secukinumab: un nuovo paradigma di efficacia per il trattamento della psoriasi Dr.ssa Gabriella Castellino Medical Adviser, Novartis Farma Premio

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Maria Bertoni
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1 secukinumab: un nuovo paradigma di efficacia per il trattamento della psoriasi Dr.ssa Gabriella Castellino Medical Adviser, Novartis Farma Premio Galeno, Milano, 25 Novembre 215

2 Perché una nuova molecola? Esistono ancora bisogni insoddisfatti nella psoriasi?

3 Bisogni insoddisfatti nella psoriasi I pazienti affetti da psoriasi spesso non sono trattati o sono sottotrattati ( Armstrong et al, 213a): fino al 5% dei pazienti con psoriasi lieve, fino al 36% di quelli con psoriasi moderata e fino al 3% di quelli con psoriasi grave non ricevono alcun trattamento. Pochi pazienti con psoriasi da moderata a grave ricevono un trattamento adeguato; in particolare solo l 8% dei pazienti con psoriasi moderatagrave riceve terapie biologiche (Mrowietz, 212; Nast et al, 213). Nonostante le numerose opzioni di trattamento, il 41% dei pazienti affetti da psoriasi e il 28% dei loro medici sono insoddisfatti degli attuali trattamenti (O'Hara et al, 212). I pazienti desiderano e meritano una cute esente o quasi esente da lesioni ( European Medicines Agency, 24), il che si traduce in una migliorata qualità della vita, ma solo da un terzo alla metà dei pazienti attualmente trattati con terapie biologiche sono esenti o quasi da lesioni (Gelfand et al, 212 ).

4 Trattamento attuale della psoriasi Biologica ± topica Pazienti (%) Orale + biologica lesioni (n=2.112) 4 1 lesioni (n=393) >1 lesioni (n=168) Superficie corporea Lebwohl MG, et al. J Am Acad Dermatol 214 Feb 24 [Epub precedente la stampa] Pazienti con PsA (n=712) Orale ± topica Solo topica Nessuna

5 IL-17A come nuovo target terapeutico: qual è il vantaggio di un nuovo meccanismo d azione?

6 IL-17A è una citochina chiave nella patogenesi della psoriasi Iperproliferazione dell epidermide IL-17A Infiltrato infiammatorio Adattato da Nestle FO et al. N Engl J Med. 29;361:496-59; Kopf M et al. Nat Rev Drug Discov. 21;9:73-718; Garber K. Nat Biotechnol. 211;29:

7 Riassunto della patogenesi della psoriasi mediata da IL-17A GENOTIPO Fattori scatenanti CHERATINOCITI AMBIENTE Citochine proinfiammatorie compreso il TNF Ciclo infiammato rio Innata Macrofagi e mastociti Adattativa IL-17A IL-17A IL-17F IL-22 IL-21 TNF TNF IFN- IL-2 Cellule dendritiche inattivate Neutrofili IL-23 LinfocitiTTnaïve Linfociti H17 Cellule linfoidi innate Segnale proinfiammatorio Differenziazione cellulare Cellule dendritiche attivate IL-12 IFN, interferone; IL, interleuchina; TH, linfocita T helper; TNF, fattore di necrosi tumorale. Adattato da Nestle F et al. N Engl J Med. 29;361:496-59; Lowes M et al. J Invest Dermatol. 28;128: ; Capon F et al. J Invest Dermatol. 212;132: ; Korn T, et al. Annu Rev Immunol. 29;27: ; Biedermann T et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 24;9:5-14; Onishi RM et al. Immunol. 21;129: ; Lin AM, et al. J Immunol. 211;187:49-5; Bruin G et al. Poster presentato a EADV Conference; Istanbul, Turchia; 2 6 ottobre 213. E-Poster #P1498. LinfocitiT Tnaïve Linfociti H1

8 IL-17A è una citochina proinfiammatoria facente parte di un ampia famiglia di citochine Famiglia di citochine Interleuchine Interferon Tumor Necrosis Factor Transforming Growth Factor Colony-stimulating Factors Famiglia IL-17 IL-17A IL-17F IL-17B IL-17D IL-17C IL-17E (aka IL-25) IL-17A Anche chiamta IL-171 E una glicoproteine omodimerica (35 kda)1 A ponte fra immunità innata e adattativa2 Gioca un importante ruolo nei confronti dei patogeni extracellulari3 Promuove l infiammazione1 1. Ivanov S and Linden A. Trends Pharmacol Sci. 28;3:95-13; 2. Kolls J, Linden A. Immunity. 24;21: ; 3. Gaffen S. Nat Rev Immunology. 29/9: * Among the IL-17 family members, the IL-17F isoforms 1 and 2 have the highest degree of homology with IL-17A (55% and 4%, respectively), followed by IL-17B (29%), IL-17D (25%), IL-17C (23%), and IL-17E (17%) 2

9 Colorazione basale di IL-17A nella psoriasi attiva 4X 1X SPK MM 2X MM, microascessi di Munro SPK, pustole spongiformi di Kogoj Immunoistochimica (IH) su sezioni in paraffina utilizzando anti-il-17 policlonale di capra (AF-317-NA R&D Systems), che reagisce principalmente con IL-17A e minimamente con IL-17F; bloccata completamente da IL-17A (no mostrato); X= ingrandimento.

10 Due settimane dopo trattamento con il secukinumab 4X 1X 2X Il paziente ha ricevuto 1 dose EV da 1 mg/kg di secukinumab Reich K, et al. manoscritto inviato per la pubblicazione

11 Psoriasi: non solo un problema cutaneo secukinumab: Premesse L interleuchina 17A è considerata centrale nella patogenesi della psoriasi. Abbiamo valutato secukinumab, un anticorpo monoclonale antiinterleuchina 17A completamente umano, in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave Risultati di fase III nella psoriasi

12 Programma di sviluppo del secukinumab nella psoriasi Inclusi 472 pazienti con psoriasi da moderata a grave Studi di fase II e III Studio Descrizione A212 Proof of concept (ev) A222 Basse dosi (sc) A2212 Alte dosi (ev) A2211 Determinazione del regime: con/senza fase di carico (sc) N Durata1 3 mg/kg 36 sd 25, 75 o 15 mg sett. 3, 1 mg/kg 1 12 sett. 15 mg 44 Fino a 121 sett. ERASURE Controllato verso placebo sett. FIXTURE Controllato verso placebo e etanercept sett. FEATURE Siringa preriempita vs placebo sett sett sett sett. JUNCTURE Autoiniettore vs placebo SCULPTURE Dose fissa verso ritrattamento al bisogno STATURE 1 Dose e.v. verso s.c. nei responder parziali Dati inclusi nella documentazione per la registrazione 15 mg 3 mg

13 secukinumab: efficacia sostenuta per 52 settimane Secukinumab 3 mg (n=323a) Secukinumab 15 mg (n=327a) Etanercept (n=323a) PASI 75 response 86.7% % Percent of Subjects With Response IGA /1 response PASI 9 response % Week PASI 1 response % a Placebo (n=324a) Number of evaluable subjects. Red arrows indicate peak response around week 16 Week

14 Studio CLEAR Studio CLEAR (A2317) Obiettivo primario secukinumab Vs ustekinumab Risposte PASI 9 alla Settimana 16 Risposta PASI 75 alla settimana 4

15 NR Efficacia alla Settimana 16 secukinumab 3 mg ustekinumab 1 93,1 * ,7 * 82,9 67,5 Responders % 7 6 * 57,6 5 44,3 * ,4 2 1 PASI 9 Endpoint primario raggiunto PASI 1 PASI 75 IGA mod 211 /1 *valori di p,1

16 P a z ie n ti (% ) Una cute esente o quasi esente da lesioni (PASI 9) correla con una migliore QoL Percentuale di pazienti con risposta DLQI /1 alla Settimana ,2 51,7 24,2 PASI <75 (n=339) PASI da 75 a <9 (n=35) PASI da 9 a 1 (n=671) Risposta PASI con AIN457 15/3 mg Studi A232, A233, A238, A239 di Fase III controllati verso placebo Le risposte DLQI /1 e IGA /1 sono altamente correlate con la risposta PASI 9 QoL = qualità della vita.

17 EA gravi più frequenti Intero periodo di trattamento corretto per l esposizione (52 settimane) Secukinumab Secukinumab 3 mg 15 mg (n=141) (n=1395) n (IN) n (IN) Qualsiasi EA grave Placebo (n=793) n (IN) Etanercept (n=323) n (IN) 85 (7,42) 76 (6,8) 15 (7,54) 2 (7,1) Polmonite 3 (,25) 3 (,26) Angina pectoris 1 (,8) 2 (,18) Cellulite 1 (,8) 2 (,18) 2 (,99) 1 (,34) Ascesso batterico 3 (,26) Appendicite 2 (,17) 1 (,9) Coronaropatia 1 (,8) 1 (,9) Crisi ipertensiva 2 (,17) 1 (,9) Psoriasi 1 (,8) 1 (,9) 4 (1,99) 1 (,34) Sciatica 2 (,17) 2 (,18) In questa tabella sono riassunti gli EA gravi emersi con il trattamento. IN = tasso d incidenza per 1 pazienti-anno. Per i pazienti con eventi, il tempo di esposizione è censurato al momento del primo evento.

18 Approvazione EMA del secukinumab L indicazione approvata è: Cosentyx è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che sono candidabili alla terapia sistemica. La dose raccomandata è 3 mg. Il CHMP, sulla base dei dati di qualità, sicurezza ed efficacia sottoposti, considera che per Cosentyx esista un bilancio rischio/beneficio favorevole e pertanto raccomanda la concessione dell autorizzazione all immissione in commercio.

19 secukinumab - Novartis Il secukinumab è il primo anticorpo monoclonale inibitore selettivo dell IL17A ad avere ottenuto l indicazione per il trattamento dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Il programma di studi clinici relativi al secukinumab è il più ampio che sia mai stato realizzato per un farmaco biologico con più di 8 pazienti trattati per diverse indicazioni Il profilo di efficacia e sicurezza del secukinumab è tale da aver indotto l EMA ad approvarlo per l utilizzo nei pazienti affetti da psoriasi a placche che abbiano fallito la terapia con farmaci topici (a differenza di tutti gli altri farmaci biologici che devono essere utilizzati dopo le terapie sistemiche) IL-17A Activated dendritic cell Th17 cell IL-17A 19 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only Keratinocyte Cosentyx

20 secukinumab - Novartis Dopo 1 anno di trattamento il 4% dei pazienti trattati con il secukinumab ha raggiunto una cute esente da lesioni (PASI 1) e il 7% una cute quasi esente da lesioni (PASI 9) L efficacia del secukinumab è risultata sostenuta nel tempo con un mantenimento della risposta fino a 3 anni Il 7% dei pazienti affetti da psoriasi riferisce dopo una anno di terapia con il secukinumab una qualità di vita paragonabile a quella della popolazione generale Il secukinumab si è dimostrato efficace in diversi sottogruppi di pazienti stratificati per la presenza di comorbidità quali l artrite psoriasica o localizzazioni particolari di malattia (unghie, cuoio capelluto, palmo delle mani e pianta dei piedi) 2 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only

21 Secukinumab: risultati dopo 12 settimane di terapia Baseline 21 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only Cute esente da lesioni

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