Inquadramento dell asma grave. Filippo Andò

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1 Inquadramento dell asma grave Filippo Andò

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3 Definizione L asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, nella quale giocano un ruolo molte cellule e mediatori chimici e che si caratterizza per la presenza di un ostruzione bronchiale, solitamente reversibile, e per una aumentata reattività bronchiale a una serie di stimoli aspecifici.

4 G lobal IN itiative for A sthma Global Initiative for Asthma

5 Asthma shouldn t be difficult, because.. Modern pharmacotherapy controls Airway inflammation Variable airflow obstruction but sometimes...

6 Global Initiative for Asthma

7 Rivalutazione della diagnosi

8 KEEP CALM AND REMEMBER THAT ALL THAT WHEEZES IS NOT ASTHMA

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10 GERD - Symptoms Typical Symptoms Atypical Symptoms Heartburn Regurgitation Trouble Swallowing Asthma Cough Hoarseness Chest Pain

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12 Lesione endotracheale Lesione endotracheale

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14 Come distinguere l asma non controllato dall asma grave 1. Uso errato dei Devices 2. Persistenza dei trigger Remove potential risk factors. Assess and manage comorbidities Consider treatment step-up 3. Percezione inadeguata della malattia 4. Uso solo sintomatico dei farmaci 5. Uso solo SABA /LABA 6. Nessun controllo infiammazione Refer to a specialist or severe asthma clinic GINA 2015, Box 2-4 (1/5) Global Initiative for Asthma

15 1. Uso errato dei Devices Global Initiative for Asthma

16 2. Persistenza dei Trigger Animal allergens House-dust mites Cockroach allergens Indoor fungi (molds) Outdoor allergens

17 Dietary factors such as dietary-salicylates, monosodium glutamate could be potential allergens. Drugs such as non-steroidal anti-inflammatory agents, including aspirin, and oral or ophthalmic ß blockers could be contributing to asthma trigger or severity. Exposure to allergens at the work place such as chemicals, fumes, dust vis-à-vis asthma severity on week-days vs. weekends and holidays is important in the history. Global Initiative for Asthma

18 Fattori di rischio - fumo Circa l 8.5% degli adulti sono fumatori Gli anziani sono più facilmente fumatori attuali rispetto ai soggetti con età < a65 anni. First health warnings on cigarettes didn t appear until 1966

19 Smoking and Asthma Può prevalere un infiammazione dove la componente neutrofila è molto rappresentata Interferenza con la risposta agli steroidi inalati e sistemici

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21 Barnes Proc Am Thor Soc 2005

22 Fattori di rischio - Obesità/ OSA Clinical Medicine Insights: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 2011:5 41

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25 Clinical Links between Allergic Rhinitis and Asthma Patients with Allergic Rhinitis Experience Increased Bronchial Hyperresponsiveness Prevalence of bronchial hyperresponsiveness* % of patients (n=27) p< Out of season In season Study of bronchial hyperreactivity in patients (mean age 20 years) with hay fever; challenges were performed in the fall of one year and approximately six months later. *PD 20 <1 mg after carbachol challenge PD=provocation dose Adapted from Madonini E et al J Allergy Clin Immunol 1987;79:

26 Post Hoc Resource Use Analysis of IMPACT Allergic Rhinitis Increased the Risk of Asthma Attacks 25 p= % of patients Patients with asthma (n=597) Patients with asthma + allergic rhinitis (n=893) Post hoc analysis of medical resource use/asthma attacks in asthmatic patients with and without concomitant allergic rhinitis over 52 weeks Adapted from Bousquet J et al Clin Exp Allergy 2005;35:

27 Allergic Rhinitis Worsens Asthma Allergic Rhinitis Doubled the Risk of ER Visits in Patients with Asthma % of patients Patients with asthma (n=597) p= Patients with asthma + allergic rhinitis (n=893) Post hoc analysis of medical resource use/asthma attacks in asthmatic patients with and without concomitant allergic rhinitis over 52 weeks ER=emergency room Adapted from Bousquet J et al Clin Exp Allergy 2005;35:

28 3. Socio-economic factors Global Initiative for Asthma

29 4. Psychological disturbances Psychological elements such as anxiety, depression and panic disorders are more frequent in severe asthmatics and thus need to be attended promptly. Moreover, psychological factors such as anxiety and depression are associated with poor adherence to inhaled asthma treatment and hence need special attention. Global Initiative for Asthma

30 5. Inadeguatezza del trattamento Osservare come il paziente usa l inalatore. Discutere riguardo l aderenza terapeutica e gli ostacoli nell uso Confrontare la tecnica inalatoria attraverso un elenco specifico per ogni device e correggere gli errori. Global Initiative for Asthma

31 Asma grave o di difficile controllo tutte le patologie che entrano in diagnosi differenziale con l asma bronchiale siano state escluse i fattori che riacutizzano la malattia siano stati trattati la compliance/aderenza alla terapia sia ottimale Questa definizione si applica a quei pazienti in cui, dopo un monitoraggio di almeno 6 mesi Wenzel SE et al. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:

32 Asma Grave?

33 1. severe asthma 2. steroid-dependent and/or resistant asthma 3. difficult to control asthma 4. poorly controlled asthma 5. brittle asthma 6. irreversible asthma

34 Difficult Asthma: what is it? Symptomatic despite maximal doses of ICS +Long-acting bronchodilator: b2, theophylline, for 6 months Persistent daily symptoms Frequent exacerbations Requires oral steroid for control Maintenance Frequent courses

35 GINA 2006: Asthma treatment steps as needed rapidacting β 2 -agonist Oral glucocorticosteroid (lowest dose) *in children <6yrs: moderate-dose ICS anti-ige antibodies

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37 Difficult Asthma: when is predictable? previous near fatal asthma (previous ventilation or respiratory acidosis) previous asthma admission requiring 3 classes of asthma medication heavy use of ß 2 agonist repeated attendances at ER for asthma care brittle asthma

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40 Alcuni geni coinvolti nell asma Nome(i) del gene Presunta funzione primaria Ruolo suggerito nell asma Effetto dei polimorfismi ADAM33 Metalloproteinasi Rimodellamento delle vie aeree da parte dei fibroblasti ed iperreattività della muscolatura liscia Sostituzione di entrambi gli aminoacidi e modifiche non condificanti del tipo 3' PHF11 Fattore di trascizione delle proteine zinc finger Immunoregolazione, specialmente dei linfociti B, associato con i livelli di IgE Non codificante; regolazione di uno splicing alternativo DPP10, DRPR3 Dipeptidil peptidasi Elaborazione delle citochine, soprattutto nelle cellule T Non codificante; fattore di trascrizione legantesi al promoter alterato, splicing alternativo GPRA, GPR154, PGR14, VRR1 Recettore accoppiato alla G-proteina Recettore della superficie epiteliale e della muscolatura liscia bronchiale Non codificante; regolazione di uno splicing alternativo e del bilancimento delle isoforme Kere & Laitinen, Curr Opin Immunol 16:689,2004

41 ADAM33 A Disintegrin and A Metalloproteinase 33 Ha un DUPLICE SIGNIFICATO: gene di suscettibilità all asma biomarker della severità di malattia è espressa nei fibroblasti e nei miofibroblasti segnalazione cellulare Cosa fa: adesione proteolisi Holgate PATS 2006;3:

42 Mediatori del remodeling delle vie aeree TGF-b Tumor growth factor b MMP-9 Matrix metalloproteinase-9 ADAM 33 A Disintegrin And Metalloproteinase 33 VEGF pro-angiogenic cytokine

43 Loss of columnar cells Normal Asthma patient

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45 Global Initiative for Asthma

46 European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma

47 Inflammatory Phenotypes in Stable Persistent Asthma, on ICS 31% 28% 41% Eosinophilic Neutrophilic Paucigranulocytic Simpson J et al, Respirology 2006;11:54-61

48 Gli studi mostrano almeno 3 tipi infiammatori: Neutrofilici Eosinofilici Espettorato indotto per la diagnosi ed il monitoraggio Asma grave di difficile controllo Pauci-granulocitici (Douwes, Thorax 2002) In un sottogruppo, è stata dimostrata nelle vie aeree una predominanza di neutrofili rispetto ad altri tipi cellulari (eosinofili, linfociti T, mastociti), e un profilo citochinico con aumentata espressione di IL-8 e IFN-γ e ridotta espressione di IL-4 Nell asma grave è stato dimostrato un chiaro incremento della massa di muscolo liscio e della membrana basale reticolare a differenza dell asma moderato 2010 PROGETTO LIBRA

49 Infiammazione paucigranulocitica Assenza di cellule inflammatorie (E, N or L) Questi pazienti non rispondono ai CS e possono beneficiare di una riduzione della dose. L infiammazione aumenta durante le esacerbazioni o anche in risposta alla riduzione di ICS e i granulociti possono diventare gli elementi cellulari maggiormente rappresentati.

50 Azioni dei Glucocorticoidi Inflammatory Cells Structural Cells Numbers (apoptosis) Cytokines Eosinophil T-lymphocyte Epithelial cells Endothelial cell Cytokines Mediators Numbers Mast Cell Glucocorticoids Leak Macrophage Airway smooth muscle Cytokines Dendritic cell Mucus gland b2-recep. Numbers Mucus secretion

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52 L asma dipendente / resistente agli steroidi orali La scarsa responsività ai corticosteroidi è una eventualità estremamente rara, probabilmente multifattoriale e correlabile con i sub-fenotipi infiammatori. L andamento clinico varia con la durata della malattia, con le condizioni ambientali e con il tipo cellulare. Nell asma grave eosinofila l uso di steroidi sistemici a dosi elevate determina una risposta clinica positiva significativa. Over - expression di recettori per i corticosteroidi, alternativi non funzionali

53 L asma resistente agli steroidi orali L asma grave neutrofilo ha acquisito negli ultimi tempi la dignità di un sub-fenotipo infiammatorio a sé stante. I neutrofili risultano aumentati sia nel BAL che nell espettorato dei pazienti affetti da asma grave steroide-dipendente. L aumento dei neutrofili si accompagna ad un contemporaneo incremento della concentrazione della MMP-9, tale aumento sembra peraltro riconducibile non al puro aumento numerico dei neutrofili, ma bensì ad un aumentata attivazione funzionale di quest ultimi alte dosi di CS (riducono l apoptosi dei neutrofili)

54 Fatal Asthma

55 La Near Fatal Asthma (NFA) rappresenta il fenotipo clinico più grave dell asma se si esclude l asma fatale. Purtroppo non esiste un criterio diagnostico univoco con cui definire la NFA; essa viene solitamente definita e caratterizzata in base al verificarsi di determinate situazioni: ipercapnia causante acidosi respiratoria con necessità di ventilazione meccanica e ricovero in unità di terapia intensiva

56 Menses-related asthma Female animals have a stronger Th2 inflammatory response to ovalbumin challenge than male Increase in inflammation before menstruation in susceptible women.

57 COX 1

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59 Questa minoranza di pazienti ha un impatto notevole sui costi economico-sociali dell asma, causando da sola più del 50% dei costi diretti ed indiretti della malattia. Infatti questi pazienti fanno uso di una quantità più elevata di farmaci ed hanno un numero di accessi al PS 15 volte superiore rispetto agli asmatici lievi-moderati, nei confronti dei quali presentano una probabilità 20 volte superiore di essere ricoverati, oltre ad avere numerose assenze dal luogo di lavoro a causa della loro malattia. Global Initiative for Asthma

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