TERAPIA, PREVENZIONE, CONTROLLO E MIGLIORAMENTO DELLA QUALITÀ

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1 2 TERAPIA, PREVENZIONE, CONTROLLO E MIGLIORAMENTO DELLA QUALITÀ ESEMPI CLINICI DI MUSICA E BRONCOSCOPIA La metodologia della ricerca si comprende meglio ricorrendo a degli esempi che con la sola discussione teorica. In uno studio di Dubois et al. 1 gli autori desideravano comprendere e ridurre il fastidio associato alla broncoscopia senza aumentare il rischio di effetti collaterali. Si sono chiesti se permettere che i pazienti ascoltassero della musica durante la procedura li avrebbe aiutati a sentirsi meno a disagio. Fu pianificato il progetto e furono trovati i fondi necessari per studiare 52 pazienti. Ai pazienti con numero di cartella dispari fu chiesto se volevano ascoltare musica durante la broncoscopia. Questi pazienti costituirono il gruppo di studio o di intervento. Ai pazienti con numero di cartella pari non fu data la possibilità di scegliere (gruppo di controllo). Dei 24 pazienti ai quali fu chiesto se desideravano ascoltare della musica, 21 acconsentirono ad ascoltare Riflessi di passione di Yanni. I pazienti appartenenti al gruppo di studio ascoltavano la musica con delle cuffie durante la broncoscopia. Ventotto pazienti costituirono il gruppo di controllo, e non ascoltavano musica. Dopo la procedura, tutti i pazienti di entrambi i gruppi dovevano completare un questionario che utilizzava scale visive analogiche per riferire il livello di disagio (il paziente doveva tracciare un segno sulla scala per definire quanto era stato a disagio). Il confronto fra gruppi con musica e senza musica avrebbe permesso ai ricercatori di valutare se la musica era in grado di ridurre il disagio durante la procedura. Le risposte fisiologiche, il disagio riferito dal paziente, la percezione da parte del medico e del tecnico del disagio del paziente e l impiego di farmaci durante la procedura costituivano gli outcome, cioè i risultati dello studio da valutare. Furono notate diverse cose interessanti. Primo, tre pazienti a cui fu richiesto di far parte del gruppo con musica non parteciparono allo studio. Questo significa che il follow-up dello studio era 49/52, pari al 94%. Secondo, com-

2 44 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA plessivamente i pazienti appartenenti al gruppo con musica trovarono la broncoscopia meno fastidiosa (punteggio sulla scala visuale analogica pari a 2.5) rispetto ai pazienti del gruppo senza musica (punteggio pari a 3.5; P = 0.02). Il valore P rappresenta la probabilità di ottenere un risultato differente ripetendo lo studio. Per un valore di P di 0.02, otterremo lo stesso risultato (meglio la musica) 98 volte ripetendo lo studio per 100 volte. I pazienti nel gruppo con musica ottennero anche migliori punteggi relativi alla tosse (P = 0.03). Terzo, la percezione del medico o del tecnico del disagio del paziente era scarsamente correlata a ciò che il paziente riferiva. Questa differenza fra le valutazioni del medico e del tecnico e quella del paziente è paradigmatica di alcuni dei problemi che si incontrano con le valutazioni e le misure dei risultati degli studi. Le misurazioni surrogate, o indirette, dei risultati non sono altrettanto attendibili e accurate rispetto alla misurazione diretta dei risultati: i pazienti conoscevano il loro disagio molto meglio degli operatori professionali che stavano osservando la procedura. COME SI SVOLGE UNO STUDIO DI TERAPIA Uno studio di terapia rigoroso e ben condotto inizia con un gruppo di persone che hanno tutte la stessa malattia o condizione che sarà oggetto di studio. Due o più trattamenti o interventi vengono confrontati nella popolazione in studio. Per rendere questo confronto il più veritiero e replicabile possibile, i pazienti sono studiati in due o più gruppi che sono il più possibile equivalenti. I pazienti in ogni gruppo ricevono il trattamento assegnato loro (farmaci, trattamenti chirurgici, musica, placebo e così via). Dopo un periodo specificato, i ricercatori misurano tutti i risultati in tutti i partecipanti e confrontano i gruppi. Perché il confronto sia vero, questi gruppi di studio devono essere il più possibile simili in tutto tranne che per il trattamento. Il disegno o metodologia di studio utilizzato per la valutazione di interventi di terapia, miglioramento della qualità o prevenzione è definito studio randomizzato controllato (randomized controlled trial) o studio clinico controllato (controlled clinical trial). Esempi di studi di prevenzione sono lo studio sulla musica appena citato o i gruppi di apprendimento, combinati con sessioni di valutazione periodica, all inizio di ogni semestre di scuola superiore, che vengono proposti agli adolescenti per ridurre la quota di gravidanze e di malattie sessualmente trasmesse nel semestre successivo. Un esempio di studio di terapia è la valutazione dell amoxicillina per la terapia dell otite media. Un esempio di studio di miglioramento della qualità è l aggiunta di appunti di routine sulle cartelle dei pazienti ambulatoriali per ricordare ai medici la necessità di far effettuare alle donne lo screening per il tumore della mammella;

3 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 45 un altro è la creazione dei case manager nelle corsie degli ospedali per migliorare il processo di assistenza e la soddisfazione finale dei pazienti, ridurre la durata della degenza e diminuire il tasso di infezioni postoperatorie. RANDOMIZZAZIONE Per essere sicuri che i gruppi siano il più possibile simili, i pazienti sono collocati in ogni gruppo di studio utilizzando un metodo di assegnazione che non è soggetto a influenze esterne (non è permessa alcuna preferenza personale da parte di nessuno). L assegnazione casuale (random) è il metodo migliore per raggiungere questo obiettivo. I ricercatori utilizzano tavole di numeri casuali, il lancio di una moneta o altri metodi simili e stabiliscono una sequenza di assegnazione per i pazienti. Ciò può essere fatto prima dell inizio dello studio o durante il suo svolgimento. Una volta che il paziente ha acconsentito ad entrare nello studio ed è pronto per entrarvi, i ricercatori stabiliscono la prossima assegnazione, spesso aprendo una busta chiusa o tramite una telefonata al centro che dirige lo studio. L assegnazione attraverso altri metodi quali la data di nascita, il numero di cartella o il giorno della settimana corrispondente alla visita non è casuale. Questi metodi sono, tuttavia, migliori rispetto al lancio di una moneta o alle preferenze di medici o pazienti per assicurare la compatibilità fra gruppi, fintantoché la procedura di assegnazione è rigorosamente seguita; spesso tuttavia ciò non accade. La randomizzazione può essere fatta anche con parti del paziente (per esempio, metà della testa può essere lavata con lo shampoo A e l altra metà con lo shampoo B per valutare la delicatezza o la capacità di uccidere i pidocchi, oppure le braccia possono essere randomizzate per l inserzione di un catetere venoso impiegando la tecnica standard della guida tramite punti di repere o l ecografia). Il più delle volte la randomizzazione riguarda le persone, ma sono state randomizzate città, corsie, scuole, ospedali, fermate d autobus e così via. Spesso è il problema per cui si svolge la ricerca a definire qual è l unità da randomizzare. I gruppi non devono necessariamente essere della stessa grandezza. Spesso la grandezza è simile, ma la randomizzazione non garantisce che i numeri siano esattamente uguali. In effetti, alcuni studi di proposito utilizzano gruppi di grandezza diseguale. Per esempio, Maizel et al. 2 hanno studiato l utilizzo della lidocaina intranasale confrontata con il placebo per il trattamento del dolore associato all emicrania. Una quantità doppia di pazienti (58:28) fu assegnata al trattamento con lidocaina rispetto al gruppo trattato con placebo (soluzione salina intranasale). Questi gruppi diseguali furono scelti in base a principi di etica e a questioni di senso comune rispetto al problema di priva-

4 46 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA re del trattamento persone affette da dolore da emicrania. L analisi finale dello studio permette di aggiustare i dati per le differenze dei gruppi di studio. BLINDING (MASCHERAMENTO O CIECO) Negli studi relativi a trattamenti, oltre all assegnazione casuale, i pazienti, gli operatori sanitari ed il personale che partecipa allo studio non dovrebbero conoscere, per quanto possibile, il gruppo al quale il paziente è assegnato. Questo metodo è definito blinding o mascheramento o cieco, ed evita quello che comunemente viene definito measurement bias (errore di misurazione). Per come è la natura umana, le aspettative dei pazienti e degli operatori sanitari sono forti, e spesso inconsciamente possono influenzare la rappresentazione dei risultati. Fin troppo spesso, e con le migliori intenzioni, le persone rappresentano come veritiero ciò che pensano debba accadere o ciò che pensano che gli altri si aspettano debba accadere. Per ridurre al minimo queste percezioni errate, né gli operatori sanitari né i pazienti dovrebbero sapere quale trattamento i pazienti stanno ricevendo. Per esempio, uno dei primi studi sulla vitamina C fu finanziato dal National Institute of Health statunitense ed i risultati furono pubblicati nel Questo studio doveva provare definitivamente ciò che i ricercatori avevano riportato fin dal 1938, che la vitamina C, cioè, era il farmaco miracoloso per il raffreddore comune. I pazienti furono assegnati casualmente a ricevere vitamina C in capsule o saccarosio in polvere in capsule simili e furono istruiti ad assumere i due prodotti utilizzando lo stesso schema prefissato. Essi dovevano segnalare tutti gli episodi di raffreddore ed i sintomi riferibili ad esso. Alcuni dei partecipanti allo studio, conoscendo la differenza di sapore fra vitamina C e zucchero, aprirono la capsula per assaggiarne il contenuto (questo è noto come code breaking o infrazione del codice). Al momento di riferire i risultati (i sintomi del raffreddore) i pazienti riferirono che avevano infranto il codice. Sapendo che alcune persone avevano scoperto a quale gruppo erano stati assegnati, i ricercatori analizzarono i dati per confrontare la frequenza di sintomi di raffreddore fra i pazienti che sapevano il gruppo di assegnazione ed i pazienti che lo ignoravano (questa è definita subgroup analysis o analisi di sottogruppo). La frequenza dei sintomi non risultò essere differente fra i due sottogruppi, indicando che l infrazione del codice non aveva influenzato i risultati. Tuttavia, da allora continua la controversia sui risultati dello studio e sulla questione dell appropriata analisi dei dati, della valutazione di altri bias, sull infrazione del codice e sui metodi di conduzione dello studio, e i ricercatori non sono ancora sicuri di avere completamente valutato se la vitamina C previene o riduce il raffreddore comune.

5 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 47 Un appropriata procedura di blinding o di mascheramento richiede un grande sforzo di programmazione, preparazione e creatività. In uno studio di confronto fra due trattamenti per la riduzione della colesterolemia, uno dei farmaci richiedeva di essere assunto solo una volta al giorno al momento di coricarsi. L altro farmaco andava assunto tre volte al giorno, ai pasti principali. Ogni paziente nello studio assumeva quattro compresse al giorno: una ad ogni pasto ed una al momento di andare a letto. Alcune erano compresse di placebo, mentre altre erano vere medicine. Forma, colore, sapore ed altre caratteristiche del placebo e dei farmaci erano state attentamente rese identiche. Alcuni studi si sono spinti fino all estremo pur di assicurare il blinding. In uno studio su procedure chirurgiche di molti anni fa i pazienti venivano casualmente assegnati al trattamento chirurgico o a quello non chirurgico dopo essere giunti in sala operatoria, essere stati preparati ed anestetizzati e la procedura iniziata. Quando i pazienti erano pronti per l inizio dell intervento chirurgico vero e proprio, il chirurgo riceveva la comunicazione dell assegnazione del paziente ad uno dei due gruppi. Metà dei pazienti venivano operati e l altra metà no. I pazienti che non venivano assegnati al gruppo di trattamento chirurgico interrompevano le procedure chirurgiche e venivano ricondotti nelle proprie stanze dove venivano trattati farmacologicamente. Per quanto creativa, questo tipo di procedura di blinding oggi non potrebbe essere proposta, per motivi etici e per la crescente considerazione dei diritti dei pazienti e del dovere di una piena e completa informazione. Cieco, doppio cieco e triplo cieco Tre sono i gruppi di persone solitamente coinvolti in studi clinici: i pazienti, gli operatori sanitari ed il personale che lavora allo studio. Il processo di blinding denominato cieco si riferisce in genere alla non conoscenza del gruppo di assegnazione o del paziente oppure dell operatore sanitario. Il doppio cieco si riferisce in genere al fatto che né il paziente né l operatore sanitario sanno quale trattamento medico o altro tipo di intervento il paziente stia ricevendo. Il triplo cieco comporta che né l operatore sanitario né il paziente né il personale che lavora allo studio, compreso il personale che gestisce i dati, sanno quale dei trattamenti sia quello attivo e quale il placebo o il trattamento standard fino al completamento dell analisi finale dei dati. Il triplo cieco è molto importante per gli studi sponsorizzati dall industria farmaceutica. Le case farmaceutiche sono spesso criticate per il fatto di anteporre i loro profitti alla corretta pubblicazione dei dati negativi relativi ai loro prodotti, e questo sistema di triplo cieco esteso a tutti i livelli aiuta tutti i fruitori della ricerca medica a poter fare affidamento sui ri-

6 48 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA sultati finali che vengono pubblicati. Il doppio cieco è la forma più comune di procedura di blinding. Il mascheramento non è sempre possibile In alcuni casi, non è possibile mascherare uno studio a causa di problemi etici o logistici. Per esempio, in uno studio non mascherato eseguito a Toronto, i cardiochirurghi eseguirono gli interventi su cuori sia normo che ipotermici. 4 Storicamente, i chirurghi erano soliti ritenere che i cuori ipotermici richiedessero meno ossigeno e perciò soffrissero minor danno tissutale durante l intervento rispetto ai cuori mantenuti alla temperatura corporea. I ricercatori misero in discussione questo presupposto e fu quindi intrapreso uno studio randomizzato controllato per determinare se questa assunzione era vera o meno. Poiché non era possibile mascherare i chirurghi rispetto alla temperatura del cuore su cui stavano operando, i ricercatori non tentarono neppure di farlo. Piuttosto, impiegarono le loro energie nell assicurarsi che i risultati da valutare (mortalità, morbilità, tempo lavorativo perso e così via) fossero valutati nel modo meno soggetto ad errore possibile. Per arrivare a questo, né i pazienti né la persona che valutava i risultati conoscevano a quale delle due procedure il paziente era stato sottoposto e i chirurghi non erano coinvolti nella valutazione di alcuno dei risultati relativi ai pazienti. Un altro esempio di studio in cui la procedura di blinding non è possibile può essere costituito da uno studio sui bambini prematuri. I neonati, e specialmente i prematuri, non sono in grado di regolare bene la propria temperatura corporea ed è importante che il loro corpo mantenga una temperatura normale costante. È stato condotto uno studio randomizzato controllato nel quale i bambini venivano assegnati a due gruppi, in uno dei quali veniva regolata ad un livello più alto la temperatura dell incubatrice, mentre nell altro i neonati indossavano dei cappellini, in base all assunto che la maggior parte del calore corporeo viene disperso attraverso la testa. Durante la valutazione intermedia e finale i neonati non indossavano cappellini. Inoltre, essi venivano valutati da uno dei membri dello studio che non sapeva se il neonato aveva o meno indossato il cappellino. Le temperature più alte delle incubatrici risultarono comportare più rischi che benefici, ed attualmente la maggior parte dei neonati nei reparti di terapia intensiva neonatale indossa dei cappellini. 5 Oculisti e studi mascherati Le procedure di blinding possono avere anche altri nomi. Per esempio, gli oculisti che trattano pazienti con problemi di vista preferiscono il termine

7 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 49 mascheramento. Gwon et al. hanno studiato l impiego dell ofloxacina topica paragonata alla gentamicina topica per il trattamento delle infezioni oculari interne 6 e hanno riferito della procedura di blinding adottando il termine masked (mascherato). Altri termini impiegati per il placebo e il blinding sono sham, dummy (lett.: finto, fittizio) e double dummy. Questi termini sono impiegati più di frequente negli studi europei che in quelli americani. CONTROLLO A DISTANZA (FOLLOW-UP) Il follow-up dei partecipanti è pure molto importante nella comprensione, valutazione ed applicazione dei risultati degli studi randomizzati controllati. Molti studiosi di metodologia degli studi clinici insistono nel richiedere che almeno l 80% di tutti i partecipanti che sono stati randomizzati all inizio dello studio siano analizzati alla fine di esso perché i risultati siano considerati validi o veri. Questo significa tenere conto di tutti i partecipanti che interrompono il trattamento (che devono essere il meno possibile) o che sono in qualche modo persi. Se più del 20% dei partecipanti ha abbandonato lo studio per il fatto di sentirsi molto meglio (o molto peggio) con un trattamento specifico, i risultati dello studio possono non essere generalizzabili (la generalizzabilità rappresenta il grado al quale i risultati possono essere estratti dallo studio di ricerca ed applicati ad altri gruppi di persone - stadi tre e quattro dei cinque che costituiscono il processo della MBE). Mantenere un buon follow-up può essere facile o difficile, a seconda dello studio. Un esempio di follow-up facile è uno studio a breve termine disegnato per valutare i benefici relativi di un trattamento antidolorifico standard per via endovenosa con uno strumento controllato dal paziente tramite un sistema di iniezione a pompa, nelle prime 24 ore dopo un intervento di cardiochirurgia. In questo tipo di studio è facile avere un follow-up del 100%. Il follow-up è molto più difficile quando lo studio dura più a lungo, i pazienti sono più mobili ed esistono minori incentivi per mantenere l interesse dei pazienti. Esempi di follow-up difficile sono un programma di cura e prevenzione della diffusione della tubercolosi nei senzatetto o studi poliennali di trattamento con metadone e colloqui periodici di pazienti con problemi di tossicodipendenza. CONOSCERE LE STATISTICHE RELATIVE ALLE TERAPIE Oltre a conoscere come viene svolto uno studio clinico, e come viene indicizzato e riportato in un abstract, chiunque sia coinvolto nella gestione della salute o nella MBE deve anche conoscere le comuni convenzioni usate da-

8 50 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA gli autori per riferire i risultati finali degli studi. Quello che segue è un semplice esempio non clinico. Immaginate che i tagli ai fondi per la sanità siano troppo duri e frustranti, e che voi abbiate deciso di iniziare, in alternativa al vostro lavoro attuale, un attività di produzione di formaggi spalmabili e di voler realizzare un prodotto di buon sapore e con pochi grassi. Il vostro prodotto ha un sapore meraviglioso e i costi di produzione sembrano suggerire che la vostra iniziativa sia redditizia. La prossima tappa che dovete affrontare per portare il vostro prodotto sui banchi degli alimentari è il marketing. Avete assegnato al vostro prodotto il nome provvisorio di Lite-Bites. Se il formaggio cremoso standard ha un contenuto di grasso del 40% ed il vostro Lite-Bites a basso contenuto di grassi ne contiene il 20%, come descrivereste il vostro prodotto e quali slogan pubblicitari adottereste per esso? Potete descrivere la cosa nei seguenti modi: il vostro formaggio ha il 20% di grassi in meno degli altri; oppure gli altri formaggi hanno il 20% di grassi in più del vostro. Queste due statistiche rappresentano una differenza assoluta (per esempio, passare dal 40% al 20% significa una riduzione del 20%; oppure, passare dal 20% al 40% rappresenta un aumento dei grassi del 20%). Possiamo anche affermare che la differenza è che: il vostro prodotto ha il 50% di grassi in meno rispetto agli altri; oppure gli altri prodotti hanno il 100% di grassi in più del vostro. Queste due statistiche rappresentano una differenza relativa. Per esempio, partire dal 40% ed arrivare al 20% significa una riduzione a metà dei grassi (una riduzione del 50%) e partire dal 20% ed arrivare al 40% significa raddoppiare i grassi (un aumento del 100%). Sia la differenza assoluta del 20% che le due differenze relative (50% e 100%) sono corrette rappresentazioni della differenza in percentuale di grassi delle due diverse marche di formaggi. I ricercatori clinici hanno molti modi per descrivere i risultati degli studi clinici: anche più delle differenze assolute e relative viste nell esempio dei formaggi cremosi. Frick et al. 7 hanno studiato pazienti che avevano elevati livelli di colesterolemia. Il loro obiettivo era ridurre il livello di colesterolemia e prevenire l infarto del miocardio utilizzando il farmaco gemfibrozil. Dopo 5 anni trovarono che del gruppo di pazienti che avevano ricevuto il placebo il 3.9% aveva avuto un infarto del miocardio. Fra i pazienti che avevano ricevuto il gemfibrozil, la quota di infarti era stata del 2.3%. Le differenze fra

9 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 51 i valori di 3.9% e 2.3% e le implicazioni cliniche di queste differenze possono essere rappresentate da ciascuna delle seguenti sette statistiche (il nome del test statistico è in parentesi dopo la statistica stessa): 1.6% in meno di pazienti con infarto del miocardio (riduzione assoluta del rischio); 41% di riduzione del rischio di infarto del miocardio (riduzione relativa del rischio); occorre trattare 71 pazienti per cinque anni per ottenere la prevenzione dell infarto in un ulteriore paziente (numero necessario da trattare); si devono assumere compresse per ottenere la prevenzione dell infarto in un ulteriore paziente (numero necessario di compresse da assumere); ogni paziente trattato ha aumentato i periodo trascorso senza infarto del miocardio in media di 15 settimane (intervallo libero da malattia); ogni anno di vita salvato costa dollari (costo per anno di vita salvato); il gemfibrozil è superiore al placebo (P < 0.01; confronto del valore di P). Hux e Naylor 8 hanno fornito a 100 pazienti la maggior parte delle cifre sopra citate ed hanno chiesto loro di scegliere se avrebbero preso il farmaco in base alle proprie percezioni delle cifre correlate. I risultati sono riassunti di seguito: La riduzione assoluta del rischio è di 1.6% morti in meno, cioè la differenza aritmetica fra 3.9% e 2.3%. È la statistica più semplice, calcolata in base alla differenza fra percentuali (3.9% - 2.3% = 1.6%). Il 42% dei partecipanti allo studio di Hux e Naylor avrebbe scelto di assumere il gemfibrozil in base alle cifre di riduzione assoluta del rischio. Questo valore è concettualmente identico alla differenza del 20% nell esempio del grasso nei formaggi. La riduzione relativa del rischio è una riduzione del 41%, concettualmente identica ai valori di 50% e 100% calcolati nell esempio dei formaggi. Viene calcolata in base alla differenza (1.6%) divisa per la percentuale nel gruppo con placebo (1.6/3.9 = 41%). Anche se il valore è calcolato a partire dagli stessi dati, l 88% dei partecipanti allo studio di Hux e Naylor avrebbe scelto di assumere il gemfibrozil in base alle cifre di riduzione relativa del rischio. Il numero (di persone) necessario da trattare (number needed to treat, NNT) è di 71 per prevenire un ulteriore infarto del miocardio in 5 anni. Un altro modo di esprimere il concetto è dire che per ogni 71 persone trattate

10 52 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA con gemfibrozil per 5 anni, si previene 1 infarto del miocardio. Il NNT si calcola con la formula: = = 71 differenza 1.6 Il 31% dei partecipanti allo studio di Hux e Naylor avrebbe scelto di assumere il gemfibrozil in base alle cifre relative al NNT. L intervallo libero da malattia è di 15 settimane ed il 40% dei partecipanti allo studio di Hux e Naylor avrebbe scelto di assumere il gemfibrozil in base a questi risultati. Hux e Naylor non hanno fornito ai partecipanti allo studio i dati relativi al costo per anno di vita salvato, al numero necessario di compresse da assumere per prevenire un evento aggiuntivo ed al valore di P. Di per sé i valori di P sono ancora meno utili rispetto ad altri valori che i ricercatori usano per presentare i risultati dei propri studi. Le differenze nel rischio fra i gruppi di studio sono più spesso rappresentate in termini di differenze assolute e differenze relative, mentre i dati espressi come numero necessario per trattare divengono sempre più comuni. I concetti di differenza assoluta e relativa sono gli stessi già incontrati nella discussione sui formaggi cremosi. Differenza di rischio assoluta La differenza di rischio assoluta è la differenza aritmetica fra la percentuale di eventi nel gruppo di intervento o sperimentale e quella nel gruppo di controllo. Può essere espressa in quattro differenti modi, a seconda di cosa si sta misurando (un evento buono o cattivo ) e a seconda che gli eventi misurati siano diminuiti o aumentati rispetto al gruppo di controllo. Una riduzione di rischio assoluta si ha quando il rischio di un evento indesiderabile (per esempio la morte, la febbre, l infarto del miocardio o una recidiva di malattia) diminuisce come risultato dell intervento, in confronto al trattamento di controllo o all assenza di trattamento. Questo è il tipo di risultato più comune. Un aumento del beneficio assoluto si ha quando il rischio di un evento desiderabile (per esempio l astinenza dall alcool, una gravidanza portata a termine con successo o il salario di base) aumenta quando si pone a confronto l intervento rispetto al trattamento di controllo o all assenza di trattamento. Un aumento del rischio assoluto si ha quando il rischio di un evento indesiderabile (per esempio il carcinoma della mammella dopo la terapia sosti-

11 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 53 tutiva ormonale o l emorragia gastrointestinale in seguito all assunzione di aspirina per la prevenzione dell ictus) aumenta quando si pone a confronto l intervento rispetto al trattamento di controllo o all assenza di trattamento. Una riduzione del beneficio assoluta si ha quando il beneficio di un evento desiderabile diminuisce (per esempio, l insegnamento delle tecniche di lettura con il sistema del linguaggio globale non produce un aumento di lettori al quinto grado: il gruppo di controllo ha prodotto risultati migliori rispetto al gruppo di intervento). Esistono pochi studi che hanno come risultato una riduzione del beneficio assoluta. Differenza di rischio relativa La differenza di rischio relativa è la differenza proporzionale fra le percentuali di eventi nel gruppo sperimentale e il gruppo di controllo, tenendo conto della percentuale nel gruppo di controllo. Le differenze relative sono sempre maggiori delle differenze assolute e spesso tendono a gonfiare la percezione rispetto a quelli che sono i reali risultati dello studio. Alcuni medici ammettono di usare i valori relativi (cioè i più grandi) quando vogliono che il paziente accetti il trattamento ed i valori assoluti (più piccoli) quando non vogliono. La differenza di rischio relativa è calcolata dividendo la differenza assoluta per la percentuale nei controlli; quindi (percentuale nel gruppo sperimentale - percentuale nel gruppo di controllo)/percentuale nel gruppo di controllo. Così come nell esempio precedente, può essere espressa nel modo seguente: riduzione di rischio relativa; aumento del beneficio relativo; aumento del rischio relativo; riduzione del beneficio relativa. Numero necessario da trattare Il numero necessario da trattare (NNT) è definito come il numero di pazienti che un medico dovrebbe trattare con il trattamento o intervento sperimentale per ottenere che un paziente in più abbia una risposta o un esito favorevole. Per esempio, mettiamo che il NNT per un nuovo farmaco contro la nausea per i bambini che assumono chemioterapia sia 2. Questo significa che si dovrebbero trattare 2 bambini con il farmaco perché un ulteriore bambino sia protetto dalla nausea durante la chemioterapia rispetto a quanto sarebbe ac-

12 54 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA caduto se i bambini non fossero stati trattati per la nausea durante la chemioterapia. Un altro esempio è un NNT di per lo screening di massa degli adulti per determinare se hanno il carcinoma del colon-retto. Questo significa che è necessario sottoporre a screening per il carcinoma del colon-retto persone per prevenire un ulteriore evento mortale a 5 anni. In sostanza, più piccolo è il NNT, più efficace è il trattamento. Sebbene non sia così semplice da comprendere all inizio, questo modo di rappresentare i risultati degli studi clinici viene impiegato sempre più spesso. Il numero necessario per trattare è calcolato con la formula 100/differenza assoluta e può essere espresso sia come numero necessario da trattare per gli studi con risultati positivi che come numero necessario per il verificarsi di un evento dannoso (NND) per gli studi con risultati negativi. Per esempio, un NND di 42 significa che per ogni 42 individui trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei per l artrite reumatoide, un ulteriore individuo avrà un emorragia gastrointestinale significativa entro 2 anni. Intervallo di confidenza L intervallo di confidenza (IC) serve a quantificare l incertezza di un risultato o di una statistica. Un IC del 95% indica l intevallo di valori all interno dei quali noi possiamo essere sicuri al 95% che cadranno i valori o i risultati dello studio ripetendolo. Per esempio, uno studio sulla perdita di peso corporeo potrebbe aver trovato che la differenza media nella perdita di peso corporeo fra due gruppi è di 5 kg con un IC del 95% di 2 kg. Questo significa che se ripetessimo lo studio per 100 volte la differenza media sarebbe compresa fra 3 e 7 kg nel 95% degli studi (5 ± 2) Calcoli Uno dei metodi migliori per comprendere le presentazioni numeriche dei dati consiste nel rifare i calcoli da sé. I dati seguenti sono tratti da una ben condotta revisione sistematica di Grady et al. 11 Si tratta di un ampia presentazione dei rischi e benefici dell uso della terapia sostitutiva ormonale (TSO) da parte delle donne in età post-menopausale, provati a partire dal 1992 (alcuni di questi risultati da allora sono cambiati). L American College of Physicians ha usato questi dati per sviluppare le proprie linee-guida di pratica clinica (raccomandazioni per l uso della TSO). Le linee-guida sono state messe a punto per fornire alle donne ed ai medici dati ed argomenti di discussione da impiegare al momento di prendere la difficile decisione se iniziare una TSO durante e dopo la menopausa. 12 I dati che seguono sono per una donna

13 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 55 ipotetica che sta decidendo se iniziare o meno una TSO. La donna ha le caratteristiche che seguono: 50 anni di età; razza bianca; nessuna storia di cancro della mammella; significativa storia familiare di malattia cardiovascolare; la TSO durerà tutta la vita e comprenderà sia estrogeni che progestinici a cicli. Le statistiche di rilievo (probabilità durante la vita) sono elencate di seguito. Terapia sostitutiva ormonale di lunga durata versus placebo per una donna bianca di 50 anni Malattia Probabilità senza TSO Probabilità con TSO Coronaropatia 46% 34% Ictus 20% 20% Cancro della mammella 10% 13% Cancro dell endometrio 3% 3% Frattura dell anca 13% 15% Attesa di vita 83 anni 84 anni Non vi sono differenze di probabilità di malattia per l ictus ed il cancro dell endometrio, quindi queste due malattie non vengono prese in considerazione nella discussione se iniziare o meno la TSO in questa donna. Per fare pratica con i calcoli, utilizziamo i dati per la coronaropatia ed il cancro della mammella e calcoliamo le differenze assolute, le differenze relative ed il numero necessario da trattare o il numero necessario per il verificarsi di un evento dannoso per questa persona. Coronaropatia con TSO Probabilità di coronaropatia senza TSO (controllo) Probabilità di coronaropatia con TSO (sperimentale) Rischio assoluto Riduzione? Aumento? Prob. nei controlli - prob. sperimentale =

14 56 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Rischio relativo Riduzione? Aumento? (Prob. nei controlli - prob. sperimentale)/prob. nei controlli ( )/( ) = / = Numero necessario da trattare = 100/(prob. nei controlli - prob. sperimentale) = 100/( ) = Cancro della mammella con TSO Probabilità di cancro della mammella senza TSO (controllo) Probabilità di cancro della mammella con TSO (sperimentale) Rischio assoluto Riduzione? Aumento? Prob. nei controlli - prob. sperimentale = Rischio relativo Riduzione? Aumento? (Prob. nei controlli - prob. sperimentale)/prob. nei controlli ( )/( ) = / = Numero necessario per il verificarsi di un evento dannoso = 100/(prob. nei controlli - prob. sperimentale) = 100/( ) = Soluzioni Coronaropatia con TSO Probabilità di coronaropatia senza TSO (controllo) 46% Probabilità di coronaropatia con TSO (sperimentale) 34% Rischio assoluto Riduzione? Aumento? Prob. nei controlli - prob. sperimentale 46% 34% = 12%

15 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 57 Rischio relativo Riduzione? Aumento? (Prob. nei controlli - prob. sperimentale)/prob. nei controlli ( 46% 34% )/( 46% ) = 12% / 46% = 26% Numero necessario a trattare = 100/(prob. nei controlli - prob. sperimentale) = 100/( 12 ) = 8.3 arrotondato a 9 Cancro della mammella con TSO Probabilità di cancro della mammella senza TSO (controllo) 10% Probabilità di cancro della mammella con TSO (sperimentale) 13% Rischio assoluto Riduzione? Aumento? Prob. nei controlli - prob. sperimentale 10% 13% = 3% non fate caso al segno meno (numero negativo) Rischio relativo Riduzione? Aumento? (Prob. nei controlli - prob. sperimentale)/prob. nei controlli ( 10% 13% )/( 10%_) = 3% / 10% = 30% Numero necessario per il verificarsi di un evento dannoso = 100/(prob. nei controlli - prob. sperimentale) = 100/( 3 ) = 33.3 arrotondato a 34 Per riassumere: per la donna di 50 anni che sta decidendo se assumere o meno la TSO, i numeri relativi agli eventi coronaropatia e cancro della mammella sono: Coronaropatia Cancro della mammella Riduzione assoluta del rischio: 12% Aumento assoluto del rischio: 3% Riduzione relativa del rischio: 26% Aumento relativo del rischio: 30% NNT: 8.3 (9) NND: 33.3 (34) Questi sono i dati che ho usato quando io stessa ho deciso di iniziare una TSO. Ho esaminato i dati, specialmente i dati grezzi sulle probabilità delle

16 58 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA varie condizioni, ed anche i valori del NNT e del NND. Ho anche tenuto in considerazione la storia della mia famiglia: mia madre ed entrambe le mie nonne sono morte per problemi cardiaci, così come molti altri miei parenti. Una volta aggiunti al conto i disturbi della menopausa, ho deciso di iniziare la TSO, e non mi sono pentita della mia decisione. Resto disponibile tuttavia a rivedere la mia decisione alla luce dei dati provenienti dai grandi studi controllati randomizzati sulla TSO che sono attualmente in corso. Alcune delle evidenze provenienti da questi studi suggeriscono che i dati sulla protezione dal rischio di malattia coronarica che ho usato potrebbero essere una sovrastima del reale ruolo protettivo della TSO nei confronti delle malattie cardiovascolari. Alcuni epidemiologi sostengono che l evidenza dimostra che le donne che scelgono di intraprendere una TSO sono intrinsecamente più sane, piuttosto che esserlo in virtù della TSO. Riassunto Gli studi di terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità utilizzano un modello di studio denominato studio randomizzato controllato. I più importanti aspetti di questo tipo di studio sono la randomizzazione, il blinding ed il follow-up. Il gruppo di lavoro sulla medicina basata sulle evidenze della McMaster University ha prodotto una serie di guide pratiche indirizzate ai clinici e ad altri individui da utilizzare quando si legge e si valuta un articolo destinato ad una applicazione clinica. Un elenco completo delle guide è pubblicato in appendice e gli articoli stessi possono essere trovati all indirizzo Internet Un elenco, in ordine di importanza, delle caratteristiche di uno studio di terapia da valutare quando si legge un articolo con l intenzione di prendere decisioni cliniche per un paziente (tappe tre e quattro del processo della MBE) è quello che segue: 13 randomizzazione (ben fatta, naturalmente); follow-up (l obiettivo di una buona ricerca è un follow-up dell 80%); blinding o cieco (meglio il triplo, seguito dal doppio e dal singolo); dimostrazione che i gruppi erano simili all inizio dello studio; grosse differenze numeriche fra i gruppi di studio alla fine dello studio. Queste sono le caratteristiche di uno studio ben fatto. Una descrizione più completa degli studi clinici è contenuta in un recente libro di Jadad. 14 La prossima tappa consiste nell esaminare in quale modo gli indicizzatori dei quattro grandi database creano gli indici per la metodologia dello studio. Sia

17 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 59 i termini di indicizzazione che i termini e le frasi impiegati dagli autori nei titoli e negli abstract (chiamati textword) possono essere usati per la costruzione di strategie di ricerca. Dopo le tabelle per MEDLINE, CINAHL, PsycINFO ed EMBASE/Excerpta Medica, vi sono numerosi esempi di studi di ricerca clinica, in cui vengono evidenziati i termini di indicizzazione e le textword relativi alla metodologia. Esaminare i termini di indicizzazione e quelli impiegati dagli autori per la metodologia può aiutarci a capire qual è la strada migliore per trovare gli studi randomizzati controllati nella letteratura. Per quelli meno esperti nel fare ricerche su database, il materiale del capitolo 1 comprende alcuni suggerimenti per la ricerca. La maggioranza dei sistemi di ricerca è fornito di guide per la ricerca. Anche i bibliotecari sono delle buone fonti di istruzione ed informazione. MEDLINE Index terms, publication types e textwords per gli studi clinici di terapia Medical Subject Headings (MeSH) Research Clinical protocols Feasibility studies Pilot studies Reproducibility of results Research design Double-blind method Meta-analysis Patient selection Random allocation Sample size Epidemiologic research design Crossover studies Double-blind method* Matched pair analysis Meta-analysis Random allocation Reproducibility of results Sample size Sensitivity and specificity

18 60 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Seroepidemiologic methods Single-blind method Clinical trials Clinical trials, phase I Clinical trials, phase II Clinical trials, phase III Clinical trials, phase IV Controlled clinical trials Multicenter trials Randomized controlled trials Placebos* Comparative study Outcome assessment (health care) Treatment outcome Medical futility Treatment failure Publication Types Clinical trial* Clinical trial, phase I Clinical trial, phase II Clinical trial, phase III Clinical trial, phase IV Controlled clinical trial Randomized controlled trial* Multicenter study Meta-analysis Subheadings Therapy Surgery Radiotherapy Diet therapy Nursing Psychology Therapeutic use Drug therapy Rehabilitation Chemically induced

19 Terapia, prevenzione, controllo e miglioramento della qualità 61 Textwords Random:* Single-blind: Double-blind: Triple-blind: Double-dummy Mask: Sham Placebo:* Control: trial: Efficacy (può funzionare in un mondo ideale?) Effectiveness (può funzionare nel mondo reale?) * Indica un termine preferenziale La notazione : dopo una parola o una frase indica che la parola è troncata. Questo significa che la textword random: permetterà di ritrovare tutte le parole che includono le sei lettere, più le varie desinenze (per esempio, random, randomized, randomised, randomly, ecc.) Note sui termini utilizzati in MEDLINE Con l introduzione dell indicizzazione per tipo di pubblicazione (publication types) nel , sono state introdotte importanti modifiche nel sistema di indicizzazione per metodologia di studio per gli studi di terapia. I termini MeSH indicano articoli che hanno per argomento lo specifico termine MeSH. Per esempio, il termine MeSH clinical trials viene impiegato quando un autore pubblica un articolo sulla storia degli studi clinici, descrive come si svolgono determinate tappe degli studi clinici (ad esempio il blinding) o sta impiegando gli studi clinici per creare una revisione sistematica. I publication types descrivono ciò che l articolo è, per esempio un articolo commemorativo, una bibliografia, una revisione, uno studio clinico o uno studio clinico controllato. Nel caso di termini sdoppiati, sia come MeSH che come publication type, spesso il termine MeSH è al plurale ed il publication type al singolare. Notate anche che gli indicizzatori non sempre sono coerenti quando assegnano i termini MeSH, come ha dimostrato elegantemente lo studio di Funk et al. 15 I loro risultati possono essere estrapolati ad altri database: si otterranno sempre risultati migliori combinando diversi termini di indicizzazione e textword con l utilizzo dell operatore OR e tentando varie combinazioni di termini, a seconda della necessità e dell argomento.

20 62 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA DATABASE CINAHL DI SCIENZE INFERMIERISTICHE E LETTERATURA PARAMEDICA Index terms e documentation types per gli studi di terapia in CINAHL CINAHL Index Terms Research methodology Data analysis Meta-analysis Data collection Sampling methods Study design Crossover design Empirical research Experimental studies Clinical trials* Double-blind studies Intervention studies Prevention trials Single-blind studies Therapeutic studies Triple-blind studies Clinical research Clinical nursing research Comparative studies Random assignment Reproducibility of results (Health care) Outcomes (Health care) Medical futility Nursing outcomes Outcome assessment Outcomes of prematurity Pregnancy outcomes Treatment outcomes Treatment failure Placebos