SINDROME METABOLICA E ALTRE SINDROMI CORRELATE ALL'INFIAMMAZIONE. ACADEMY NUTRACEUTICA 2-3 dicembre 2016 Dr. Attilio Speciani

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1 SINDROME METABOLICA E ALTRE SINDROMI CORRELATE ALL'INFIAMMAZIONE ACADEMY NUTRACEUTICA 2-3 dicembre 2016 Dr. Attilio Speciani

2 Infiammazione e obesità Un lavoro della Harvard Medical School ha dimostrato che i topi ingrassano solo in condizioni di alterata tolleranza. A tolleranza in atto i topi restano magri Le adipochine sviluppano una azione infiammatoria Siamo di fronte a THE emerging factor of immunological inflammation (WCRF 2007) INTERVENIRE SUL PESO MODIFICANDO LA MASSA GRASSA Feuerer M et al, Nat Med Aug;15(8):930-9

3 Infiammazione e obesità Numerosi lavori recenti confermano la connessione tra infiammazione indotta dal cibo e obesità. Sull International Journal of Obesity, Zeyda ha dimostrato che i macrofagi del tessuto adiposo possono indurre resistenza insulinica e che la produzione di citochine è correlata al BMI. Il Koreano Kim ha pubblicato su Experimental & Molecular Medicine la documentazione dell azione del BAFF, adipochina che lega infiammazione e obesità. Zeyda M et al, Int J Obes (Lond) 2007 Jun 26; Kym YH et al, Exp Mol Med Mar 31;41(3):208-16

4 Nuovo paradigma: patologia e citochine Effetti locali e sistemici di citochine infiammatorie. Ognuna comunica un messaggio e lancia un segnale Azione di segnale e attivazione metabolica, psichica, ormonale (esempio PAF, fin dagli anni 70) Ci sono alimenti, integratori, modalità alimentari per modularne la produzione e il rilascio

5 Inflammation and cancer: the old cancer gene controls inflammation Thus, PTX3, an effector molecule belonging to the humoral arm of innate immunity, acts as an extrinsic oncosuppressor gene in mouse and man by regulating Complementdependent, macrophage-sustained, tumorpromoting inflammation. Bonavita E, Mantovani A. Cell Feb 12;160(4): doi: /j.cell

6 Low-grade inflammation come concausa della genesi tumorale Presenza di macrofagi attivati e cellule correlate per induzione angiogenesi e metastatizzazione (Pollard JW, Cancer Res Dec 1;66(23): ) e (Lin EY, Cancer Res Jun 1;67(11): ). Citochine e insulino resistenza correlate con lo sviluppo tumorale (WCRF London 2007).

7 Citochina CYTO cellula KINOS movimento molecole prodotte in risposta ad uno STIMOLO; modificano la RISPOSTA della cellula TARGET inducendo: CRESCITA DIFFERENZIAMENTO MORTE CELLULARE PROGRAMMATA

8 trasduzione del segnale Ricettori di Membrana Trasduzione del Segnale

9 Le Adipochine RUOLO METABOLICO e inoltre: regolazione della pressione arteriosa regolazione dell omeostasi emocoagulativa regolazione della funzione immunitaria F. Lago et al., Nature, 2007

10 IL TESSUTO ADIPOSO adipociti immersi in una matrice di tessuto connettivo contenente i precursori degli adipociti, macrofagi, cellule endoteliali, linfociti, fibroblasti definizione tradizionale: deposito di energia definizione più recente: ORGANO ENDOCRINO => secerne diverse molecole BIOLOGICAMENTE ATTIVE= adipochine azione: AUTOCRINA PARACRINA ENDOCRINA

11 Obesità: BMI>30 kg/m(2) STATO DI LIEVE INFIAMMAZIONE CRONICA AUMENTO EMATICO DI: IL6 MCP1 PAI-I TNFa PCR AUMENTO DEL NUMERO DEI MACROFAGI RESIDENTI CHE DIFFERENZIANO IN SENSO PRO-INFIAMMATORIO

12 Tessuto Adiposo bianco NORMALE ED IPERTROFICO Zanetti at al., Review 2013

13 proteine di diverso peso molecolare LE ADIPOCHINE

14 SCOPERTA LEPTINA: NATURE,1994

15 leptos: sottile prodotto del gene ob clonato nel aa 16 kda sequenza aa altamente conservata concentrazioni plasmatiche ng/ml direttamente proporzionale al numero di adipociti espresso e secreto da adipociti, placenta ed epitelio gastrico Leptina

16 LEPTI N Leptina e Ghrelina regolano metabolismo e sazietà TNF-a IL1 IL6 BAFF PAF NF-kB + Adipocytes

17 LEPTINA: REGOLAZIONE FOOD INTAKE AgRP: peptide oressigenico POMC: peptide anoressigenico bilancio energetico: negativo: AgRP POMC positivo: AgRP POMC neuropeptidi centri della sazietà e della fame IPOTALAMO

18 monomero 12,5 kda trimero stabilizzato da ponti disolfuro ricco di cisteina scoperta nel topo nel 2000 capace di indurre insulinoresistenza uomo espressa da monociti>preadipociti>adipociti stimola espressione di molecole di adesione VCAM e ICAM in cellule endoteliali livelli plasmatici più alti negli obesi diabetici Resistina

19 ADIPONECTINA 30 kda 2-30 ug/ml livelli plasmatici aumenta la sensibilità all insulina livelli più bassi negli obesi trimero, esamero ed alto MW (la forma più abbondante nel plasma) espressione regolata dall insulina

20 Adiponectina: azione Nelle cellule endoteliali inibisce l espressione indotta dal TNFalfa di molecole di adesione: ICAM E-selectina VCAM antinfiammatoria

21 TNF-alfa Tumor Necrosis Factor 1975 isolato come fattore solubile rilasciato dalle cellule dell ospite in risposta al trapianto, in grado di causare necrosi del tumore 1984 sintetizzato il primo cdna di TNF proteina transmembrana di 212 aa forma solubile 51 kda prodotta soprattutto da macrofagi in seguito a contatto con LPS (immunità innata)

22 TACE (TNF Alpha Converting Enzyme) è la metalloproteasi che mediante clivaggio converte protnf di membrana in TNF solubile omotrimerica TNF-alfa

23 TNF-alfa: signaling INFIAMMAZIONE

24 Colon irritabile e malattie infiammatorie intestinali Shulman RJ et al, J Pediatr Nov;153(5): Epub 2008 Jun 9, in relazione alla evidenza flogistica del colon irritabile, molto più di quanto pensato.

25 IBD, in particolare Crohn Altri anticorpi si affiancano agli ASCA per una maggiore precisazione diagnostica del Crohn (Dotan I, et al. Gatroenterology 2006 Aug;131(2):366-78) ma di fatto anti Saccharomyces cerevisiae patognomonici. Ma qualcuno ha mai detto ad un malato di Crohn di mangiare meno pane?

26 Reflusso gastroesofageo In molti casi la diagnosi di Reflusso gastroesofageo è in realtà falsa (Aceves SS, et al, J Clin Gastroenterol 2007 Mar;41(3):252-6) La vera causa è l'aumentata presenza di eosinofili nella mucosa digestiva, causata da una allergia alimentare.

27 Reflusso gastroesofageo La assunzione di protettori gastrici condiziona severamente la digestione con effetti negativi a catena. Aumento di allergie e reazioni alimentari Necessità di potente apporto enzimatico o della sospensione graduale del prodotto in accordo alle nuove linee guida

28 Stipsi da intolleranze alimentari: effetti infiammatori di alcuni alimenti Lavori sulla stitichezza legata alla intolleranza al latte (N Engl J Med 1998 Oct15;339(16):1100-4) Perdita di sangue intestinale per uso di latte e derivati nei bambini inferiori all'anno di età (J Pediatr 1999 Dec;135(6):720-6).

29 Celiachia ed eliminazione Unica forma di intolleranza in cui oggi si richieda l eliminazione duratura e completa dell allergene dalla dieta La comprensione più evoluta dei meccanismi eziopatogenetici aprirà nuove riflessioni anche sui meccanismi delle reazioni infiammatorie e non autoimmuni Diverso è quando si parla di processi infiammatori legati alla immunità innata

30 Celiachia Esiste per fortuna una definizione di "Malattia da Cibo che per la Celiachia è certa

31 Celiachia e NCGS: Salerno 2014 Catassi et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts Criteria - Nutrients Jun; 7(6): Published online 2015 Jun 18. doi: /nu

32 Celiachia e NCGS: Salerno 2014 La definizione che esce dal Convegno di Salerno (Nov 2014) e pubblicata su Nutrients (Lug 2015), definisce la NCGS (Non-Celiac Gluten Sensitivity) come Patologia da glutine Lo schema diagnostico è simile a quello ampiamente criticato negli anni 90 per la diagnosi delle cosiddette intolleranze alimentari. Carico in aperto, sintomi autovalutati Diete di eliminazione di 6 settimane eccetera Rischio di frattura con i bisogni emergenti. Catassi et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts Criteria - Nutrients Jun; 7(6): Published online 2015 Jun 18. doi: /nu

33 Celiachia e NCGS: Definizione della Mayo Clinic Pubblicato Novembre 2014, quasi in contemporanea con il convegno di Salerno

34 Celiachia e NCGS Per una sindrome, cioè per una somma di sintomi, è necessario considerare biomarkers infiammatori e non solo sintomi specifici glutinecorrelati. Non è detto che la causa sia solo il glutine ma la componente infiammatoria e va considerata la polifattorialità.

35 Celiachia vs Gluten sensitivity All inizio, la nuova malattia, definita Gluten Sensitivity o intolleranza al glutine era correlata a più del 10% della popolazione sana. Attivazione della immunità innata Toll Like Receptors di tipo 2. Radar di conoscenza per infiammazione a bassa intensità sempre presente in queste condizioni American Journal of Gastroenterology conferma l'esistenza di questa doppia entità. Senza che questa condizione sia espressione di celiachia, nonostante la presenza di una parziale presenza di DQ2 o di DQ8 Sapone A et al, BMC Med. 2011; 9: 23. Published online 2011 March 9. doi: / Biesiekierski JR et al, Am J Gastroenterol Mar;106(3):508-14; quiz 515. Epub 2011 Jan 11

36 Dimensioni in crescita Il rifiuto di capire questo problema si scontrerà nel medio termine con un collasso conflittuale BMJ nella pagina Practice (published 30th November 2012). C è una crescita di Antigliadina Ab in chi si lamenta di gluten-related symptoms (40%) e in chi si lamenta di IBS (17%) verso Healthy controls (12%). DBPC crossover study. 920 pz con wheat sensitivity non coeliac. Dopo washout e crossover un terzo dei pts (30%) con sintomi da glutine e non dal placebo. Am J Gastroenterology Aziz I et al, BMJ Nov 30;345:e7907. doi: /bmj.e7907).

37 Avena e celiachia o NCGS Avena diventa il segnale dei conflitti che a livello internazionale non sono ancora superati. in Italia l'avena era vietata e in Gran Bretagna invece concessa. Sul sito della AIC (Associazione Italiana Celiachia) la tendenza è a limitare l'uso dell'avena "Per quanto riguarda l'avena, le evidenze sperimentali indicano che la stragrande maggioranza dei celiaci può tollerarla, tuttavia si preferisce precauzionalmente non includerla nella dieta priva di glutine soprattutto per il rischio di contaminazione". In Gran Bretagna (UK) invece, "Coeliac UK pur ponendo qualche considerazione di attenzione, alla fine lascia l'avena pura in uso libero nella dieta del celiaco; viene semplicemente segnalato che l'avena pura e non contaminata può essere considerata libera su base individuale. Invece la società svedese per la celiachia esprime un parere anche più permissivo, limitando solo il fatto che l'avena pur largamente permessa per i suoi benefici, non può essere etichettata come "gluten-free" perché contiene avenina che ha, con il glutine qualche somiglianza, pur se documentate azioni diverse. La società svedese segnala che l'avenina, per anni considerata da evitare, è realmente diversa dal glutine del frumento, e che i celiaci la possono mangiare senza paura. Non solo, l'avena viene suggerita per i suoi alti valori nutrizionali e per il suo basso costo commerciale. L'unica avvertenza che si richiede è di chiedere comunque ad un celiaco il suo individuale gradimento quando gli si voglia offrire qualche preparazione che contenga avena.

38 Avena e celiachia Alla fine le diversità tra le differenti strutture, che pure fanno capo ad una struttura internazionale comune, è un ulteriore segno della probabile comparsa di interessi non necessariamente legati alla sola presenza del glutine nell'alimento, ma forse alla sua distribuzione commerciale. Noi proseguiamo nel segnalare l'avena come ottimo cereale; lavorando nel campo dell'infiammazione da cibo sappiamo solo che l'avena contiene una buona quantità di Nichel e che quindi può essere utilizzata a rotazione da chi eventualmente ne soffre.

39 Intolleranze immaginarie test salute Ottobre 2015 supplemento di Altroconsumo n 296 Intolleranze immaginarie Non dire addio agli alimenti

40 Intolleranze immaginarie e reali 6 test intollerabili: Cytotest Creavu test Finder Natrix FIT Vega test EA secondo Voll Recaller - C è chi dà la colpa alle infiammazioni Non ci sono più le intolleranze, mentre si può andare alla ricerca dell infiammazione I risultati dei test sono ripetibili e sono stati sempre coerenti con la condizione clinica della giornalista che ha effettuato l indagine Ipotesi affascinante, spiegazione precisa e dettagliata con guida nutrizionale Manca ancora il totale accordo ma le basi scientifiche ci sono e il test le esprime.

41 GRAZIE PER L ATTENZIONE Attilio Speciani ACADEMY NUTRACEUTICA 2-3 dicembre 2016