, come Internet e World Wide Web, nei corsi iniziali di genetica e biologia generale, così come nei libri di testo. Ha ricevuto diversi premi e riconoscimenti per le sue qualità di insegnante. La sua attuale attività di ricerca è rivolta all organizzazione molecolare del braccio corto del cromosoma 21 e del suo centromero. Il suo laboratorio è fortemente impegnato nella costruzione di una mappa fisica di questa regione del cromosoma 21 per poter studiare i meccanismi molecolari delle interazioni cromosomiche. Il Dr. Cummings è autore e co-autore di un vasto numero di testi usati nei college, tra cui Biology: Science and Life, Concepts of Genetics, Genetics, A Molecular Perspective, Essentials of Genetics e Human Genetics and Society. Ha anche scritto capitoli sulla genetica per la McGraw Hill Encyclopedia of Science and Technology, ed ha anche tenuto come responsabile un bollettino sui progressi della genetica per docenti e studenti. v

5 Indice Capitolo 1 La genetica come avventura dell uomo La genetica è la chiave della biologia 2 Genetica e società: Patologie genetiche nella cultura e nell arte Cosa sono i geni e come funzionano? Come vengono trasmessi i geni dai genitori ai figli? Quali procedure seguono gli scienziati per studiare i geni? 6 Approcci agli studi di genetica 6 La genetica è usata nella ricerca di base e in quella applicata Qual è l impatto storico della genetica sulla società? 8 La genetica ha influito direttamente sulle politiche sociali 8 L eugenetica impose le leggi sull immigrazione 9 L eugenetica indusse i legislatori a limitare i diritti riproduttivi 10 Genetica e società: Genetica, eugenetica e nazismo in Germania 11 Riflettori su La sterilizzazione eugenetica 11 L eugenetica fu associata al movimento nazista Qual è l impatto della genetica sulla società odierna? 12 È stato completato il Progetto Genoma Umano 12 Test genetici e scansione del genoma nella gestione della salute 13 Biotecnologie e vita quotidiana Le scelte della persona nell era della genomica e della biotecnologia 14 Capitolo 2 Cellule e divisione cellulare La struttura della cellula ne riflette la funzione 20 La membrana plasmatica e il citoplasma sono due domini cellulari 20 Riflettori su Quel fatale trasporto di membrana 20 Gli organelli sono strutture specializzate del citoplasma Il ciclo cellulare descrive la vita della cellula 24 L interfase ha tre stadi 24 La divisione cellulare per mitosi avviene in 4 fasi 26 La citochinesi separa il citoplasma La mitosi è essenziale per la crescita e il ricambio cellulare Divisione cellulare per meiosi: le basi della sessualità 29 La meiosi I riduce il numero dei cromosomi 31 vii

6 La meiosi II comincia con cellule aploidi 31 Concetti e controversie: Ricci di mare, cicline e cancro 32 La meiosi produce nuove combinazioni geniche in due modi 33 Riflettori su La divisione cellulare e le lesioni al midollo spinale Formazione dei gameti 35 Capitolo 3 La trasmissione dei geni tra le generazioni Ereditarietà: come si trasmettono i caratteri? 45 Riflettori su Mendel e l ansia da esame Il progetto sperimentale di Mendel ha dato risposta a molte questioni irrisolte L incrocio di piante di pisello: lo studio di Mendel su singoli caratteri 48 Risultati e conclusioni dalla prima serie di incroci di Mendel 48 Come si eredita un carattere: il principio della segregazione 49 Concetti e controversie: Il rasoio di Ockham Ancora incroci con piante di pisello: il principio dell assortimento indipendente 51 Incroci che coinvolgono due caratteri 51 Analisi dei risultati e conclusioni 51 L ereditarietà di due caratteri: il principio dell assortimento indipendente La meiosi spiega i risultati di Mendel: i geni sono sui cromosomi 54 Concetti e controversie: Valutazione dei risulati: il test del chi quadro L ereditarietà mendeliana negli esseri umani 58 La segregazione e l assortimento indipendente riguardano anche i caratteri umani 58 La costruzione del pedigree nella genetica umana Variazioni sul tema mendeliano 62 La dominanza incompleta ha un fenotipo distintivo negli eterozigoti 62 Gli alleli co-dominanti sono pienamente espressi negli eterozigoti 63 Molti geni hanno più di due alleli 63 I geni possono interagire per produrre fenotipi 64 Capitolo 4 L analisi del pedigree nella genetica umana Lo studio della trasmissione ereditaria dei caratteri negli esseri umani L analisi del pedigree è un metodo di base nella genetica umana Il catalogo dei caratteri genetici umani L analisi del pedigree per i caratteri autosomici recessivi 75 La fibrosi cistica è un carattere recessivo 76 Concetti e controversie: Noè era albino? 77 L anemia falciforme è un carattere recessivo L analisi del pedigree per i caratteri autosomici dominanti 80 La sindrome di Marfan è un carattere autosomico dominante La trasmissione ereditaria legata al sesso riguarda i geni sui cromosomi X e Y L analisi del pedigree per i caratteri dominanti legati a X L analisi del pedigree per i caratteri recessivi legati a X 84 La cecità ai colori è un carattere recessivo legato a X 84 viii Indice

7 Alcune forme di distrofia muscolare sono caratteri recessivi legati a X L ereditarietà legata a Y comporta la trasmissione da maschio a maschio 87 Riflettori su Emofilia, HIV e AIDS I geni mitocondriali sono trasmessi dalla madre ai figli 88 Genetica e società: L emofilia e la storia L analisi del pedigree e la variazione nell espressione dei geni 91 L età e l espressione dei geni 91 La penetranza e l espressività provocano variazioni nell espressione dei geni 92 Capitolo 5 Poligeni ed eredità multifattoriale Alcuni caratteri sono controllati da due o più geni 101 I fenotipi possono essere discontinui o continui 101 Come si definiscono i caratteri complessi? Poligeni e variazioni del fenotipo 103 È difficile stabilire le interazioni tra geni e ambiente e le relazioni col fenotipo 103 Il colore degli occhi è un carattere poligenico 105 Mediando fra i fenotipi: regressione verso la media Poligeni e ambiente: caratteri multifattoriali 106 Concetti e controversie: L autismo è una malattia genetica? 107 Effetti soglia ed espressione di caratteri multifattoriali 108 Stima delle interazioni tra genotipo ed ambiente L ereditabilità misura il contributo del genotipo alla variabilità fenotipica 109 La stima dell ereditabilità si basa su livelli conosciuti di correlazione genetica 109 L uso delle impronte digitali per la stima dell ereditabilità Caratteri multifattoriali e metodo dei gemelli 110 La biologia dei gemelli: gemelli monozigoti e dizigoti 111 Concetti e controversie: Gemelli, gemelli multipli e armadilli 112 Concordanza e gemelli 112 L uso dei gemelli nello studio dell obesità 114 Evidenze delle basi genetiche dell obesità 114 Riflettori su La leptina e le atlete Uno sguardo ad alcuni caratteri multifattoriali 116 Le malattie cardiovascolari hanno componenti genetiche e ambientali 116 Il colore della pelle è un carattere multifattoriale 119 L intelligenza e il quoziente di intelligenza (QI) sono correlati? 119 Il quoziente di intelligenza (QI) è ereditabile 120 La controversia su razza e QI 120 Riflettori su La creazione del topo super-intelligente 121 Alla ricerca dei geni che controllano l intelligenza 122 Capitolo 6 Citogenetica: cariotipo e aberrazioni cromosomiche L assetto cromosomico umano Allestimento di un cariotipo Analisi dei cromosomi e cariotipo 134 Cellule utilizzabili per lo studio dei cromosomi 136 Indice ix

8 L amniocentesi permette di raccogliere le cellule fetali presenti nel liquido amniotico 136 Prelievo dei villi coriali 136 Concetti e controversie: Cellule fetali nel sangue materno Variazioni nel numero di cromosomi 138 La poliploidia cambia il numero di assetti cromosomici 139 L aneuploidia cambia il numero di singoli cromosomi 140 La monosomia autosomica è una condizione letale 141 La trisomia autosomica è relativamente comune Quali sono i fattori di rischio per la trisomia automica? 143 L età materna è il principale fattore di rischio per la trisomia 143 Perché l età materna è un fattore di rischio? Aneuploidia dei cromosomi sessuali 145 Sindrome di Turner (45,X) 145 Sindrome di Klinefelter (47,XXY) 146 Sindrome XYY (47,XYY) 146 Aneuploidia dei cromosomi sessuali: alcune conclusioni Alterazioni strutturali dei cromosomi 147 Le delezioni comportano perdita di materiale cromosomico 148 Le traslocazioni sono scambi di porzioni di cromosoma Quali sono le conseguenze dell aneuploidia? Altre forme di anomalie cromosomiche 151 Disomia uniparentale 151 I siti fragili appaiono come interruzioni o rotture nei cromosomi 152 Capitolo 7 Sviluppo e determinazione del sesso L apparato riproduttore 159 L apparato riproduttore maschile 159 L apparato riproduttore femminile 162 Riflettori su La cellula più grande 164 Quando avvengono meiosi e formazione dei gameti nei maschi e nelle femmine? Lo sviluppo dell uomo: dalla fecondazione alla nascita 165 Lo sviluppo si divide in tre trimestri 166 Il parto è indotto dagli ormoni I teratogeni rappresentano un rischio per lo sviluppo del feto 170 Radiazioni, agenti infettivi e composti chimici possono essere teratogeni 170 Sindrome alcolica fetale: una tragedia che si può evitare Come viene determinato il sesso? 172 I cromosomi possono contribuire alla determinazione del sesso 172 Il rapporto sessi cambia nei diversi stadi della vita umana Il sesso viene determinato in stadi: cromosomi, gonadi e ormoni 173 Concetti e controversie: Analisi del sesso alle Olimpiadi-biologia ed una cattiva idea 174 Il differenziamento sessuale inizia nell embrione 175 Gli ormoni contribuiscono a determinare i fenotipi maschile e femminile Alcune mutazioni possono rendere il sesso fenotipico indipendente dal sesso cromosomico 177 Insensibilità agli androgeni e fenotipo sessuale 177 x Indice

9 Genetica e società: Giovanna d Arco era in realtà Giovanni d Arco? 178 Modificazione del fenotipo sessuale alla pubertà Compensazione dei cromosomi X nei maschi e nelle femmine 179 Espressione dei geni localizzati sul cromosoma X 179 Gatti, topi e inattivazione del cromosoma X 179 Mosaicismo in soggetti femminili per caratteri legati al cromosoma X 180 Come e quando vengono inattivati i cromosomi X? Caratteri influenzati dal sesso e limitati al sesso 182 Caratteri influenzati dal sesso 182 Geni limitati al sesso 182 Imprinting genomico 183 Capitolo 8 La struttura del DNA e l organizzazione cromosomica Il DNA è depositario dell informazione genetica 190 Il DNA media il trasferimento di caratteri genetici nei ceppi batterici 190 Per la moltiplicazione dei virus batterici è necessaria la presenza di DNA virale Watson, Crick e la struttura del DNA 193 Alcune nozioni basilari di chimica 193 Genetica e società: Il DNA come prodotto commerciale 194 I nucleotidi: i mattoni che costituiscono gli acidi nucleici Il DNA è formato da una doppia elica 197 Riflettori su Organizzazione del DNA e malattia L RNA è un acido nucleico a singolo filamento Dal DNA ai cromosomi 200 I cromosomi nucleari hanno una struttura complessa 201 Il nucleo ha un architettura interna molto organizzata La replicazione del DNA dipende dall appaiamento di basi complentari 201 Capitolo 9 L espressione genica: come vengono sintetizzate le proteine Il legame tra i geni e le proteine 211 La relazione tra i geni e gli enzimi L informazione genetica è contenuta nel DNA Il codice genetico: la chiave della vita Il flusso dell informazione genetica dal nucleo al citoplasma La trascrizione produce i messaggi dei geni 215 La maggior parte dei geni umani ha una complessa organizzazione interna 216 L RNA messaggero viene processato e subisce splicing 216 Riflettori su Mutazioni nei siti di splicing e malattie genetiche La traduzione richiede l interazione di fattori diversi 217 La traduzione produce proteine dall informazione contenuta nell mrna 218 Concetti e controversie: Gli antibiotici e la sintesi proteica Come un polipeptide diventa una proteina 220 Indice xi

10 9.8 La struttura e la funzione di una proteina sono correlate 222 Ripiegamento conformazionale delle proteine e malattia 222 Le proteine svolgono diverse funzioni 224 Capitolo 10 Dalle proteine al fenotipo Le proteine sono l elemento di connessione tra i geni e il fenotipo Enzimi e vie metaboliche Fenilchetonuria: come una mutazione influenza un attività enzimatica 233 Riflettori su Perché i piselli rugosi sono rugosi 234 Metabolismo della fenilalanina e PKU (fenilchetonuria) 234 Il trattamento della PKU con una dieta povera di fenilalanina 236 Per quanto tempo deve essere seguita la dieta dai fenilchetonurici? 236 Donne affette da PKU e gravidanza Altre malattie determinate da anomalie nel metabolismo della fenilalanina 237 Concetti e controversie: La dieta e le malattie metaboliche Geni ed enzimi del metabolismo dei carboidrati 239 La galattosemia è causata dalla carenza di un enzima 240 L intolleranza al lattosio è frutto di variazione genica Mutazioni a carico dei recettori Mutazioni a carico dei trasportatori 242 L anemia a cellule falciformi 243 Concetti e controversie: La prima malattia molecolare 244 Riflettori su La genetica di popolazione dei geni dell anemia a cellule falciformi 246 Talassemie 246 Le emoglobinopatie si possono curare agendo sull espressione genica Farmacogenetica 248 Differenze nel gusto e nell odorato: ciascuno di noi ha percezioni sensoriali diverse 249 La sensibilità ai farmaci è un carattere genetico Ecogenetica 251 Cos è l ecogenetica? 252 Metabolismo dei pesticidi 252 Capitolo 11 Le mutazioni: l origine della variabilità genetica Le mutazioni sono cambiamenti ereditabili Le mutazioni possono essere individuate in modi differenti La misura della frequenza di mutazione 261 Frequenza di mutazione di specifici geni 262 Perché i geni hanno frequenze di mutazione differenti? I fattori ambientali influenzano la frequenza di mutazione 263 Le radiazioni sono fonte di mutazioni 263 A quante radiazioni siamo esposti? 265 Genetica e società: L ascesa delle sostanze ignifughe 266 I composti chimici possono agire da mutageni 266 xii Indice

11 11.5 Mutazioni a livello molecolare: il DNA come bersaglio 268 Mutazioni determinate da sostituzioni nucleotidiche 268 Mutazioni causate da delezioni o inserzioni nucleotidiche 270 Ripetizioni trinucleotidiche, espansione genica e mutazione 271 Espansione genica e anticipazione Mutazioni e danni al DNA possono essere riparati 273 Le cellule hanno diversi sistemi di riparazione del DNA 273 Malattie genetiche e sistemi di riparazione del DNA Mutazioni, genotipo e fenotipo Il tipo e la posizione di una mutazione all interno di un gene sono importanti L imprinting genomico è una modifica reversibile del genoma 276 Capitolo 12 Genetica e cancro Il cancro è una malattia a base genetica Il cancro ha inizio da una singola cellula Suscettibilità ereditaria e cancro sporadico Cancro e ciclo cellulare 288 Il retinoblastoma è causato da mutazioni in un gene oncosoppressore 289 In che modo i proto-oncogeni si trasformano in oncogeni? Cancro e sistemi di riparazione del DNA 291 Identificazione dei geni responsabili del tumore della mammella 291 Riflettori su Tumore alla mammella nel maschio 291 BRCA1 e BRCA2 sono geni per la riparazione del DNA Un modello genetico per il cancro del colon 293 FAP e il tumore del colon 294 HNPCC ed il tumore del colon 295 Geni sentinella, geni custodi (riparatori) e cancro del colon Mutazioni cromosomiche, geni ibridi e cancro 296 Riarrangiamenti cromosomici e leucemie 297 Traslocazioni, geni ibridi e leucemia 297 Come disegnare nuovi farmaci antitumorali Epidemiologia e correlazione tra cancro e fattori ambientali 299 Genetica e società: L epidemia dei tumori cutanei 300 Fattori ambientali e cancro 300 Capitolo 13 Introduzione alla clonazione e alla tecnologia del DNA ricombinante Cosa sono i cloni? 307 Le piante possono essere clonate a partire da singole cellule 307 Gli animali possono essere clonati con diversi metodi 308 Perché è importante la clonazione del DNA? La clonazione dei geni è un processo a più passaggi 310 Gli enzimi di restrizione tagliano il DNA in siti specifici 311 I vettori servono a trasportare DNA 314 I passaggi del processo di clonazione del DNA 314 Riflettori su Clonazione di specie a rischio di estinzione 317 Indice xiii

12 13.3 Le genoteche di DNA Alla ricerca di uno specifico clone in una genoteca 317 Genetica e società: Asilomar: le preoccupazioni degli scienziati Una rivoluzione nella clonazione: la reazione a catena della polimerasi L analisi delle sequenze clonate 320 La tecnica Southern blot può servire ad analizzare frammenti di DNA clonato 320 Il sequenziamento del DNA si può applicare a cloni e a interi genomi 323 Concetti e controversie: Il sequenziamento del DNA 325 Concetti e controversie: Il caso Dolly 325 Capitolo 14 Biotecnologia e società La discesa in campo delle biotecnologie 332 Biofarmaceutica: la produzione di molecole terapeutiche in piante e animali 332 Le proteine umane possono essere prodotte in animali ospiti Il trasferimento genico in agricoltura 334 Le piante di interesse agricolo possono essere rese resistenti agli erbicidi e alle malattie 335 Riflettori su Biorecupero, ovvero come usare i batteri per ripulire i siti contaminati 336 Colture transgeniche possono essere usate per aumentare il valore nutritivo delle piante 337 Quali sono i dubbi e le preoccupazioni sugli organismi geneticamente modificati? Gli animali transgenici come modelli per le malattie umane 339 Come si crea un animale transgenico? 339 Lo studio di malattie umane in modelli animali Analisi genetica e screening genetico 340 I programmi di screening neonatale sono molto diffusi 341 Analisi genetica per l identificazione di eterozigoti e diagnosi prenatale 341 Analisi prenatale per l anemia falciforme 342 Analisi dei blastomeri embrionali 343 Rischi e problemi relativi all analisi prenatale 343 Genetica e società: A chi appartiene un test genetico? 344 Analisi presintomatica per malattie genetiche Chip di DNA e analisi genetica Impronte del DNA e profili genetici 346 I profili del DNA sono basati su brevi ripetizioni a tandem (STR) 346 L analisi delle impronte del DNA in campo legale 347 Altre applicazioni dell analisi delle impronte del DNA Aspetti etici della clonazione e del DNA ricombinante 349 Concetti e controversie: Morte di uno Zar 350 Capitolo 15 Progetto Genoma Umano e genomica Il sequenziamento del genoma è l estensione della mappatura genica 359 Le frequenze di ricombinazione sono usate per tracciare mappe genetiche 360 Il linkage e la ricombinazione possono essere misurati con il lod score 361 La tecnologia del DNA ricombinante ha rivoluzionato la mappatura genica Le origini del Progetto Genoma Umano 362 xiv Indice

13 15.3 I progetti genoma hanno creato nuovi campi scientifici La genomica: sequenziare, identificare e mappare i geni di un organismo 366 L analisi dell informazione genomica con la bioinformatica 368 L annotazione consiste nell individuare sequenze geniche 368 Scoprire la funzione dei geni e dei loro prodotti Cosa abbiamo imparato finora sul genoma umano? La genomica e la bioinformatica nello studio delle malattie genetiche umane La proteomica è un estensione della genomica Genomica ed etica Oltre il Progetto Genoma 374 Genetica e società: A chi appartiene il nostro genoma? 375 Nuovi metodi di sequenziamento del DNA: cosa contiene il genoma? 376 Capitolo 16 Tecniche riproduttive, terapia genica e consulenza genetica Il controllo della riproduzione 383 La contraccezione: il sesso senza gravidanza 383 La chirurgia può impedire il trasporto dei gameti 384 Il controllo della fertilità bloccando la produzione di uova 384 Barriere fisiche e chimiche per bloccare la fecondazione 384 IUD e farmaci possono impedire l impianto dell embrione nell utero La sterilità è un problema comune 385 La sterilità ha diverse cause Le tecnologie per la riproduzione assistita (ART) aumentano le opportunità di gravidanza 386 Riflettori su Topi senza padre 386 ART e madri anziane 387 Riflettori su Tecniche riproduttive dal passato Aspetti etici delle tecnologie per la riproduzione assistita 389 Genetica e società: Il business della riproduzione 389 La ART comporta rischi ai genitori e ai figli 390 La scelta di un fratello come donatore 390 Concetti e controversie: Non sprechiamo il sangue placentare Terapie geniche promettenti per molti difetti genetici 391 Come si trasferiscono i geni terapeutici? 391 Terapia genica: i primi successi 392 Terapia genica: insuccessi e nuovi tentativi 392 Cellule staminali e clonazione terapeutica 393 Problemi etici relativi alla terapia genica 395 Atleti e terapia genica migliorativa (doping genetico) 395 Terapia genica, cellule staminali e futuro Consulenza genetica 396 Qual è la professionalità degli operatori del consultorio genetico? 396 Le ragioni per chiedere una consulenza genetica 396 Come opera un consultorio genetico? 397 Sviluppi e progetti per il futuro 398 Indice xv

14 Capitolo 17 Genetica del sistema immunitario Il sistema immunitario difende l organismo dalle infezioni Il sistema del complemento uccide i microrganismi direttamente La risposta infiammatoria è una reazione non specifica 404 Genetica delle malattie infiammatorie La risposta immunitaria rappresenta una difesa specifica contro le infezioni 406 Come opera la risposta immunitaria? 406 La risposta immune anticorpo-mediata è caratterizzata da diversi stadi 408 Gli anticorpi sono armi molecolari dirette contro gli antigeni 410 Le cellule T sono gli effettori della risposta immune cellulo-mediata 412 Il sistema immunitario ha una funzione di memoria I gruppi sanguigni sono antigeni presenti sulla membrana cellulare 415 La tipizzazione ABO consente trasfusioni del sangue sicure 415 Riflettori su Sangue prodotto mediante ingegneria genetica 415 I gruppi sanguigni Rh possono causare reazioni immuni tra madre e figlio I trapianti di organo devono essere immunologicamente compatibili 416 Il successo di un trapianto dipende dalla compatibilità degli aplotipi HLA 418 Trapianti di organo animale-uomo Disordini del sistema immunitario 419 Una reazione esagerata del sistema immunitario provoca allergie 419 Concetti e controversie: Stanno aumentando le allergie alle noccioline 421 Nelle reazioni autoimmuni il sistema immunitario attacca l organismo 421 Disordini genetici possono danneggiare il sistema immunitario 422 HIV attacca il sistema immunitario 423 Capitolo 18 Genetica del comportamento I modelli, metodi e fenotipi per lo studio del comportamento 431 Modelli genetici di eredità e comportamento 432 Metodi per lo studio della genetica del comportamento 432 Concetti e controversie: La frequenza alla facoltà di medicina può essere un carattere ereditario? 433 Fenotipi: come si definisce il comportamento? 433 Il sistema nervoso è al centro della genetica del comportamento Modelli animali: la ricerca di geni per il comportamento 434 Il comportamento nel topo in campo aperto 434 Gli animali transgenici sono utilizzati come modelli per le alterazioni neurodegenerative nell uomo Geni singoli influenzano il sistema nervoso e il comportamento 436 La malattia di Huntington è un modello per i disordini neurodegenerativi 436 Esplorando il legame tra il linguaggio e lo sviluppo del cervello Geni singoli controllano il comportamento aggressivo e il metabolismo del cervello 439 Mappare un gene per l aggressività 440 I problemi di un modello a gene singolo per i caratteri comportamentali La genetica dei disturbi dell umore e schizofrenia 441 xvi Indice

15 I disturbi dell umore: la malattia unipolare e bipolare 442 La schizofrenia ha un fenotipo complesso 443 Usare la genomica per analizzare caratteri genetici complessi Genetica e comportamento sociale 446 La sindrome di Tourette influenza la parola e il comportamento 447 L Alzheimer ha componenti genetiche e non genetiche 447 L alcolismo ha molte componenti 449 L orientamento sessuale è un carattere multifattoriale? Ricapitolazione: le conoscenze attuali della genetica del comportamento umano 450 Capitolo 19 I geni nelle popolazioni e l evoluzione della specie umana La popolazione intesa come serbatoio genetico Come possono essere misurate le frequenze alleliche nelle popolazioni? 458 Le frequenze degli alleli codominanti possono essere misurate direttamente 459 Le frequenze degli alleli recessivi non possono essere misurate direttamente 460 Riflettori su Incroci selettivi non riusciti La legge di Hardy-Weinberg: la misura delle frequenze alleliche e genotipiche 460 I postulati della legge di Hardy-Weinberg 461 Il calcolo delle frequenze alleliche e genotipiche 461 Le popolazioni possono essere in equilibrio genetico L uso della legge di Hardy-Weinberg in genetica umana 463 Come misurare la frequenza di alleli autosomici dominanti e recessivi 463 Come misurare la frequenza di alleli X-linked 463 Come calcolare la frequenza degli alleli multipli 464 Come stimare la frequenza di eterozigoti in una popolazione La misura della diversità genetica nelle popolazioni umane 468 Le mutazioni generano nuovi alleli, ma hanno scarso impatto sulla frequenza allelica 468 La deriva genetica può cambiare le frequenze alleliche 469 La selezione naturale agisce sulla varietà genetica delle popolazioni La selezione naturale influenza la frequenza delle malattie genetiche 471 Genetica e società: Intolleranza al lattosio e cultura Variabilità genetica nelle popolazioni umane 473 La misura del flusso genico tra le popolazioni 473 Genetica e società: Gengis Khan è ancora vivo 473 Esistono le razze umane? 474 Cosa implica la variabilità genetica umana? La comparsa e la diffusione dell Homo sapiens 476 Due teorie differiscono per come e dove ha avuto origine l Homo sapiens 476 La diffusione dell uomo nel mondo 478 Appendice Risposte a domande e problemi selezionati 485 Glossario 494 Indice analitico 503 Indice xvii

16 Prefazione Così come tutti i libri scientifici, anche questo testo deve tenere il passo con il continuo progredire delle conoscenze e delle scoperte. Risulta chiaro che nella stesura della nuova edizione, pur mantenendo le caratteristiche originarie, si sia tenuto conto di tali avanzamenti e siano stati necessari spostamenti ed ampliamenti, nonché l introduzione di alcuni argomenti. Inoltre i consigli ed i suggerimenti di studenti e docenti sono stati di grande aiuto nel rifinire il lavoro. Questo libro è stato concepito soprattutto per far apprendere, nello svolgersi di un semestre, gli sviluppi tumultuosi della genetica umana agli studenti della laurea triennale. È stato scritto per studenti che non hanno grandi conoscenze di biologia, chimica e matematica, ma devono venire in contatto con temi di base di genetica umana. Vengono introdotti con modalità descrittiva argomenti di chimica assieme alle definizioni dei termini relativi. Con la stessa modalità in molte parti si fa uso di matematica elementare, senza che siano richieste particolari abilità per calcolare le probabilità elementari o le frequenze genotipiche e alleliche. Le conoscenze che derivano dalla genetica si stanno rapidamente trasferendo ad altri campi. La diffusione di queste conoscenze, le tecnologie da esse generate e i problemi posti rendono evidente che a molti livelli, dalla vita personale all intera società, sono richieste decisioni difficili, ma basate su informazioni condivise. I cittadini e le autorità amministrative e politiche, la cui cultura è esterna alla comunità scientifica, hanno bisogno di conoscenze operative e concrete di genetica per proporre indirizzi ai futuri programmi di ricerca e per guidare le loro applicazioni nella società. Questo libro è stato scritto in modo da trasmettere i principi della genetica in maniera diretta e facilmente accessibile, evitando inutili gerghi scientifici, dettagli e nozionismi. Finalità del libro di testo Sebbene le finalità di questo libro di testo siano rimaste le stesse, molti hanno contribuito a forgiare questa nuova edizione. Gli studenti hanno identificato gli esempi e le analogie più efficaci per rendere più chiari i concetti e, cosa ancora più importante, sono stati attivi nel fare obiezioni sugli aspetti meno efficienti del corso. L organizzazione ed il contenuto di questo testo hanno preso forma introducendo idee sperimentate direttamente nel corso e sono stati migliorati successivamente in rapporto alle risposte avute dagli studenti e ai consigli degli altri docenti che hanno usato il libro in molte altre università. Prefazione xix

17 Fin dalla sua prima edizione questo libro è stato scritto in modo da raggiungere alcuni risultati ben definiti. Questa nuova edizione continua la tradizione, incorporando i seguenti obiettivi: 1. Presentare i principi della genetica umana in modo chiaro e conciso perché gli studenti possano apprendere in modo duraturo la genetica che sarà loro utile nel corso degli studi successivi. La premessa di questa metodologia è che la comprensione di un testo chiaro che descriva un numero limitato di concetti interconnessi rappresenta il modo migliore per apprendere una disciplina complessa come la genetica. 2. Iniziando dalla presentazione di concetti che gli studenti possono comprendere, perfezionare l apprendimento fornendo esempi pertinenti che gli studenti possano applicare a loro stessi, alle loro famiglie e al loro ambiente sociale. 3. Suggerire le implicazioni sociali ed etiche implicate nelle tecnologie genetiche. 4. Dare rilievo all origine e alla diversità delle popolazioni umane e spiegare come questa diversità ha preso forma a seguito della selezione naturale. Per raggiungere questi scopi, è stata data una attenzione particolare alla chiarezza ed è stata curata la scelta di fotografie e disegni che, invece di illustrare semplicemente i concetti presentati, siano stimolo di apprendimento. In aggiunta il libro contiene notizie aggiornate ed è organizzato in modo dinamico. Il testo è suddiviso in tre sezioni. I Capitoli da 1 a 7 affrontano la divisione cellulare, la trasmissione dei caratteri da una generazione all altra e lo sviluppo. I Capitoli da 8 a 12 sono focalizzati sulla genetica molecolare, le mutazioni ed il cancro. I capitoli dal 13 al 16 trattano la tecnologia del DNA ricombinante, la genomica e la biotecnologia. I contenuti di questi capitoli sono l espressione genica, le mutazioni, la clonazione, le applicazioni delle tecnologie genetiche, il Progetto Genoma Umano e le implicazioni sociali, legali ed etiche della genetica, così come test, screening e consulenaza genetica. I Capitoli dal 17 al 19 prendono in esame argomenti più specifici, quali il sistema immunitario, gli aspetti sociali della genetica, tra cui il comportamento, la genetica di popolazione e l evoluzione umana. Poiché i corsi di genetica umana possono essere organizzati in molti modi diversi, il libro è strutturato in maniera tale da essere facile nell uso indipendentemente dall ordine con cui il docente vuole affrontare i diversi argomenti. In particolare, una volta introdotti tutti i concetti genetici fondamentali sull ereditarietà, i capitoli possono essere affrontati in ogni ordine. All interno di ogni capitolo la successione degli argomenti permette agli studenti di identificare facilmente i temi fondamentali. Caratteristiche didattiche Schema del capitolo All inizio di ogni capitolo uno schema introduce lo studente agli argomenti che saranno trattati nello stesso. La numerazione utilizzata è riportata anche nel sommario, nelle domande e nei problemi alla fine di ogni capitolo in modo che lo studente possa con facilità correlare esempi ed esercizi ai vari argomenti trattati. xx Prefazione

18 Prologo di apertura Ogni capitolo inizia con un breve prologo riferito direttamente agli argomenti principali del capitolo e tratto spesso dalla vita reale. Sono trattati, ad esempio, temi quali l impiego del DNA fingerprinting nei casi giudiziari, la clonazione delle mucche da latte, la creazione di un vaccino a DNA per la SARS, lo sviluppo della fecondazione in vitro (IVF) e la nascita della prima bambina, Louise Brown, con l impiego di tale tecnica. Tali prologhi hanno lo scopo di attirare l interesse dello studente sugli argomenti del capitolo e dimostrare che la ricerca in laboratorio spesso ha un impatto diretto sulla vita di ogni giorno. In questa edizione molti di questi prologhi sono collegati ai riquadri Punti di riflessione. Punti di riflessione Questi riquadri invitano il lettore a riflettere ed esprimere una propria opinione sul tema proposto nel prologo di apertura. Lo stesso Punto di riflessione è inserito sia all inizio che alla fine del capitolo, in modo che lo studente possa esprimere un giudizio più preciso dopo aver imparato i concetti correlati al tema presentato. Ricorda I riquadri Ricorda posti al margine della pagina di apertura del capitolo presentano un elenco puntato dei principali argomenti e concetti chiave trattati. I concetti chiave ed i punti fondamentali sono ripetuti poi in ulteriori riquadri Ricorda presenti nel testo alla fine di ogni sezione. Concetti e controversie All interno di molti capitoli gli studenti possono trovare riquadri che introducono ipotesi e applicazioni relative ai concetti centrali del capitolo. Qualcuno di essi introduce esempi interessanti ma anche collaterali che dovrebbero comunque interessare lo studente. Genetica e società Questi riquadri inseriscono le idee presentate nel testo in un contesto più ampio. Spesso esaminano controversie e discussioni che emergono non appena le cognizioni genetiche sono applicate alle tecnologie e allo sviluppo dei servizi. Riflettori su Questi piccoli riquadri presenti al margine lungo tutto il testo presentano applicazioni pratiche di concetti e pongono l attenzione su ipotesi controverse senza interrompere il testo. Glossario a margine Un glossario scritto ai margini della pagina dà agli studenti un accesso immediato a definizioni di termini che sono stati introdotti nel corpo del testo. Questo strumento serve anche a identificare facilmente quelle definizioni utili agli studenti che si apprestano a preparare gli esami. Le definizioni sono state anche raccolte in un glossario in ordine alfabetico alla fine del libro. Dal momento che la comprensione dei concetti fondamentali della genetica dipende dalla comprensione dei termini relativi, più di 350 di questi sono inclusi nel glossario. Prefazione xxi

19 Database genetici come risorse Le malattie genetiche menzionate nel libro sono corredate dei numeri di indice assegnati ad esse nel catalogo onnicomprensivo costruito da Victor McKusick e colleghi. Questo catalogo è disponibile in forma cartacea come: Mendelian Inheritance in Man: Catalogue of Human Genes and Genetic Disorders. È anche disponibile in molti portali World Wide Web come Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). La versione su Internet è aggiornata quotidianamente e contiene testi, fotografie e video assieme alla bibliografia scientifica e i collegamenti ad altri archivi, inclusi quelli relativi al Progetto Genoma Umano. Gli studenti, e in generale i cittadini di buona cultura, devono essere a conoscenza di questi archivi, in particolare di OMIM, e del loro uso per acquisire informazioni aggiornate e scientificamente controllate sui geni e le malattie genetiche dell uomo. Gli studenti che vogliono apprendere nel dettaglio una particolare patologia genetica possono usare OMIM per ricevere informazioni dettagliate sul gene, sul modo in cui viene ereditato, sul suo fenotipo, sui suoi sintomi clinici, sulla sua collocazione cromosomica, sulle proprietà biochimiche, sulle sue caratteristiche molecolari, oltre alla bibliografia dei lavori scientifici più importanti. Genetica e pratica clinica Questa sezione descrive situazioni o casi clinici di individui e famiglie in rapporto a problematiche di importanza generale come la contaminazione radioattiva o il Progetto Genoma Umano. Possono anche essere l origine di discussioni guidate fra gli studenti del corso. Sommario Ogni capitolo termina con un sommario numerato che riafferma i concetti più importanti presentati nel capitolo. I capitoli incominciano con uno schema e terminano con un riassunto che li ripercorre per dare maggiore vigore ai concetti principali e alle loro applicazioni. Quest ordine, oltre a rendere più comprensibili le correlazioni che formano la tessitura concettuale del capitolo e a porle in rapporto agli argomenti e agli esempi presentati, dovrebbe minimizzare, si spera, il pericolo che gli studenti siano tentati dalla scorciatoia di imparare a memoria. Domande e problemi Le domande e i problemi alla fine di ogni capitolo sono programmati per permettere agli studenti una autovalutazione sui concetti appresi e sulle loro capacità di trarre conclusioni ragionate a partire dai dati. Le domande e i problemi sono ordinati secondo l indice iniziale del capitolo per indirizzare lo studente dai concetti introdotti ai problemi relativi. Navigando su Internet Alla fine di ogni capitolo gli studenti sono stimolati ad accedere a portali web dove possono impegnarsi in attività di ricerca rapportate ai concetti discussi nel testo. Le risorse informatiche su Internet rappresentano oggi un contributo essenziale alla didattica in genetica e questa sezione conduce gli studenti ad archivi elettronici, pagine formative e informazioni su organizzazioni di volontariato. xxii Prefazione

20 Prefazione alla prima edizione italiana Questo libro di testo non è impostato al criterio della quantità e della esaustività dell informazione, ma si basa su obiettivi e metodologie didattiche. Chi vuole trovarvi tutto lo scibile della genetica, si dovrà indirizzare altrove. Cosa mi ha affascinato di questo libro? Una serie di qualità che proverò ad elencare. In prima istanza, appunto, Michael R. Cummings si è chiesto quante informazioni fossero necessarie per mettere il lettore nella condizione non tanto di sapere tutto, quanto piuttosto di acquisire le capacità di discutere di genetica moderna e di risolvere i problemi che la riguardano. Ha scelto di svolgere un numero limitato di argomenti, cioè di trattare soltanto i principi fondanti della genetica alla luce delle conoscenze odierne scaturite dalle recenti ricerche dei progetti genoma. E non è poco, come vedremo. In seconda istanza, è partito dalla cultura biologica di un lettore medio ed ha iniziato la trattazione di ogni argomento stimolando la sua curiosità, cioè con il racconto di fatti e situazioni colti dall attualità, dalla storia recente, da storie personali, ed identificando i problemi aperti da queste situazioni che la genetica può risolvere. Ha utilizzato la tecnica pedagogica che si è affermata nelle migliori università internazionali definita come problem-oriented learning, appunto apprendimento orientato dalla necessità di risolvere un problema. Ha scelto di utilizzare la curiosità e le motivazioni del lettore per arrivare alla conoscenza, promettendogli che con quelle conoscenze acquisirà una capacità nuova, quella di saper discutere di problemi importanti per la sua quotidianità e di saperli risolvere. Apparentemente quindi il suo lettore è solo una persona curiosa, desiderosa di apprendere, non necessariamente uno studente che vuole superare un esame di un certo corso di laurea. Ma la terza scelta fatta dall autore è stata di spiegare la genetica utilizzando in larga parte esperimenti e risultati scientifici che scaturiscono dalla genetica umana, come eredità genetica di persone che stanno bene e di famiglie colpite da patologie. Ancora una volta ha puntato all essenziale di argomentazioni che rientrassero nell esperienza alla portata del lettore medio, che non conosce ancora, o forse non è interessato a conoscere, la biologia approfondita di piante ed animali usati per gli esperimenti. Il suo animale sperimentale è l uomo. Tale scelta ovviamente rende questo libro un manuale perfetto per gli studenti del primo anno di medicina, ancora con poche conoscenze scientifiche, ma fortemente motivati dall obiettivo uomo. Le conoscenze acquisite dal lettore sono monitorate costantemente nello sviluppo del libro, riproponendo come strumenti di autovalutazione problemi da risolvere, quiz a scelta multipla e discussioni cui partecipare, stimolando il lettore a individuare la sua soluzione e ad argomentare le sue scelte. Al termine del libro, come xxiii

21 dovrebbe essere dopo la frequenza ad un buon corso universitario, lo studente si trova con sua soddisfazione ad essere pronto per l esame di genetica di base, senza bisogno di passare settimane intere a preparare l esame. Alla luce della moderna pedagogia universitaria, la didattica ben fatta porta gli studenti a superare tutti gli esami alla fine del semestre. Solo la genetica di base? Non proprio. Innanzitutto si tratta, come ho scritto sopra, dei principi della genetica classica, a partire dalle deduzioni fondamentali di Gregorio Mendel, ma arricchiti e ri-interpretati sulla base della recentissima esplosione delle ricerche sul genoma umano. Quindi al lettore viene fornita l informazione scientifica più aggiornata su questo argomento. Secondariamente il lettore viene introdotto nei laboratori dove gli esperimenti sono stati fatti, nella logica sperimentale che ha permesso di ottenere i risultati scientifici (perfetta a questo riguardo la trattazione delle leggi che Mendel ha fatto scaturire da una brillante utilizzazione della matematica) ed addirittura gli vengono presentate persone di scienza ancora attive, perché ne comprenda le motivazioni e le curiosità scientifiche. In verità nel libro la genetica c è proprio tutta. Una volta acquisiti i principi di base della genetica, al lettore vengono proposti gli approfondimenti della genetica moderna nella forma di portali scientifici e didattici su Internet cui accedere facilmente. Ho verificato con i miei studenti che oggi quasi tutti i diplomati delle scuole superiori italiane sanno navigare su Internet, e quindi quasi tutti (gli altri impareranno subito negli internet cafè) sono in grado di accedere mediante la loro ricerca personale a tutte le notizie e le informazioni per soddisfare la loro curiosità. In gran parte è richiesta la conoscenza dell inglese, ma come si fa oggi ad affrontare una professione scientifica senza questa conoscenza? Il libro ha anche un difetto: parla solo ai lettori degli USA. Abbiamo eliminato gran parte di questa difficoltà con una traduzione molto libera, adatta alla educazione ed alla cultura fornita dalle tradizioni scolastiche europee ed in particolare italiane. Laddove necessario, le note del traduttore (N.d.T.) hanno rimarcato le differenze della nostra cultura rispetto a quella nord-americana. Buona lettura, quindi, e buon apprendimento. Antonio Fantoni xxiv Prefazione alla prima edizione italiana

22 EREDITÀ