genetica nel paziente aritmico e nel paziente che potrebbe diventarlo

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1 L indagine genetica nel paziente aritmico e nel paziente che potrebbe diventarlo Raffaella Bloise Cardiologia Molecolare IRCCS Fondazione Maugeri PAVIA

2 FIDIPPIDE muore improvvisamente subito dopo aver annunciato agli Ateniesi la vittoria di MARATONA C. Tomaselli,, Cosenza

3 Morte improvvisa e genetica Aumento del rischio/anno 10-25% 0.1% 0,001% -Miocardite -HCM -LQT -ARVD -Brugada -IVF -CPVT -SQT Adolescenti/giovani adulti Età (anni) - Cardiomiopatie - CAD Popolazione Generale

4 Genetica e predisposizione alla SD Due studi di popolazione hanno focalizzato l attenzione alla predisposizione genetica alla SD cardiaca: Friendlander et al. Hanno dimostrato che il rischio di SCD aumenta 2.69 volte, indipendentemente da altri fattori di rischio, se vi è storia familiare. Jouven et al. Hanno dimostrato che la storia di SCD nei genitori incrementa il rischio di SD di 1.8. Storia di morte improvvisa nel ramo paterno e materno aumenta il rischio sino a 9.4!

5 Familial DCM - progressive AV block - Sudden death? WT * * * * * * * LNMA exon 4 - DHPLC Mut Gene carriers In collaboration with R denardis MD (Arzignano( Arzignano,, Italy)

6 LMNA/C: variabilità del fenotipo DCM DCM+MD

7 Hypertrophic Cardiomyopathy High prevalence: 1:500 [Maron BJ 1995 and 2004 BJ] Autosomal dominant (50% of offspring affected), but with exceptions, but incomplete and time-dependent penetrance. Myocardial hypertrophy and fibrosis and myocytes disarray; the degree of hypertrophy varies among individuals in the same family (same genetic defect).- -> Variable Penetrance

8 Cell Adhesion Proteins and ARVD Plasma membrane

9 Familial WPW Missense Mutation in the PRKAG2 (7q34 q36) q36) Regolatory subunit of AMP-activated PK Pre excitation SA and AV block in 76% Cardiac hypertrophy in 26% Gollob et al NEJM 2001

10 QT Lungo e Torsione di Punta

11 Trigger ed ECG in base al tipo genetico LQT1 LQT2 LQT3

12 Parametri clinici per la stratificazione del rischio Cumulative Survival (%) P< msec msec msec >500 msec Age (years) 30 40

13 Sopravvivenza nella LQTS in base al genotipo Cumulative Survival (%) P=0.007 Genotype LQT1: LQT2: LQT3: Age (years) LQT LQT LQT

14 HIGHER RISK QTc LQT1 - LQT2 - Male LQT3 Risk 50% LOWER RISK INTERMEDIATE RISK QTc < 500 QTc Female LQT2 - Female LQT3 - Female LQT3 - Male LQT3 QTc < Male LQT2 - LQT1 30% Risk < 50% Risk < 30% Priori et al. New Engl J Med 2003

15 Eventi cardiaci in terapia betabloccante 1.0 Cardiac event free survival LQT1 LQT2 LQT Follow up (years) Priori et al. JAMA 2004

16 Intervallo QT......L U N G O?...NORMALE!...CORTO?

17 Canali Ionici nella LQTS e SQTS KCNQ1: 11p15.5 HERG: 7q35-36 SCN5A: 3p21-23 KCNQ1: 11p15.5 KCNJ2

18 Sindrome del QT Corto

19 Sindrome del QT Corto QTc < 320 msec; Onde T alte e appuntite Autosomica dominante SQTS1: KCNH2 SQTS2: KCNQ1 SQTS3: KCNJ Mutazioni che causano gain of function Numero di casi troppo basso per stratificazione del rischio in base al genotipo

20 Loss of function Loss of function Brugada SCN5A PCCD DI DII DIII DIV Sick Sinus Syndrome Gain of function Long QT Loss of function

21 Predictors of events: 2002 PPV (%) NPV (%) Sensitivity (%) Specificity (%) Accuracy (%) Male gender Family history of SCD Positive drug test SCN5A mutation Outcome at PES Coved type ST elevation Syncope Spontaneous ST elevation Syncope and Spontaneous ST elevation Priori et al. Circulation 2002

22 Predictors of events: 2006 Gehi et al. JCE 2006

23 Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A Schott et al. Nature Genetics 23, (1999) No difference in the functional characterization of mutations leading to Brugada Syndrome and those leading to conduction defect. Unknown why in some individuals/families the disease manifests with ST segment elevation and in other with PROGRESSIVE conduction abnormalities

24 Famiglia GU: mutazione di SCN5A fenotipo variabile IV-13 IV-5 IV-3 III-14 IV-3 Grant AO et al JCI 2002

25 Famiglia CH: mutazione di SCN5A, fenotipo variabile II-1 II-5 II-7 II-9 III-1 III-4 III-6 PR 220ms PR 210ms PR 210ms PR 260ms PR 240ms PR 210ms AVB AVB RBBB EAS+AVB BrS + AVB BrS + AVB EAS CD (EAS) AVB + EAS

26 % of genotyped patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Yield and cost of genetic testing in 13% Positive genotyping CD-BrS p= Positive genotyping 4% Positive genotyping PD-BrS p= % Positive genotyping Negative genotyping IVF-FMSCD BrS Cost per One Positive Genotyping (US $) 0 50, , , , ,000 CD-BrS 21,441 p=0.001 PD-BrS 60,872 IVF-FMSCD p= ,500

27 Yield and cost of genetic testing in BrS patients with and without atrioventricular block % of genotyped patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 23% Positive genotyping Positive genotyping BrS With AVB p= % Positive genotyping Negative genotyping BrS Without AVB Cost per One Positive Genotyping (US $) 0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 30,000 35,000 BrS With AVB BrS Without AVB 11,700 32,400 p=0.0001

28 Malattie del canale del sodio: una situazione complessa La complessità della relazione struttura-funzione della proteina di SCN5A si traduce in fenotipi complessi e talvolta sovrapposti. Questa osservazione ha impicazioni importanti in termini di diagnosi, gestione clinica e stratificazione del rischio. Solo la disponibilità di informazioni dettagliate delle basi fisiopatologiche e della correlazione genotipo fenotipo permetterà di ottenere una visione completa e chiare di queste patologie.

29 La tachicardia ventricolare bidirezionale fu descritta per la prima volta da Levy e Lewis nel 1911, in gatti anestetizzati dopo somministrazione di epinefrina (Heart 1911;3:99). Il primo caso clinico, riportato da Schwansen nel 1922 (Heart 9: ), fu descritto in relazione alla somministrazione di digitale

30 CPVT VT VF VT VT YR, Female; 17yrs; Exercise test

31 52 sec Epinephrine + caffeine

32 Sindrome di Andersen QT Lungo TVns TV bidirezionale e polimorfa Onda U prominente Tristani Firouzi M et al. JCI 2002

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34 Ruolo della genetica... Identificazione di difetti genetici in soggetti clinicamente affetti per la stratificazione del rischio e per una terapia gene-specifica specifica. Identificazione di soggetti portatori silenti di difetti genetici potenzialemente a rischio di sviluppo di aritmie. Diagnosi prenatale.

35 Per fare sport ci vogliono RITMO e STRUTTURA All Blacks Do the Haka for Australia P. Talamè

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