Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015

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1 Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Responsabili scientifici: Dr. Alessio Paffoni, Specialista in Genetica Medica, Fondazione Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano Dr. Claudio Castello, Responsabile del Centro Fisiopatologia della Riproduzione, Ospedale Maria Vittoria, Torino Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 7/2/2013) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Data inizio svolgimento: 30/06/2015; ID evento: Modulo 1. Patient friendly approach nella personalizzazione della Stimolazione Ovarica Controllata Autore: Dr.ssa Laura Benaglia Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Fondazione Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano Obiettivi formativi Al termine del modulo didattico, il discente dovrebbe essere in grado di: comprendere l approccio terapeutico patient friendly; conoscere pregi, difetti e compliance dei diversi protocolli terapeutici; valutare l efficacia della metodologia di somministrazione in funzione della personalizzazione della terapia. Introduzione La fecondazione in vitro (FIVET) è sicuramente la terapia con la maggiore percentuale di successo nelle coppie che non riescono a concepire spontaneamente. Tuttavia molte pazienti abbandonano il trattamento; in letteratura, la media di abbandono è infatti del 50% circa, comprendendo le pazienti che interrompono il trattamento durante e successivamente al primo ciclo di stimolazione 1. Di quante abbandonano il trattamento, circa la metà lascia la terapia in corso per disturbi fisici e/o psicologici e queste donne rappresentano quindi la fetta più ampia delle pazienti che non proseguono con le terapie per motivi non clinici. Il 10% delle pazienti abbandona il trattamento a causa della difficoltà nell esecuzione delle iniezioni 2. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 1

2 Una buona percentuale di pazienti afferma che la stimolazione ovarica influisce sulla propria quotidianità e che le iniezioni giornaliere costituiscano il maggiore limite alle proprie azioni quotidiane. Inoltre, più del 50% delle donne ha paura di auto-praticare le iniezioni 3. Dal momento che lo scopo principale della Procreazione Medico Assistita (PMA) è di massimizzare le probabilità di gravidanza per ogni singola paziente, riducendo al minimo gli effetti collaterali delle terapie, è importante individualizzare il trattamento in base alle caratteristiche fisiologiche basali, psicologiche e anamnestiche delle pazienti. In seguito, sulla base della risposta ovarica da parte della paziente alla stimolazione, la scelta e il dosaggio dei farmaci possono essere modificati in corso di trattamento, con un bilanciamento tra efficacia e sicurezza per il paziente. A prescindere da quale protocollo terapeutico venga scelto, tutti i trattamenti prevedono molteplici assunzioni di farmaci da parte della paziente che, dai dati presenti in letteratura sopra citati, possono risultare difficoltose per la paziente. Per questo motivo, negli ultimi anni la ricerca si è rivolta a sviluppare e migliorare protocolli patient friendly, ovvero protocolli che siano il più possibile tollerati dalle pazienti, al fine di aumentarne l empatia delle pazienti. Parametri per l individualizzazione della terapia La scelta della dose e dello schema terapeutico più adeguato si basa sulle caratteristiche specifiche delle singole pazienti attraverso la valutazione del potenziale riproduttivo e la conseguente stima della risposta ovarica alla stimolazione. Il potenziale riproduttivo viene stimato attraverso la misurazione della riserva ovarica della paziente. Sono quindi stati definiti criteri predittivi di risposta ovarica grazie ai quali è possibile classificare le pazienti in: normo-responder, poorresponder e iper-responder. La prima categoria include le cosiddette pazienti standard, con una risposta ovarica e un recupero ovocitario nella media a dosi standard; le pazienti poor-responder sono donne che hanno una scarsa risposta ovarica a dosi standard e le pazienti iper-responder sono donne che rispondono eccessivamente a una stimolazione standard. La conoscenza della riserva ovarica da un lato consente di eseguire una consulenza adeguata con la paziente, informandola preventivamente del livello di probabilità di successo o di fallimento del ciclo; dall altro, e soprattutto, permette di stabilire il tipo di protocollo di stimolazione e il dosaggio di farmaci adatto a quel singolo caso e permette di personalizzare la terapia. Per riconoscere e classificare adeguatamente le pazienti è necessaria la conoscenza dei criteri diagnostici, di tipo ecografico e plasmatico, di valutazione della riserva ovarica. FSH plasmatico Tra i valori plasmatici, il primo marker di riserva ovarica proposto in letteratura è la misurazione sierica dell FSH in fase follicolare precoce (2-3 gg del ciclo). I livelli basali di FSH sono buoni marcatori di risposta ovarica alla stimolazione: bassi valori di FSH plasmatico correlano un maggior numero di ovociti recuperati 4. Ancora oggi manca una spiegazione fisiopatologica definitiva del fenomeno clinico-biologico osservato, tuttavia si suppone che, con la riduzione della riserva ovarica, si avrebbe la riduzione del freno inibitorio ovarico sull ipofisi con un conseguente innalzamento dell FSH ipofisario. Sono passati più di 20 anni da questa prima segnalazione e, con il tempo, sono cambiati anche i metodi di dosaggio: si è valutato che i 15 UI/l dei primi kit di analisi corrispondono a 9,5 UI/l degli attuali sistemi EIA (Enzyme immunoassay, determinazioni immunoenzimatiche). Esistono due studi, uno di revisione sistematica della letteratura e l altro una meta-analisi, che hanno valutato il valore predittivo dell FSH. In una revisione della letteratura del , gli autori concludono che l FSH sierico basale è un buon marcatore della riserva ovarica, ma che non ha alcun potere predittivo sulla probabilità di Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 2

3 gravidanza in una popolazione generale; inoltre i problemi di accuratezza nella determinazione sono tali per cui ciascun centro dovrebbe validare i propri parametri di riferimento. In una successiva meta-analisi, gli autori 5 hanno analizzato i dati in letteratura dal 1989 al 1999 (843 studi) per valutare il ruolo dell FSH sierico basale concludendo che il parametro ha un moderato potere predittivo sulla bassa risposta ovarica e un basso potere predittivo per il parametro non-gravidanza. Quanto all efficacia clinica, il potere predittivo dell FSH sul fallimento alla risposta ovarica si manifesta solo nei casi in cui l FSH presenta valori decisamente alti (15-20 UI/l degli attuali sistemi EIA). Questo test pertanto non può essere utilizzato come unico valore predittivo per la scelta del regime terapeutico ma è comunque utile al fine di una corretta valutazione della riserva ovarica in associazione ad altri marker. AMH Grande interesse sta suscitando negli ultimi anni lo studio dell ormone anti-mülleriano (Anti Müllerian Hormone, AMH) nella valutazione della riserva ovarica. Tale ormone è una glicoproteina dimerica della famiglia TGF-b secreta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali primari e secondari e dai piccoli follicoli antrali (2-6 mm di diametro) in modo indipendente dall FSH. Proprio perché viene prodotto da follicoli la cui transizione è ormono-indipendente e quindi non influenzata dalle diverse fasi del ciclo ovarico, la sua determinazione può essere eseguita in qualunque momento del ciclo; inoltre, il suo valore predittivo sulla riserva ovarica ha una maggiore costanza interciclica rispetto agli altri marker 6. Recenti studi hanno dimostrato come i livelli di AMH siano direttamente correlati con la quantità di follicoli primordiali presenti nell ovaio in un dato momento. Clinicamente, l AMH correla con il numero di follicoli antrali e di ovociti recuperati dopo prelievo ovocitario. I valori di cut off al di sopra dei quali è possibile identificare una paziente a rischio di eccessiva risposta ovarica sono differenti nei vari studi. Il range nei 9 studi che hanno utilizzato l AMH è 1,59-7,00 ng/ml, il range utilizzato nei 5 studi sopra citati per l AFC è 9-18 follicoli antrali 7. Esistono diverse review che hanno valutato i possibili cut off per stabilire una probabile scarsa risposta ovarica 7-9. Per l AMH, i più accurati valori limite inferiori riportati sono nel range 0,5-0,1 ng/ml, mentre i valori di ridotta AFC variano da meno di 7 a meno di 5 follicoli antrali all ecografia transvaginale. Si noti che esistono due scale di valutazione per l AMH: una scala in ng/ml, maggiormente utilizzata negli studi internazionali, e una scala in pmol/ml; pertanto laboratori diversi potranno consegnare referti diversi tra loro. È importante conoscere la conversione delle due scale (il fattore di conversione è: 1 pmol/l = 7.14 ng/ml) e rassicurare la paziente sull esito ottenuto se confrontato con un esame con scala di laboratorio differente. È importante leggere correttamente il test e ovviamente in futuro la speranza è uniformare i risultati di questa analisi nei diversi laboratori. L AMH è in grado di predire meglio rispetto agli altri marker biochimici l entità della risposta ovarica distinguendo le risposte scarse da quelle normali. Tale valore predittivo è comparabile solo a quello della conta dei follicoli antrali, rispetto alla quale tuttavia è molto più efficace nell individuare l iper-risposta 10. Per questi motivi, l ormone può essere utilizzato per personalizzare le strategie di trattamento di stimolazione ovarica al fine di ridurre i rischi clinici e ottimizzare nel contempo i tassi di gravidanza. Recentemente, la Marca e coll. 11 hanno elaborato un algoritmo per il calcolo della corretta dose iniziale di FSH per la stimolazione ovarica, estrapolandolo da una analisi effettuata su 346 donne al primo ciclo FIVET. Il modello si basa su: età, FSH basale e AMH. L algoritmo così costruito predice una dose iniziale di FSH esogeno < 225 UI/die nel 55,1% delle pazienti con meno di 35 anni e nel Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 3

4 25,9% delle donne con più di 35 anni. Sicuramente il risultato più interessante è lo sviluppo di un algoritmo facile e utilizzabile su larga scala dai medici che si occupano di FIVET, sulla base solo di tre fattori: FSH, AMH e età della paziente (vedi Figura 1). Figura 1. Algoritmo per la decisione della dose iniziale di FSH in ciclo FIVET. Nell esempio la paziente ha 30 anni, AMH = 4 ng/ml, FSH = 4UI/l; la dose iniziale ideale di FSH esogeno risulta essere di 152 UI/die Fonte: referenza bibliografica 11. Conta dei follicoli antrali L ecografia transvaginale, tradizionale e tridimensonale, è entrata prepotentemente nella tecnica di valutazione della riserva ovarica. Volume ovarico e numero di follicoli antrali, misurati in condizioni basali, costituiscono un eccellente parametro di valutazione diretta della riserva. Infatti, la valutazione ecografica basale del numero dei follicoli antrali correla con gli altri test di riserva ovarica, indicando che il pool di tali follicoli rappresenta la riserva ovarica funzionale e suggerendo quindi questa misura come un marcatore della fertilità naturale 12. Studi recenti hanno dimostrato come la performance della conta dei follicoli antrali (Antral Follicol Count, AFC) nella valutazione della quantità di follicoli primordiali presenti in un dato momento nell ovaio sia sovrapponibile a quello dell AMH 13. Inoltre, l AFC riflette direttamente il pool dei follicoli antrali precoci mensilmente reclutati e sensibili alla stimolazione gonadotropinica, pertanto è un ottimo valore predittivo di risposta ovarica, soprattutto come base di riferimento per la personalizzazione della stimolazione ormonale. L AFC, insieme alla determinazione dell AMH, rappresenta pertanto uno tra i migliori marker predittivi della risposta ovarica. I cut off minimi proposti sono due: un volume ovarico totale <7 cm 3 o un numero di follicoli antrali < 5; al di sotto di tali valori non si è osservato nessuna gravidanza in un programma di fecondazione in vitro. È forse ancora presto per una codificazione definitiva di valori-soglia sia per il parametro di riserva ovarica volume ovarico sia per quello numero di follicoli antrali. Tuttavia, una buona riserva ovarica solitamente è presente se la somma del volume delle due ovaie è superiore a 6 cm 3 e se la somma del numero dei follicoli antrali è uguale o superiore a 7 14,15. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 4

5 Analogamente allo studio in cui è stato elaborato un algoritmo per il calcolo della corretta dose iniziale di FSH per la stimolazione ovarica sulla base di età, FSH basale e AMH, è stato elaborato successivamente un diverso algoritmo che prevedeva l impiego dell AFC anziché dell AMH 9. L algoritmo così costruito predice una dose iniziale di FSH esogeno < 225 UI/die nel 50,2% delle pazienti con meno di 35 anni e nel 18,1% delle donne con più di 35 anni. Sicuramente, l esistenza di questo algoritmo, insieme a quello sviluppato nel 2012 per l utilizzo dell AMH, rende ancora più precisa la dose iniziale scelta dal medico che utilizzi questi due schemi (vedi Figura 2). L AFC presenta inoltre l enorme vantaggio della maneggevolezza e della facilità di esecuzione dell esame; ogni ginecologo, infatti, utilizza l ecografia routinariamente. Rimane tuttavia la problematica della variabilità di misurazione intraoperatore e per questo motivo sono in corso diversi studi che hanno voluto valutare l efficacia dell ecografia 3D nella precisione dell AFC. Dai pochi studi pubblicati emerge che l utilizzo del software 3D riduce la variabilità inter-operatore ma richiede un tempo nettamente superiore per eseguire l esame. Inoltre, in considerazione del costo elevato di tali software, sono necessari ulteriori studi che ne dimostrino la superiorità nella clinica di tutti i giorni 16. Figura 2. Algoritmo per la decisione della dose iniziale di FSH in ciclo FIVET. Nell esempio la paziente ha 30 anni, AFC= 16, FSH= 4UI/l; la dose iniziale ideale di FSH esogeno risulta essere di 152 UI/die. Fonte: referenza bibliografica 9 Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 5

6 Identificazione delle pazienti: definizione e criteri per poor-responder e iper-responder Esistono dei criteri clinici per classificare le pazienti in base alla presunta risposta ovarica alla stimolazione. Prima di tutto si deve considerare l anamnesi della paziente: età, durata di ricerca, precedenti gravidanze concepite spontaneamente o con tecniche PMA, precedenti interventi chirurgici e/o malattie croniche. Alle caratteristiche basali devono essere aggiunte le considerazione su valori ecografici e di laboratorio, come i sopra citati AFC, FSH e AMH. Normo-responder Si definisce come paziente normo-responsiva (normo-responder) alla stimolazione ovarica una donna che, con dosi standard di gonadotropine, risponde con un numero variabile di 6-14 ovociti recuperati. I cut off riportati in letteratura variano per AMH tra 0,4 e 1,2 ng/ml 7 ; si considera normalmente una buona riserva ovarica se la somma del volume delle due ovaie è superiore a 6 cm 3 e se la somma del numero dei follicoli antrali è uguale o superiore a 7. Queste pazienti presentano normalmente buona prognosi di successo dopo FIVET. Iper-responder Per quanto riguarda l identificazione delle pazienti iper-responder, si riportano i dati di sintesi di una recente meta-analisi che ha valutato 12 studi. Non risulta una definizione di eccessiva risposta ovarica uniforme, con variabilità del numero di ovociti recuperati tra 14 e 21 e/o sviluppo di sindrome da iperstimolazione ovarica, che consiste in un aumento volumetrico eccessivo delle ovaie e tralascio di liquido nel terzo spazio con accumulo in addome. Tanto maggiore è la risposta in termini di sviluppo follicolare e livelli estrogenici, tanto più alto è il rischio che si sviluppi la sindrome. Non vi è tuttavia un limite netto per predirne con attendibilità l insorgenza in quanto intervengono sicuramente molte variabili individuali per lo più ancora poco note. Sicuramente esistono dei fattori di rischio quali la giovane età (< 30 anni), un elevata conta dei follicoli antrali e la presenza di ovaio policistico, un precedente ciclo con sviluppo di OHSS, livello degli estrogeni al momento dell induzione dell ovulazione > 3500 pg/ml e recupero ovocitario > Sono noti i valori di cut off al di sopra dei quali è possibile identificare una paziente a rischio di eccessiva risposta ovarica, differenti nei vari studi. Il range nei 9 studi che hanno utilizzato l AMH è 1,59-7,00 ng/ml, il range dell AFC utilizzato nei 5 studi è 9-18 follicoli antrali. Tuttavia, sulla base di questa metanalisi si può concludere che la sensibilità e specificità nel predire una eccessiva risposta ovarica dell AMH sono 82 e 76%, mentre per l AFC sono 82 e 80%, rispettivamente 7. Poor-responder A differenza della paziente iper-responder, la definizione di paziente con scarsa risposta ovarica (POR: poor-responder) ha ricevuto la prima ufficiale definizione in occasione della Consensus Conference dell ESHRE di Bologna nel La condizione POR indica generalmente una riduzione del numero di follicoli sviluppati a seguito di stimolazione ormonale standard e un ridotto numero di ovociti recuperati. Con la Consensus di Bologna si è stabilito che per definire una paziente POR devono ricorrere almeno due dei seguenti fattori: 1) età materna avanzata o altri fattori di rischio anamnestici come precedenti interventi chirurgici sulle ovaie; Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 6

7 2) una precedente risposta ovarica ridotta, vale a dire un recupero minore o uguale a 3 ovociti in condizione di stimolazione ovarica a dosi standard; 3) un test di riserva ovarica alterato. In aggiunta, due precedenti episodi di recupero ovocitario < 3 con dosi di stimolazioni massimali sono già considerati diagnostici di POR. Per quanto riguarda i test di riserva ovarica di riferimento, nella Consensus sono stati valutati i due test maggiormente affidabili precedentemente trattati, l AMH e l AFC. Così come nelle pazienti con eccessiva risposta ovarica, anche nelle pazienti POR si è cercato di stabilire l accuratezza dei due test. Diversi studi hanno analizzato il valore predittivo di singoli test, quali età della donna, dosaggio dell AMH, FSH basale, estradiolo, inibina B e conta dei follicoli antrali. È stata inoltre valutata la loro combinazione e, di tutti i test, l AMH e l AFC hanno dimostrato di avere la migliore sensibilità e specificità nel predire la risposta ovarica: 82 e 76% per l AMH, 82 e 80% per l AFC con un numero di falsi positivi del 10-20% 8. Per quanto riguarda i cut off per la definizione di una paziente come poor-responder, i più accurati valori limite inferiori dell AMH riportati sono nel range 0,5-0,1 ng/ml, mentre i valori di ridotta AFC variano da meno di 7 a meno di 5 follicoli antrali all ecografia transvaginale 8. Si deve anche considerare che il dibattito scientifico sulla classificazione di poor-responder si è appena riaperto. I criteri ESHRE Bologna 2011 sono attualmente considerati non sufficienti a definire una classe di pazienti che è molto più ampia e con caratteristiche cliniche e di risposta alla stimolazione profondamente diverse. In conclusione, l AMH e l AFC devono essere considerati i più accurati marker di riserva ovarica e la loro sensibilità nella predizione di una scarsa risposta ovarica, anche se non perfetta, è da ritenere accettabile. Scelta dello schema terapeutico Alla luce di quanto emerso si può affermare che AMH e AFC sono i parametri migliori per valutare il tipo di paziente e la dose iniziale di gonadotropine da somministrare alla singola paziente. Per questo motivo, gli autori La Marca e Sunkara 15 hanno cercato di estrapolare, da una revisione della letteratura, i parametri combinati di supporto per la decisione della terapia. Nella Procreazione Medico Assistita vengono attualmente utilizzati 3 schemi di terapia in base al protocollo di soppressione della funzionalità ovarica: protocollo lungo con GnRH agonista; protocollo breve con GnRH agonista; protocollo breve con GnRH antagonista. La soppressione della funzionalità ipofisaria ha lo scopo di inibire, più o meno gradualmente, la produzione di gonadotropine endogene, evitando il picco precoce di LH. Protocollo lungo con GnRH agonista Nel protocollo lungo la somministrazione del GnRHa viene iniziata nella fase medio-luteale del ciclo precedente; si ottiene la desensibilizzazione ipofisaria completa dopo circa giorni, dopodiché si inizia la somministrazione di gonadotropine. Protocollo breve con GnRH agonista Nel protocollo breve e ultra-breve, la somministrazione del GnRHa è iniziata il primo giorno del ciclo per sfruttare l effetto flare up, vale a dire la liberazione massiva di gonadotropine endogene Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 7

8 che si verifica con la somministrazione del farmaco, prima che s instauri il blocco ipofisario. In questo protocollo la somministrazione di gonadotropine è iniziata alcuni giorni dopo il GnRHa. Protocollo con GnRH antagonista Negli ultimi anni è stata sviluppata una nuova classe di farmaci in grado di determinare il blocco ipofisario in un tempo molto più breve: gli antagonisti del GnRH. Gli antagonisti inducono una rapida riduzione dei livelli di LH e FSH agendo con un meccanismo di inibizione competitiva del recettore ipofisario per il GnRH, bloccando completamente l ipofisi in poche ore. Essi sono pertanto in grado di prevenire e interrompere il picco di LH senza richiedere un intervallo di desensibilizzazione, per cui possono essere usati in fase follicolare. Il protocollo consiste nell introduzione delle gonadotropine dal terzo giorno del ciclo e nell introduzione del GnRH antagonista con follicolo di dimensioni 13 mm. L introduzione nella pratica clinica dei GnRHantagonisti ha portato a una riduzione del periodo di trattamento, del numero di fiale di gonadotropine utilizzate e dell incidenza della sindrome di iperstimolazione ovarica. Queste caratteristiche sono state convalidate da una review di studi clinici randomizzati 17. Non vi sono state differenze statisticamente significative riguardo la prevenzione del picco dell LH (vedi Figura 3). Figura 3: I principali tre schemi di stimolazione con gonadotropine Il protocollo lungo con GnRHa, a partire dagli anni 80 ad oggi, è stato il più utilizzato poiché offre un ottimo controllo del rilascio prematuro di LH in fase follicolare e consente un reclutamento sincrono dei follicoli. D altra parte, gli svantaggi di questo schema sono rappresentati dal prolungarsi del trattamento, da un elevato numero di dosi di gonadotropine, dal rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica nelle pazienti a rischio di iper-risposta o, al contrario, di scarsa risposta ovarica nelle pazienti con ridotta riserva ovarica. I GnRH antagonisti prevengono il picco di LH in modo sufficiente e rappresentano ad oggi una valida alternativa al protocollo lungo. Inoltre, nelle pazienti poor-responder i GnRH antagonisti presentano un notevole vantaggio, in quanto non provocano una soppressione completa del rilascio delle gonadotropine endogene e ciò permette un maggiore reclutamento follicolare nella prima fase del ciclo. Numerosi lavori in letteratura confermano che GnRH agonisti e antagonisti Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 8

9 non presentano differenze significative in termini di outcome di gravidanza e che il protocollo breve ha maggiori probabilità di aumentare la compliance da parte delle pazienti 18. Un solo studio ha confrontato i due protocolli nelle pazienti con una diagnosi di ridotta riserva ovarica ma senza una precedente risposta poor. In questo studio il protocollo con GnRH antagonisti ha avuto un minore tasso di cancellazione dei cicli e una minore durata della stimolazione con gonadotropine ma una uguale probabilità di gravidanza rispetto al protocollo lungo 19. Sebbene non ci siano dati che definiscono il protocollo breve con GnRH antagonisti il più idoneo per ottenere una gravidanza, questo si dimostra il più adeguato nelle pazienti poor o presunte poor perché garantisce una maggiore aderenza nel concludere il ciclo di stimolazione 20. Tuttavia, anche nelle pazienti con caratteristiche basali che le predispongono a una iper-risposta, il protocollo breve con GnRH antagonista trova un indicazione precisa e un ampio impiego da parte dei clinici. Con il GnRH antagonista, il reclutamento follicolare ha inizio sotto l effetto delle gonadotropine endogene e successivamente delle gonadotropine esogene; per tale motivo, il numero di follicoli sviluppati è inferiore rispetto ai cicli con protocollo lungo con GnRH agonisti 19. Il protocollo breve, quindi, predispone le pazienti a minor rischio di sviluppare sindrome da iperstimolazione ovarica con un minor tasso di ospedalizzazione (13% nel protocollo lungo versus 0% nel protocollo breve) e di conseguenza presenta un vantaggio economico-sanitario notevole 19. Inoltre, solitamente l induzione finale dell ovulazione tramite un picco LH-simile si esegue con una fiala singola di hcg urinaria o ricombinante. È noto che l hcg è coinvolta nell insorgenza della sindrome da iperstimolazione, per cui nelle pazienti a rischio sarebbe opportuno eseguire l induzione dell ovulazione con una fiala di GnRH analogo 21. Come conseguenza, il protocollo con GnRH antagonista risulta ancora più appropriato nelle pazienti a rischio di iper-risposta. Individualizzazione della terapia È evidente da quanto precedentemente discusso che la scelta della terapia è multifattoriale e il più possibile individuale. Recentemente sono stati proposti diversi schemi di guida alla scelta terapeutica, oltre ai normogrammi già illustrati. Nella figura 4 è rappresentato un diagramma che correla l AMH e l AFC con la riserva ovarica e con la conseguente risposta attesa alla stimolazione. Dal momento che non ci sono evidenze che supportano la superiorità di un protocollo rispetto a un altro nelle poor-responder, si dovrebbe prediligere il protocollo meno invasivo e meglio tollerato, cioè il protocollo corto con GnRH antagonista. Nelle pazienti iper-responder ci sono dati a favore del protocollo corto con GnRH antagonista per la prevenzione della sindrome da iperstimolazione ovarica. Nelle pazienti normoresponder, lo scopo è quello di massimizzare i risultati e quindi si può scegliere il protocollo lungo che è il gold standard in termini di risultati 15. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 9

10 Figura 4. Diagramma riportato dal lavoro di la Marca e Sunkara Fonte: referenza bibliografica 15 Analogamente, in Figura 5 sono illustrati diversi schemi terapeutici suggeriti in base ai diversi valori di AMH 19,22 : con l aumentare dei valori di AMH le dosi di gonadotropine si riducono e, in entrambi gli studi, il protocollo lungo viene utilizzato esclusivamente nelle pazienti classificate come normo-responder. L applicazione di protocolli strettamente personalizzati è risultato essere correlato con un aumento delle percentuali di gravidanza e una riduzione degli effetti avversi alla terapia, quali la sindrome da iperstimolazione ovarica 19,22. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 10

11 Figura 5. Grafico adattato dagli studi di Nelson e Yates che collega i valori basali di AMH con la dose di gonadotropine iniziali. Fonte: referenza bibliografica 15 Trattamento Patient friendly Nonostante la FIVET sia sicuramente la terapia con la maggiore percentuale di successo nelle coppie che non riescono a concepire spontaneamente, molte pazienti abbandonano il trattamento prima di raggiungere il risultato atteso. In letteratura, la media di abbandono è circa del 50%, comprendendo le pazienti che interrompono il trattamento sia durante sia successivamente al primo ciclo di stimolazione 1. In una review sistematica sono stati analizzati tutti gli studi disponibili in letteratura allo scopo di evidenziare le ragioni dell abbandono 2. Le cause riportate più frequentemente dagli Autori sono principalmente due: problemi personali; disturbi fisici e psicologici. Problemi personali Le pazienti che abbandonano il trattamento per problemi personali costituiscono circa il 25% della popolazione totale che lascia la terapia in corso 2. Per problemi personali si intendono problemi di relazione con il partner correlati o meno alle terapie effettuate. In particolare, quando una coppia prende coscienza della necessità di intraprendere un trattamento, si possono esacerbare dei conflitti irrisolti. In linea generale, risulta che le donne sono maggiormente propense a proseguire i trattamenti rispetto ai partner maschi 2. Nel complesso i problemi personali comprendono una gamma di comportamenti molto ampia e difficilmente classificabile dato che esistono dati imprecisi sulla analisi di questi fattori. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 11

12 Disturbi fisici e psicologici Le pazienti che abbandonano il trattamento per disturbi fisici e/o psicologici costituiscono circa il 40% della popolazione totale, rappresentando quindi la fetta più ampia delle pazienti che non proseguono con le terapie per motivi non clinici 2. I disturbi psicologici comprendono lo stress emozionale, disturbi psicologici preesistenti, peggiorati durante il trattamento, in particolar modo patologie ansioso/depressive. In tre studi sono stati investigati l ansia e la depressione nella popolazione sottoposta a FIVET. In uno studio l ansia e la depressione diagnosticati prima di iniziare la stimolazione ormonale sono risultati associati a un maggior tasso di abbandono dopo il fallimento di un primo ciclo FIVET 23. Il secondo studio ha riscontrato che la depressione è associata a una maggiore probabilità di abbandono prima di iniziare il trattamento 24. Infine, il terzo studio ha riscontrato che le donne con un buon rapporto di coppia, definito tramite una scala di valori classificata 25, avevano una minor probabilità di interrompere la terapia 26. I disturbi fisici comprendono: l impossibilità a proseguire la terapia per effetti collaterali del farmaco, disturbi fisici non correlati e infine la difficoltà nell autosomministrazione della terapia. A questo proposito, si registra che il 10% delle pazienti abbandona il trattamento a causa della difficoltà nell esecuzione delle iniezioni 2. In uno studio multicentrico, internazionale, condotto su 185 pazienti sottoposte a FIVET, sono state condotte interviste a pazienti sottoposte a PMA riguardo il loro comportamento, la propensione e i sentimenti coinvolti in questa esperienza. Il 55% delle pazienti (n=102) considera che la stimolazione ovarica influisce sul proprio stile di vita mentre il 31% (n = 57) pensa che le iniezioni giornaliere siano il maggiore limite alle proprie azioni quotidiane. Le domande più frequenti da parte delle donne riguardano gli effetti collaterali provocati dalle terapie seguite da dubbi riguardanti la tecnica per auto-somministrarsi i farmaci. Più del 50% delle donne ha paura di auto praticare le iniezioni (57%, n = 106) 3. Nel tentativo di aumentare la compliance e ridurre il rischio di abbandono da parte delle pazienti, sono state valutate evoluzioni tecnologiche alle terapie; in particolare le gonadotropine, inizialmente disponibili solo in fiale con polvere da ricostituire e solvente per iniezioni, sono state formulate non più per via intramuscolo ma sottocutanea, formulazione che consente l autosomministrazione da parte delle pazienti. Inoltre, la maggior parte dei farmaci è attualmente disponibile sotto forma di penna, un dispositivo pre-riempito con il quale la paziente può facilmente selezionare la dose da autosomministrarsi. Esistono diversi report che confermano che le pazienti trovano la penna più semplice e di maggiore maneggevolezza rispetto alle siringhe Esistono diversi studi riguardanti la somministrazione dell rhfsh sotto forma di penna preriempita. Uno studio recente e ampio condotto in Giappone, per esempio, ha avuto come scopo quello di indagare le esperienze delle pazienti nell apprendimento dell utilizzo del dispositivo e la soddisfazione generale 30. Attraverso un questionario condotto in 23 centri di fertilità per un periodo di 14 mesi, per le pazienti sottoposte a terapia con rhfsh con penna pre-riempita è stata analizzata la soddisfazione nell utilizzo del dispositivo, la capacità di utilizzo e il dolore conseguente all iniezione. Hanno risposto al questionario 663 donne. La maggior parte delle donne ha trovato le istruzioni d uso facili da comprendere (83,0%; n = 546/658) e l 80% (n=497/621) ha dichiarato che una dimostrazione pratica con personale infermieristico e medico sia stata di grande utilità. Il 48% delle pazienti aveva già avuto esperienza con farmaci per infertilità e ha affermato che la penna pre-riempita è più semplice da utilizzare (75,1%; n = 232/309) e meno dolorosa (89,0%; n = 347/390) rispetto alle terapie precedentemente utilizzate. La maggioranza della popolazione (80,2%; n = 521/ 650) ha dichiarato di essere generalmente soddisfatta 30 (vedi Figura 6). Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 12

13 Figura 6. La percentuale di pazienti che ha risposto alla domanda Qual è il tuo livello di soddisfazione generale con la penna? In azzurro soddisfatta ; in rosso indifferente ; in verde non soddisfatta. L 80% ha dichiarato di essere soddisfatta per l utilizzo della penna. Fonte: referenza bibliografica 30 Conclusioni Lo sviluppo di protocolli patient friendly è al centro del mondo della medicina della riproduzione. Questa evoluzione comprende: - l utilizzo di dispositivi iniettivi sempre più maneggevoli, quali penne con aghi sottocute. - Lo sviluppo di dispositivi a lunga durata di azione per ridurre il numero delle iniezioni per ciclo di stimolazione. Esistono inoltre diversi stratagemmi per ridurre al minimo le terapie collaterali al processo di stimolazione ormonale su cui i clinici della medicina della riproduzione si stanno concentrando come l eliminazione della pillola estroprogestinica per la programmazione del ciclo FIVET o il trasferimento di embrioni congelati su ciclo spontaneo e non con terapia sostitutiva. Tali sforzi sono al fine di rendere la stimolazione ormonale il più agevole possibile. Infatti, una stimolazione personalizzata, intesa a recuperare il numero massimo di ovociti in accordo con il potenziale riproduttivo (riserva ovarica) aumenta la probabilità di gravidanza cumulativa, consentendo il raggiungimento dell obiettivo di trattamento nel minore tempo e con minore stress per la paziente e costi più contenuti. Bibliografia 1) Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, Broekmans FJ, de Klerk C, Fauser BC, Macklon NS. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod Sep;23(9): Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 13

14 2) Gameiro S, Boivin J, Peronace L, Verhaak CM. Why do patients discontinue fertility treatment? A systematic review of reasons and predictors of discontinuation in fertility treatment. Hum Reprod Update Nov-Dec;18(6): ) Huisman D, Raymakers X, Hoomans EH. Understanding the burden of ovarian stimulation: fertility expert and patient perceptions. Reprod Biomed Online. 2009;19 Suppl 2: ) Bukman A and Heineman MJ. Ovarian reserve testing and the use of prognostic models in patients with subfertility. Human Reproduction Update 7: , ) Bancsi LF, Broekmans FJ, Mol BW, Habbema JD and te Velde ER. Performance of basal follicle-stimulating hormone in the prediction of poor ovarian response and failure to become pregnant after in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertility and Sterility 79: , ) van Disseldorp J, Lambalk CB, Kwee J, Looman CW, Eijkemans MJ, Fauser BC, Broekmans FJ Comparison of inter- and intra-cycle variability of anti-mullerian hormone and antral follicle counts. Hum Reprod Jan;25(1): ) Broer SL, Do lleman M, Opmeer BC, Fauser BC, Mol BW and Broekmans FJM. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Human Reproduction Update, Vol.17, No.1 pp , ) La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC, Stabile G, Volpe A. Anti- Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 2010;16: ) La Marca A, Grisendi V, Giulini S, Argento C, Tirelli A, Dondi G, Papaleo E,Volpe A. Individualization of the FSH starting dose in IVF/ICSI cycles using the antral follicle count. J Ovarian Res Feb 6;6(1):11. 10) Nardo LG, Gelbaya TA, Wilkinson H, Roberts SA, Yates A, Pemberton P, Laing I. Circulating basal anti-müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril Nov;92(5): ) La Marca A, Papaleo E, Grisendi V, Argento C, Giulini S, Volpe A. Development of a nomogram based on markers of ovarian reserve for the individualisation of the folliclestimulating hormone starting dose in in vitro fertilisation cycles. BJOG Sep;119(10): ) Scheffer GJ, Broekmans FJM, Looman CWN, Blankenstein M, Fauser BCJM, de Jong FH, te Velde ER. The number of antral follicles in mormal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Human Reproduction 18: , ) Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L;ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod Jul;26(7): ) Nelson SM, Klein BM, Arce JC. Comparison of antimüllerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian stimulation in goodprognosis patients at individual fertility clinics in two multicenter trials. Fertil Steril Apr;103(4): ) La Marca A, Sunkara SK. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum Reprod Update Jan- Feb;20(1): doi: /humupd/dmt037. Epub 2013 Sep ) Jayaprakasan K, Walker KF, Clewes JS, Johnson IR, Raine-Fenning NJ. The interobserver reliability of off-line antral follicle counts made from stored three-dimensional ultrasound data: a comparative study of different measurement techniques. Ultrasound Obstet Gynecol Mar;29(3): Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 14

15 17) Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev May 11;(5):CD ) Sunkara SK, Coomarasamy A, Faris R, Braude P, Khalaf Y. Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Fertil Steril Jan;101(1): doi: /j.fertnstert Epub 2013 Nov 1. 19) Nelson SM, Yates RW, Lyall H, Jamieson M, Traynor I, Gaudoin M, Mitchell P,Ambrose P, Fleming R. Anti- Müllerian hormone-based approach to controlledovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod 2009;24: ) Domar A, Gordon K, Garcia-Velasco J, La Marca A, Barriere P, Beligotti F. Understanding the perceptions of and emotional barriers to infertility treatment: a survey in four European countries. Hum Reprod Apr;27(4): doi: /humrep/des016. Epub 2012 Feb 7. 21) Humaidan P, Kol S, Papanikolaou EG; Copenhagen GnRH Agonist Triggering Workshop Group. GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice? Hum Reprod Update Jul-Aug;17(4): doi: /humupd/dmr008. Epub 2011 Mar ) Yates AP, Rustamov O, Roberts SA, Lim HY, Pemberton PW, Smith A, Nardo LG.Anti- Mullerian hormone-tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF. Hum Reprod 2011;26: ) Smeenk JM, Verhaak CM, Braat DD. Psychological interference in in vitro fertilization treatment. Fertil Steril Feb;81(2): ) Eisenberg ML, Smith JF, Millstein SG, Nachtigall RD, Adler NE, Pasch LA, Katz PP. Predictors of not pursuing infertility treatment after an infertility diagnosis:examination of a prospective U.S. cohort. Fertil Steril 2010;94: ) Spanier GB. Measuring dyadic adjustment: New scales for assessing the quality of marriage and other dyads. J Marriage Family 1976;38: ) Schover LR, Collins RL, Richards S. Psychological aspects of donor insemination: evaluation and follow up of recipient couples. Fertil Steril, 1992;57: ) Aghssa MM, Azargoon A, Ramezanzadeh F, Bagheri M: A comparison of the efficacy, tolerability, and convenience of two formulations of follitropin-alpha in Iranian woman undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles. Fertil Steril 2008, 90: ) Rama Raju GA, Suryanarayana K, Jaya PG, et al. Comparison of follitropin-beta administered by a pen device with conventional syringe in an ART programme a retrospective study. J Clin Pharm Ther 2008;33: ) Weiss N. Gonadotrophin products: empowering patients to choose the product that meets their needs. Reprod Biomed Online 2007;15: ) Utsunomiya T, Tanaka A, Tatsumi K, Ezcurra D. A questionnaire-based survey to assess patient satisfaction, ease-of-learning, ease-of-use, injection site pain and overall patient satisfaction of the follitropin-alpha (Gonal-f) filled-by-mass (FbM) prefilled pen compared with other systems of gonadotrophin administration. Reprod Biol Endocrinol Nov 20;10:93. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 15

16 Questionario ECM 1. Qual è la percentuale di coppie che mediamente abbandona un trattamento di procreazione medico assistita (PMA) prima del termine? a) 20-30% b) 10% c) 30-50% d) 50-60% 2. Nell ambito della procreazione medico assistita (PMA) vengono utilizzati diversi protocolli terapeutici decisi individualmente per la paziente. Quale tra i seguenti non è uno dei protocolli utilizzati? a) protocollo lungo con GnRH agonisti (long protocol) b) protocollo lungo con GnRH antagonisti c) protocollo corto con GnRH agonisti (flare up protocol) d) protocollo corto con GnRH antagonisti 3. Nel protocollo lungo la somministrazione del GnRHa è iniziata: a) nella fase mestruale del ciclo b) nella fase medio-luteale del ciclo c) il terzo giorno del ciclo mestruale d) in fase follicolare con follicolo è > 13.5 mm 4. La sensibilità e specificità nel predire una eccessiva risposta ovarica dell AMH sono: a) 82% e 76% b) 82% e 80% c) 82% e 82% d) 76% e 82% 5. Alla Consensus di Bologna si è stabilito che per definire una paziente POR devono essere presenti: a) età avanzata b) una precedente risposta ovarica ridotta c) un test di riserva ovarica alterato d) almeno due dei fattori citati 6. Nel protocollo breve e ultra-breve la somministrazione del GnRHa è iniziata: a) nella fase mestruale del ciclo b) nella fase medio-luteale del ciclo c) il terzo giorno del ciclo mestruale d) in fase follicolare con follicolo è > 13.5 mm 7. I disturbi psicologici che portano le donne all'abbandono di una terapia per infertilità sono tutti i seguenti tranne uno: a) stress emozionale b) disturbi psicologici pre-esistenti c) patologie ansioso/depressive Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 16

17 d) patologie allucinatorie 8. In uno studio multicentrico su 663 donne in Giappone qual è la percentuale di pazienti che ha risposto alla domanda Qual è il tuo livello di soddisfazione generale con la penna? rispondendo soddisfatta? a) 0,2% b) 21 % c) 20% d) 80% 9. I cut off minimi proposti per AMH e AFC (antral follicolar count) sono: a) 0,4-1,2 e < 10 microfollicoli b) < 0,4 e 5-7 microfollicoli c) 0,4 e < 5-7 microfollicoli d) < 0,4 e < 5 microfollicoli Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2015 Modulo 1 17