Maurizio Averna Di.Bi.M.I.S Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica Università degli Studi di Palermo

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1 Nota, regole prescrittive italiane ed appropriatezza scientifica nella terapia delle dislipidemie Maurizio Averna Di.Bi.M.I.S Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica Università degli Studi di Palermo maurizio.averna@unipa.it

2 HEADLINES Perché trattare il FR Colesterolo Il razionale della Prevenzione Appropriatezza terapeutica e Guidelines Strategie terapeutiche, Compliance e Aderenza Dalle Linee Guida al Real World -la nota

3 HEADLINES Perché trattare il FR Colesterolo

4 Cosa definiamo Dislipidemia Valore ottimale Valori alti in rapporto al profilo di rischio individuale 95 % Valori alti in assoluto Ipercolesterolemie genetiche Distribuzione LDL-C

5 Le statine modificano la storia naturale clinica e anatomica della malattia cardiovascolare aterosclerotica

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7 Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 7 55 patients from 76 randomized trials Statin therapy reduced: E.J. MILLS et al, Q J Med All-cause mortality (RR.9) Cardiovascular disease mortality (RR.8) Fatal myocardial infarction (RR.8) Non-fatal MI (RR.74) Revascularization (RR.76) Fatal and non-fatal strokes (RR.86)

8 Recent Coronary IVUS Progression Trials.8. CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin Median Change In Percent Atheroma Volume (%).6 REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo ACTIVATE placebo -.6 ASTEROID rosuvastatin r =.95 p<. Nissen S. JAMA Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dl)

9 Le statine modificano la storia naturale della malattia cardiovascolare aterosclerotica con un rapporto eventi avversi/beneficio assolutamente favorevole

10 E.J. MILLS et al, Q J Med Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 7 55 patients from 76 randomized trials

11 Il razionale della Prevenzione HEADLINES

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13 Il concetto di Lifetime Risk livelli di colesterolo x tempo di esposizione C x T

14 Lifestyle -% Strategia a basse dosi cxt Strategia ad alta efficacia anni 8 anni nelle forme familiari EVENTO >5% Strategia ad alta efficacia CxT

15 PRESENCE OF PCSK9 Ala68fsLeu8X MUTATION IN HYPOCHOLESTEROLEMIC BLOOD DONORS blood donors with cholesterol level < th percentile Subject TC = 8 mg/dl LDL-C = 4 mg/dl Apo B = 8 mg/dl CARRIERS Subject TC = 98 mg/dl LDL-C = 7 mg/dl Apo B = 4 mg/dl Averna M, Tarugi P et al Arterioscler Thromb Vasc Biol. 7; 7():677-8

16 Coronary Heart Disease (%) ARIC: 8% Reduction in LDL - 88% Reduction in CHD in AA with PCSK9 (Y4X or C679X) proof of concept- n =,64 HTN - 55% Diabetes - 8% Smoking - % % PCSK9 mutations * Y4X or C679X - + * P =.8 Cohen et al. 6. N. Engl. J. Med. 54:64-7.

17 HEADLINES Appropriatezza terapeutica e Guidelines

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19 Recommendations for treatment targets for LDL-C Recommendations Class Level In patients at VERY HIGH CV risk (established CVD, type diabetes, type diabetes with target organ damage, moderate to severe CKD or a SCORE level %) the LDL-C goal is <.8 mmol/l (less than ~ 7 mg/dl) and/or 5% LDL-C reduction when target level cannot be reached. In patients at HIGH CV risk (markedly elevated single risk factors, a SCORE level 5 to < %) an LDL-C goal <.5 mmol/l (less than ~ mg/dl) should be considered. I IIa A A In subjects at MODERATE risk (SCORE level > to 5%) an LDL-C goal <. mmol/l (less than ~ 5 mg/dl) should be considered. IIa C European Heart Journal (),

20 Ray KK et al. Eur Heart J 4 Mar 7 [Epub ahead of print]

21 LINEE GUIDA Nuove line guida americane ACC/AHA Guidelines on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk: Confronto con le raccomandazioni EAS/ESC per la gestione delle dislipidemie Comunicato congiunto da parte di ANMCO, FIC, SIC e SISA Giornale Italiano dell Arteriosclerosi 4

22 COMMENTO FINALE L impatto della strategia ACC/AHA dovrebbe essere considerato alla luce del gran numero di soggetti nella popolazione che sarebbero destinati al trattamento con statine per tutta la vita a partire dall età di 4 anni Per la popolazione europea si continua a raccomandare l utilizzo delle tabelle SCORE o di tabelle nazionali calibrate sullo SCORE. la riduzione del rischio in generale deve essere personalizzata per ogni paziente, e questa pratica può essere più specifica se vengono definiti degli obiettivi. FIRE and Forget.. the patient!!

23 HEADLINES Strategie terapeutiche, Compliance e Aderenza

24 La terapia con statine Deve tendere al raggiungimento degli obiettivi terapeutici previsti in rapporto al profilo di rischio del singolo paziente. Nei pazienti a rischio moderato il C-LDL < 5 mg/dl, nei pazienti ad alto rischio < mg/dl, infine, nei pazienti a rischio molto alto < 7 mg/dl Deve proseguire indefinitamente Deve essere prestata particolare attenzione all aderenza del paziente al trattamento prescritto. La scelta di una strategia con il migliore rapporto rischio/beneficio riduce la probabilità di interruzione del trattamento

25 Pazienti ad alto/altissimo rischio e Pazienti con Ipercolesterolemia familiare: alte dosi o alta efficacia?

26 Terapia ad Alta Efficacia con le Statine Alta efficacia significa che il farmaco o la terapia di combinazione consente il raggiungimento dell obiettivo desiderato già a dosaggi relativamente bassi rispetto alle alte dosi di statine e permette di trasferire nella pratica clinica il concetto che nei soggetti ad alto rischio il colesterolo LDL deve essere il più basso possibile.

27 Conoscendo la riduzione percentuale necessaria per raggiungere il target terapeutico, è possibile individuare quale opzione terapeutica consente di ottenerla.

28 Razionale della Terapia di combinazione con Ezetimibe + Statina Step o Step? Statina mg mg 4 mg 8 mg Titolazione a STEP +6% a step Statin mg + Ezetimibe mg Terapia di combinazione +5-% % Riduzione di LDL Colesterolo Adapted from Stein E Eur Heart J Suppl ;(suppl E):E-E6.

29 Atorvastatin mg and 8mg Reduced Cholesterol Production and Increased Cholesterol Absorption Atorvastatin mg Ratio lathosterol/campesterol - 79% - 86% Atorvastatin 8mg +7% % P<.5 P<.5 Cholesterol production (lathosterol ) Cholesterol Absorption (campesterol ) P<.5-69% P<.5-76% Lamon Fava et al J Lipid Res 7; 48: 746-5

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31 Lipid-altering efficacy of switching to ezetimibe/simvastatin / mg versus rosuvastatin mg in high-risk patients with and without metabolic syndrome Maurizio Averna, Luc Missault, Helena Vaverkova, Michel Farnier, Margus Viigimaa, Qian Dong, Arvind Shah, Amy O Johnson-Levonas, William Taggart and Philippe Brudi Diabetes & Vascular Disease Research

32 Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis Current Medical Research & Opinion

33 Meta-analyses comparing the addition of ezetimibe to statin vs doubling statin dose Current Medical Research & Opinion LDL-C reduction

34 Meta-analyses comparing the addition of ezetimibe to statin vs doubling statin dose LDL-C treatment goal Current Medical Research & Opinion

35 Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolaemia: systematic review and meta-analysis Conclusions: Meta-analyses were restricted by the limited number of studies with similar trial design and method of statin titration. Results indicate that add-on ezetimibe is significantly more effective in reducing LDL-C levels than doubling statin dose, enabling more patients to achieve LDL-C goal Current Medical Research & Opinion

36 Valori di LDL-colesterolo on-trial ed end-point clinici Studi di Regressione La progressione sembra arrestarsi per un LDL-C di 7 mg/dl Prevenzione Primaria Gli eventi sembrano azzerarsi per un LDL-C di 55 mg/dl Prevenzione Secondaria Gli eventi sembrano azzerarsi per un LDL-C di mg/dl O Keefe et al, JACC, 4.

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48 Terapia ad Alta Efficacia Il rischio di comparsa di effetti collaterali non è correlato all efficacia del farmaco ma, piuttosto, alle dosi impiegate. Con l aumentare della dose aumentano le probabilità di eventi avversi. Impiegando una strategia ad alta efficacia, riducendo il dosaggio della statina, si può ottenere un valido effetto ipocolesterolemizzante, con minore probabilità di osservare effetti indesiderati

49 Aderenza terapeutica: il fattore di rischio occulto Furio Colivicchi, Maurizio G. Abrignani, Massimo Santini In uno studio condotto nell ASL di Treviso dal 994 al su oltre soggetti che avevano ricevuto una prescrizione di statina, il tasso di interruzione è stato del 5% nel primo anno. Nel Lazio abbiamo osservato un elevato tasso di interruzione del trattamento con statine che va dal 5% nei primi mesi dalla dimissione dopo una sindrome coronarica acuta, al 4% dopo anno da un ictus7, al 5% entro anno dalla prima prescrizione in una popolazione di diabetici afferenti a strutture ambulatoriali. G Ital Cardiol

50 HEADLINES Dalle Linee Guida al Real World -la nota

51 The use of statins in 8 countries in the EUROASPIRE I, II and III surveys Atherosclerosis

52 Prevalence of raised LDL cholesterol in 8 countries in the EUROASPIRE I, II and III surveys Atherosclerosis

53 The results of the EUROASPIRE III survey show that despite the clear evidence of the benefits of lipid-lowering treatment in secondary prevention, many coronary patients with dyslipidaemia are still inadequately treated and a significant number of patients on lipid-lowering therapy is still not reaching the treatment goals. Almost half of all coronary patients did not reach the LDL-C goal of.5 mmol/l and about the same percentage did not reach the total cholesterol goal of 4.5 mmol/l Atherosclerosis

54 Results of a cross-sectional study involving over patients followed in different specialty settings across Italy n. 77 Journal of Cardiovascular Medicine 8

55 La nuova nota AIFA APPLICARE I CRITERI DIAGNOSTICI DELLA NOTA Modifica Nota Determina n. 67/4 - GU Serie Generale n.56 del 8-7-4

56 La nuova nota AIFA La categoria di rischio moderato contenuta dalle linee guida ESC per il trattamento delle dislipidemie (basata sui valori di colesterolo totale), è stata differenziata nelle categorie di rischio medio e moderato, anche per tenere conto dell aggiustamento per i valori di colesterolo HDL. Il calcolo del rischio cardiovascolare secondo le carte va effettuato solo per i pazienti senza evidenza di malattia. Sono considerati per definizione a rischio alto (e il loro target terapeutico è pertanto un valore di colesterolo LDL <), oltre a coloro che presentano un risk score 5% e < % per CVD fatale a anni, i pazienti con dislipidemie familiari, quelli con ipertensione severa, i pazienti diabetici senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, i pazienti con IRC moderata (FG -59 ml/min/.7m). Sono invece considerati a rischio molto alto (e pertanto con target terapeutico di colesterolo LDL <7), oltre ai soggetti con uno score %, i pazienti con malattia coronarica, stroke ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, bypass aorto-coronarico, i pazienti diabetici con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo (come la microalbuminuria) e i pazienti con IRC grave (FG 5-9 ml/min/.7m).

57 Quando la maggiore riduzione? Soggetti con Ipercolesterolemia Familiare (riduzione di oltre il 5% dei livelli di LDL-C) Soggetti con sindromi coronariche acute Soggetti sottoposti a procedure interventistiche coronariche Soggetti con coronaropatie croniche e più fattori di rischio incluso il Diabete Soggetti con eventi cerebrovascolari Soggetti con importante ateromasia carotidea

58 La nuova nota AIFA

59 Nota -Dislipidemie familiari

60 Recommendations for treatment targets for LDL-C Recommendations Class Level In patients at VERY HIGH CV risk (established CVD, type diabetes, type diabetes with target organ damage, moderate to severe CKD or a SCORE level %) the LDL-C goal is <.8 mmol/l (less than ~ 7 mg/dl) and/or 5% LDL-C reduction when target level cannot be reached. In patients at HIGH CV risk (markedly elevated single risk factors, a SCORE level 5 to < %) an LDL-C goal <.5 mmol/l (less than ~ mg/dl) should be considered. I IIa A A In subjects at MODERATE risk (SCORE level > to 5%) an LDL-C goal <. mmol/l (less than ~ 5 mg/dl) should be considered. IIa C European Heart Journal (),

61 La nuova nota AIFA

62 Recommendations for treatment targets for LDL-C Recommendations Class Level In patients at VERY HIGH CV risk (established CVD, type diabetes, type diabetes with target organ damage, moderate to severe CKD or a SCORE level %) the LDL-C goal is <.8 mmol/l (less than ~ 7 mg/dl) and/or 5% LDL-C reduction when target level cannot be reached. In patients at HIGH CV risk (markedly elevated single risk factors, a SCORE level 5 to < %) an LDL-C goal <.5 mmol/l (less than ~ mg/dl) should be considered. I IIa A A In subjects at MODERATE risk (SCORE level > to 5%) an LDL-C goal <. mmol/l (less than ~ 5 mg/dl) should be considered. IIa C La riduzione di LDL-C necessaria per il raggiungimento del target spesso in questa categoria di pazienti è =/> 5% European Heart Journal (),

63 Recommendations for lipid lowering drugs in patients with moderate to severe CKD (stages 4, GFR 5 89 ml/min/.7 m) Recommendations Class Level CKD is acknowledged as a CAD risk equivalent; in these patients LDL-C reduction is recommended as the primary target of therapy. LDL-C lowering reduces CVD risk in CKD subjects and should be considered. Statins should be considered to slow the rate of kidney function loss modesty function loss modestly and thus protect against the development of ESRD requiring dialysis. Since statins have a beneficial effect on pathological proteinuria (> mg/day) they should be considered in patients with stage -4 CKD. In moderate to severe CKD statins as monotherapy or in combination with other drugs should be considered to achieve LDL-C <.8 mmol/l (less than ~ 7 mg/dl). I IIa IIa IIa IIa A B C B C European Heart Journal (),

64 Lancet The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial

65 Proportion suffering event (%) 5 SHARP: Major Atherosclerotic Events 5 Risk ratio.8 ( ) Logrank P=. Placebo Simv/Eze Years of follow-up

66 SHARP: Safety Myopathy Simv/Eze (n=465) Placebo (n=46) CK > x but 4 x ULN 7 (.4%) 6 (.%) CK >4 x ULN 4 (.%) 5 (.%) Hepatitis (.5%) 8 (.4%) Persistently elevated ALT/AST >x ULN (.6%) 6 (.6%) Complications of gallstones 85 (.8%) 76 (.6%) Other hospitalization for gallstones (.5%) (.6%) Pancreatitis without gallstones (.%) 7 (.6%)

67 Appropriatezza dell uso della strategia ad alta efficacia Maggiore efficacia nel raggiungimento dell obiettivo terapeutico (giusta statina, giusta dose) Maggior numero di pazienti che raggiungono l obiettivo terapeutico Migliore rapporto costo-beneficio

68 Approfondimenti e basi teoriche della nota Accanto a ciascun target terapeutico la nota identifica il trattamento di prima scelta per la terapia d ingresso. E sempre necessario assicurare l ottimizzazione del dosaggio della statina prima di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione. L impiego di farmaci di seconda ed eventualmente terza scelta può essere ammesso solo quando il trattamento di prima linea a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del colesterolo LDL e/o della riduzione di almeno il 5% del colesterolo LDL o abbia indotto effetti collaterali.

69 Take Home Message Una scelta terapeutica appropriata consentirà: alta % di raggiungimento del Goal Terapeutico senza aggiustamenti della posologia (migliore compliance, aderenza, persistenza) ridotta necessità di visite ambulatori e di tests di laboratorio maggiore persistenza terapeutica e di conseguenza migliore prevenzione(più eventi evitati) riduzione del costo sanitario globale

70 BACK-UP SLIDES

71 TRATTARE CON TERAPIA AD ALTA EFFICACIA L IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE La riduzione di LDL-C necessaria per il raggiungimento del target spesso in questa categoria di pazienti è =/> 5%

72 The reasons for not achieving the lipid target values might be the low persistence with statins which, as it is well known, declines with time, too low doses of statins or the use of less potent statins. Since it is quite clear that more intensive treatment for coronary patients is needed, this could be obviously accomplished by optimising the patients adherence, using more potent statins, titrating current statin therapy to higher doses or using a combination lipid-lowering treatment. Atherosclerosis

73 The rate of reported statin-related events is about 5% to % in randomized, placebo controlled clinical trials. The rate of reported statin-related events is about % in observational studies. Kashani A et Al, Circulation 6 Gomez Sandoval YH et Al, Curr Pharm Des

74 Elevazione degli indici epatici in relazione alla posologia della statina Alsheikh-Ali et al. 7

75 Effect of statins on all-cause mortality in randomized controlled trials of participants without prior coronary heart disease at baseline

76 Very Low Levels of Atherogenic Lipoproteins and the Risk for Cardiovascular Events-A Meta-Analysis of Statin Trials JACC 4 On-Statin LDL-C Levels and Risk for Major Cardiovascular Events

77 SCORE chart: year risk of fatal cardiovascular disease (CVD) in populations at low CVD risk 5% and over %-4% 5%-9% %-4% % % < % SCORE -year risk of fatal CVD in populations at Low CVD risk Non-smoker Smoker Women Systolic blood pressure (mmhg) Cholesterol (mmol/l) Age Non-smoker Smoker Men mg/dl European Heart Journal ; (4): Atherosclerosis Jul;7():-46

78 SISA-Giornale Italiano dell Arteriosclerosi 4 LINEE GUIDA CLINICHE SISA Trattamento Adulti e adolescenti con età superiore a 4 anni: statina ad alta efficacia alla massima dose ezetimibe resine sequestranti gli acidi biliari fibrati (se trigliceridi elevati) LDL aferesi negli omozigoti (anche di età <4 anni) e negli eterozigoti con CHD resistenti al trattamento nuove terapie

79 The cumulative effect of gaps for cardiovascular disease risk detection, treatment, Nieuwlaat R et al. Eur Heart J ;4:6-69 and control

80 Examples of under-use and over-use gaps per step in the cardiovascular disease care process Under-use Over-use Screening Simple global CVD risk scoring Exercise stress testing in low-risk patients Secondary prevention Low sustained use of aspirin, beta-blockers, ACE inhibitors/at receptor blockers and statins following a myocardial infarction Percutaneous coronary intervention for stable/non-acute coronary artery disease European Heart Journal