Dalla diagnosi alla terapia 15/10/2011 ADENOCARCINOMA GASTRICO WORK SHOP

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1 Dalla diagnosi alla terapia ADENOCARCINOMA GASTRICO WORK SHOP

2 LA TERAPIA ONCOLOGICA DR GIULIANA MARA CORRADINI DH ONCOLOGICO OSPEDALE DI GARBAGNATE 2

3 PREMESSE Lo stadio del tumore al momento della diagnosi i è il principale i fattore prognostico. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore gastrico è globalmente il 20%. In caso di malattia avanzata il numero dei linfonodi patologici è strettamente correlato con la sopravvivenza 3

4 STADIAZIONE Il sistema di stadiazione i clinica i attualmente t più utilizzato è il TNM, creato dalla collaborazione di AJCC American Joint Committee on Cancer e UICC. Union for International Cancer Control AJCC e UICC periodicamente modificano il TNM in base a nuove acquisizioni in campo clinico o biologico ed in base alla conoscenza di nuovi fattori prognostici. L ultima revisione del TNM è la VII, pubblicata nel Gennaio

5 TNM (T) estensione del tumore primario (N) interessamento dei linfonodi loco-regionali (M) la presenza di metastasi a distanza, DEFINISCONO LO STADIO Lo stadio può essere definito in diversi momenti della malattia oncologica: si distinguono, una stadiazione clinica pre-trattamento ed una stadiazione patologica post- trattamento chirurgico Una task force dell AJCC sta elaborando il parametro "risposta al trattamento" come un fattore prognostico, che permetterà di standardizzare la registrazione dello stadio (pre-trattamento e post-trattamento), permettendo sulla base di queste informazioni i i di codificare la "risposta alla terapia 5

6 PARAMETRO T TUMOREGASTRICO

7 PARAMETRO N TUMORE GASTRICO

8 PARAMETRO M TUMOREGASTRICO

9 NOVITÀ DEL TNM VII VERSIONE DEL 2010 RISPETTO AL 2002 I tumori che insorgono a livello della giunzione gastroesofagea od a livello dello stomaco ad una distanza < 5 cm dalla giunzione gastroesofagea e che la coinvolgono sono stadiati utilizzando il sistema TNM dell adenocarcinoma dell esofago esofago * Le categorie T sono state modificate al fine di renderle omogenee con le categorie T dell esofago e del piccolo e grande intestino. Per tale ragione, le lesioni T1 sono state suddivise in T1a e T1b. La categoria T2 è definita come la presenza di un tumore che invade la muscolare propria, T3 è definito come un tumore che invade il tessuto connettivo sottosieroso, mentre T4 è un tumore che invade la sierosa (peritoneo viscerale) o le strutture adiacenti. Anche le categorie N sono state modificate. Viene considerato il numero di linfonodi infiltrati. La categoria N1 comprende i pazienti con 1 o 2 linfonodi infiltrati, N2 pazienti con 3-6 linfonodi infiltrati ed N3 con 7 o più linfonodi infiltrati. - La citologia peritoneale positiva viene classificata come M1. Il raggruppamento in stadi è stato modificato 9

10 RAGGRUPPAMENTO IN STADI TNM 10

11 SOPRAVVIVENZA DEI PAZIENTI CON TUMORE GASTRICO. Stadio Sopravvivenza mediana Ia 90-95% Ib 85-90% II 70-80% IIIa 50% IIIb 30% IV 1-5%

12 FATTORI PROGNOSTICI la profondità dell invasione i tumorale nella parete gastrica (T) correla con una peggiore sopravvivenza, anche se l infiltrazione dei linfonodi regionali rimane il fattore prognostico più rilevante la sede anatomica ed il grading devono essere valutati, (la prognosi per il tumore gastrico prossimale è meno favorevole del distale ). La razza asiatica, il sesso femminile e la giovane età sono predittivi di un miglior outcome, mentre alti livelli pre- operatori di CEA e CA sono associati ad una peggiore prognosi. 12

13 STRATEGIA TERAPEUTICA IN BASE ALLO STADIO DI MALATTIA Malattia resecabile: CH ( CT neoad. RT?) Malattia localmente avanzata: CT +- RT/Chirurgia Malattia metastatica Terapia di supporto- chemioterapia-radioterapiaradioterapia 13

14 PERCHE CT NEODIUVANTE Molti paz alla diagnosi sono T3-4 N0M0, almeno metà fanno intervento R0 ma 2/3 recidiva entro 2-3 anni Può ridurre il tumor size (portando a un downstaging di un T primario inoperabile) La CT neoad in molti studi di fase II ha dimostrato l aumento della quota di pz RO dal 72 al 87% 14

15 PERCHÉ CT NEO ADIUVANTE ridurre l incidenza id di metastasi t a distanza, al fine ultimo di migliorare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale. Il paziente con neoplasia gastrica avanzata presenta spesso un corredo sintomatologico t i (disfagia, dolore) tale da interferire con la qualità di vita, per cui la somministrazione ione del trattamento antiblastico pre-operatorio potrebbe portare immediato beneficio, controllando i sintomi associati alla neoplasia 15

16 VANTAGGI dr Giuliana Mara Corradini CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE vi è la possibilità di un test in vivo circa la sensibilità al trattamento individuato, con l ulteriore vantaggio, in caso di rapida progressione e palese inoperabilità, di evitare una chirurgia solamente esplorativa. Migliore compliance e tollerabilità della terapia rispetto ad una somministrazione post- operatoria 16

17 CHEMIOTERAPIA NEO ADIUVANTE SVANTAGGI Rischio di evoluzione della malattia nel ritardare l atto chirurgico Pt Potenziale il aumento delle dll complicanze chirurgiche Potenziali complicanze associate alla chemioterapia 17

18 TRIAL OF PRE-OPERATIVE CT 18

19 I primi i studi di fase I/II di terapia neoadiuvante hanno dimostrato t la possibilità di ridurre la massa neoplastica fino al 50%, con il 10% di risposte patologiche complete, senza provocare un aumento delle morbilità e della mortalità operatoria Nel 1996, Melcher ha condotto uno studio nel quale ha valutato l infusione di chemioterapia pre-operatoria secondo lo schema ECF (Epirubicina 50 mg/m 2 endovena + Cisplatino 60 mg/m 2 endovena somministrati ogni 3 settimane per 4 cicli contemporaneamente ad una infusione continua di 5- Fluorouracile 200 mg/m 2 /die per 12 settimane) in pazienti affetti da carcinomi gastroesofagei resecabili o non resecabili. Già da allora apparve evidente che il problema principale rimaneva quello di stabilire come una neoplasia potesse essere giudicata non resecabile

20 MAGIC Nel 2006 lo studio inglese MAGIC (MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) ha dimostrato per la prima volta, come studio clinico controllato, un vantaggio in termini assoluti in sopravvivenza del 13% con l utilizzo di una chemioterapia perioperatoria rispetto alla sola chirurgia praticata in prima istanza, ottenendo una riduzione di rischio di morte del 25% 20

21 CUNNINGHAM Author(s): D. Cunningham, W. H. Allum, S. P. Stenning, S. Weeden, for the NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group Abstract: t Background: Epirubicin, Cisplatin and infused 5-FU (ECF) shows significant benefit in advanced oesophagogastric cancer, particularly locally ll advanced d disease. This trial was designed d to determine whether this effect translates into a survival advantage in operable disease. Methods: Patients with operable adenocarcinoma of the stomach, oesophagogastric junction or lower oesophagus were randomised to perioperative chemotherapy (CSC arm) or surgery alone (S arm). In the CSC arm, chemotherapy comprised three pre- operative and three post-operative operative cycles, 3 weeks apart, of E 50mg/m 2 IV bolus, C 60mg/m 2 infusion and 5-FU 200mg/m 2 /day continuous infusion. 21

22 CT NEOAD CUNNINIGHAM sono stati arruolati 503 pazienti, di cui 25% affetti da adenocarcinoma della giunzione o esofago distale, che hanno ricevuto la sola chirugia od una chemioterapia pre e post-operatoria con tre cicli di Epirubicina, Cisplatino e Fluorouracile in infusione continua (ECF). I pazienti venivano stadiati con TC, Rx torace, ecografia o laparoscopia. L intervento chirurgico veniva espletato entro le 6 settimane dalla randomizzazione nel gruppo che eseguiva in prima istanza la chirurgia, mentre nell altro gruppo (chemioterapia perioperatoria) dopo 3-6 settimane dal terzo ciclo di chemioterapia. 22

23 STUDIO MAGIC La procedura chirurgica veniva decisa a discrezione del chirurgo e comprendeva una linfoadenectomia D1 o D2. La valutazione patologica ha mostrato differenze significative relativamente al downstaging (3 cm nel gruppo chemioterapia verso 5 cm nel gruppo chirurgia), miglioramento del T (p=0.009) 009) e coinvolgimento linfonodale (p=0.01) Dopo un follow up mediano di 4 anni il gruppo trattato aveva un % rate sopravvivenza del 36% rispetto al 23% dei solo operati con miglior progression free survival La tossicità da Ct è stata accettabile (neutropenia G3 nel 24 % dei pz ). 23

24 MAGIC-Trial Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20 dr Giuliana Mara Corradini St. II + III Gastric + Junction + Esophagus N = RANDOM Chemotherapy: ECF x 3 Resection ECF x 3 Primary endpoint: 5-y-survival Surgery alone 24

25 STUDIO MAGIC Figura 1 Sopravvivenza libera da progressione (curve di Kaplan-Meier) in una serie di 250 pazienti sottoposti a chemioterapia perioperatoria e 253 a sola chirurgia Figura 2 Sopravvivenza globale (curve di Kaplan-Meier) in pazienti sottoposti a chemioterapia perioperatoria o a sola chirurgia 25

26 NUOVI FARMACI la maggior parte degli studi effettuati ti finora ha utilizzato lo schema ECF, che rimane lo standard nel trattamento pre-operatorio. Ma con l introduzione nella pratica clinica di altri farmaci citotossici, quali il Docetaxel, (approvato per il trattamento del carcinoma gastrico in fase avanzata,) sono stati introdotti nuovi schemi terapeutici, tra cui il DCF (Docetaxel 75 mg/m 2 giorno 1, Cisplatino 75 mg/m 2 giorno 1 e Fluorouracile 300 mg/m 2 al giorno per giorni), che mostra una mediana di risposta più breve rispetto all ECF (1.6 vs 3 mesi) 26

27 DCF NEOADIUVANTE questo schema potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica nel setting neoadiuvante, dove una rapida riduzione del tumore prima della chirurgia è essenziale in quanto si tratta di pazienti "fragili Alcuni studi clinici sono in corso per confermare l indicazione a questo tipo di trattamento 27

28 CONCLUSIONI CT-PRE il trattamento tt t perioperatorio i è fattibile in termini di sicurezza, consente di aumentare le resezioni i curative chirurgiche i h R0, di ridurre sia le dimensioni sia lo stadio offrendo una potenziale curabilità a questo gruppo di pazienti. Tra l altro, questi studi dimostrano che la percentuale di pazienti che può ricevere una chemioterapia preoperatoria è circa il doppio di quelli che possono riceverla nel postoperatorio. 28

29 . adiuvante 29

30 PERCHE CT ADIUVANTE La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a chirurgia radicale nello stadio I è del 70/80% nello stadio II del 40-45% 45% In stadio III del 10-20% Stadio IV meno dell 1% è vivo a 5 anni 30

31 QUANDO CT ADIUVANTE There is no recommendation for the systematic ti use of adjuvant chemotherapy in patients with EGC.. There is no recommendation for the use of adjuvant chemotherapy in patients with stage II node-negative tumours, largely because D2 dissection has proven remarkably successful. Subgroup analysis from different meta-analyses and prospective trials suggests that benefit from adjuvant chemotherapy may be greatest in patients with lymph node metastases. 31

32 CRITERIA FOR SUGGESTING AN ADJUVANT TREATMENT A Depth of tumour penetration ti (T stage): invasionei della sottosierosa è considerato il lmite tra alto e basso rischio. La differenziazione dei T2 tra T2a (tumour invade muscolaris propria) and T2b (tumour invades subserosa) è giustificata dal fatto che la sopravvivenza post chirurgica a 5 anni dei T2a è del 62% rispetto al 40% dei T2b. T3 and T4 lesions hanno una prognosi peggiore rispetto ai tumori T1-T2 ; La sopravvivenza 5-anni di pazienti con tumore T3 è 26-34% e precipita a 0-14% nei tumori T4 32

33 QUANDO CT ADIUVANTE Nei pazienti con R1 Nei pazienti che hanno ricevuto una linfoadenectomia i insufficiente i < a 15 linfonodi se N negativi e T3 ( soprattutto se invasione vascolare) < a 25 linfonodi se N positivi ( ovviamente dipende da età e condizioni generali)

34 QUANDO CT ADIUVANTE Linee guida AIOM La CT Adiuvante per gli stadi I e II è raccomandata per i pazienti ad alto rischio Il trattamento non è indicato nello stadio T1,T2(a,b) N0 34

35 QUALE CT ADIUVANTE Molti studi clinici randomizzati precedenti all introduzione del CDDP hanno dimostrato piccole differenze in sopravvivenza (OS) nei pazienti sottoposti a CT adiuvante verso sola CH, non raggiungendo la significatività statistica 35

36 CT ADIUVANTE QUALI SCHEMI? I nuovi regimi i terapeutici ti i contenenti ti CDDP sono stati ti valutati in almeno 5 studi clinici randomizzati. 1 Lo studio di fase III randomizzato dell ITMO (Italian trials in Medical Oncology Group) in 274 pazienti con tumore gastrico radicalmente operato a peggior prognosi (N+ o T3/4) ha valutato il trattamento adiuvante con la combinazione EAP (Etoposide, Adriamicina e CDDP) seguito da 5-Fluorouracile (5FU) e Leucovorin (LV) (schema Machover) verso solo Follow-Up. 36

37 CT ADIUVANTE 2 il GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica) ha randomizzato 258 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma gastrico, stadio IB, II, IIIA e B, o IV (T4N2M0) a ricevere 4 cicli di CT con lo schema PELF (5FU, Epirubicina, CDDP, LV) verso solo F-UP UP. 3 Dopo un F-UP mediano di 72.8 mesi, il 49.6% dei pazienti era ricaduto ed il 53.9% deceduto. Il trattamento CT non ha evidenziato un incremento statisticamente significativo in DFS (HR: 0.92; 95% IC: ), né in OS (HR: 0.90; 95% IC: ) 4 Nell analisi retrospettiva sono risultati fattori prognostici indipendenti, l età come variabile in continuo, la diffusione metastatica ai linfonodi (N2/N3) ed il numero di linfonodi asportati (> 15). 37

38 CT ADIUVANTE 3 Il GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinoma dell Apparato Digerente) ha valutato in uno studio clinico randomizzato di fase III, 397 pazienti sottoposti a CT adiuvante con lo schema PELF settimanale verso la CT con 5FU/LV, secondo il regime Machover. I risultati osservati hanno riportato un rischio di morte con il PELF non statisticamente i differente dal braccio di controllo 38

39 CT ADIUVANTE 4 Il gruppo francese FFCD (Federation Francophone de la Cancerologie Digestive) ha randomizzato 205 pazienti tra CH ed CT adiuvante con CDDP e 5FU, non evidenziando alcuna differenza statisticamente significativa in termini di OS e DFS. I risultati a 7 anni hanno mostrato una riduzione del rischio relativo del 26% per la OS con una differenza assoluta del 9.5%. 39

40 CT ADIUVANTE 5 Il GOIM (Gruppo Oncologico Italia Meridionale) ha valutato 228 pazienti in uno studio clinico randomizzato utilizzando lo schema ELFE (Epirubicina, LV, 5FU ed Etoposide) non contenente CDDP, somministrata per 6 cicli, osservando un HR di 0.91 (95% IC: ). Nel sottogruppo di pazienti con linfonodi positivi è stato riportato un HR di morte di 0.84; 95% IC:

41 OLTRE AI PRECEDENTI STUDI Analisi combinata dei due studi condotti dall EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gastrointestinal) e dall ICCG (International Collaborative Cancer Group) in 397 pazienti, hanno confrontato la CH con la CT adiuvante secondo lo schema FAMTX (5FU, Doxorubicina, Metotrexate) o FEMTX (5FU, Epirubicina, Metotrexate), non è stato evidenziato alcun vantaggio sia in termini di OS a 5 anni (44% vs 43%), sia DFS(42% vs 41%, rispettivamente) t Tutti questi studi erano stati pianificati nella dimensione campionaria per osservare un incremento assoluto del 15-20% in OS a 5 anni con la CT, considerando con la sola CH una OS stimata a 5 anni del 30%. 41

42 CT ADIUVANTE in Italia è stato condotto uno studio randomizzato multicentrico intergruppo, che ha reclutato pazienti sottoposti a chirurgia radicale per carcinoma gastrico e giunzione gastroesofagea. L obiettivo era quello di confrontare un trattamento definito di riferimento, comprendente Fluorouracile ed Acido Folinico (regime de Gramont), con regimi contenenti farmaci innovativi (schema FOLFIRI seguito da Cisplatino e Docetaxel) dimostratisi efficaci nella malattia in fase avanzata.. 42

43 Arriviamo all ASCO 2011 MAGIC study found that preoperative and postoperative administration i ti of epirubicin, i cisplatin, fluorouracil significantly ifi improved survival beyond surgery alone. MAGIC-2 study will examine the role of adding bevacizumab to perioperative chemotherapy 43

44 CT ADIUVANTE ASCO 2011 The current Intergroup trial (Cancer and Leukemia Group B trial 80101) ha dimostrato un chiaro beneficio nella sopravvivivenza ( radiation and chemotherapy postoperative p a standard of care in patients with resected gastric cancer) 44

45 CLASSIC TRIAL Results of the fase 3 Jenny Ko,PharmD June 07, 2011 Adjuvant capecitabine and oxaliplatino l (XELOX) demostrated superior efficacy when compared with observation alone following D2 gastrectomy for gastric cancer, According to study results presented at the American Society of Clinical Oncology s 2011 Annual meeting

46 STUDIO CLASSIC dr Giuliana Mara Corradini ADJUVANT XELOX SHOWS PROMISE IN GASTRIC CANCER BASED ON IMPROVEMENTS IN DISEASE-FREE SURVIVAL The CLASSIC study (South Korea, China, and Taiwan ) represents one of the largest trials ever performed in the curative setting in gastric cancer. Eligible patients t had stage II, IIIA, or IIIB disease and had never received either chemotherapy or radiotherapy. Within 6 weeks of D2 gastrectomy, 1,035 patients were randomly assigned to receive eight cycles of XELOX( or undergo observation. The primary intent was to compare DFS between the two arms at 3 years.. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) may soon fill this role, at least in Asia, based on the positive findings of the phase III CLASSIC trial, which identified a substantial improvement in disease-free survival (DFS) with adjuvant XELOX compared with observation alone following D2 resection The data presented support the use of adjuvant XELOX for gastric cancer, concluded d Yung-Jue gj Bang, MD, of the Seoul National University College of Medicine, South Korea, 46

47 MA Although impressed by the CLASSIC findings, Discussant Florian Lordick, MD, of the Technische Universita et Muenchen, Germany, felt that the benefits of adjuvant XELOX identified in Asians with gastric cancer may not be transferrable to the Western world based on differences in patient t age, tumor location, and resection aggressiveness. We have seen compelling results for adjuvant chemotherapy following radical D2 resection, which is the standard of care in Asia. For those centers that perform subradical resection, the addition of chemoradiation makes sense, he said. 47

48 . AVANZATO METASTATICO 48

49 SETTING METASTATICO Non ci sono dubbi sul ruolo della CT nel pz metastatico Studi randomizzati condotti negli anni 90 hanno mostrato il vantaggio della ct versus BSC in termini di sopravvivenza 49

50 POST ASCO 2006 MEETING MILANO 22 GIUGNO 2006 IL CARCINOMA GASTRICO AVANZATO: TERAPIA CON TAXOTERE E STUDIO REGISTRATIVO TAX 325 CARMINE PINTO Unità Operativa di Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi pg - Bologna

51 L'aggiunta di Docetaxel ad uno schema basato su Cisplatino + 5Fluorouracile ha migliorato i risultati in termini di sopravvivenza, tempo di progressione ed efficacia L associazione di DCF si è dimostrata superiore rispetto ad associazioni di DC ed ECF nel trattamento del Ca gastrico avanzato 51

52 52

53 STUDIO DI FASE II RANDOMIZZATO CON DC vs DCF NEL CARCINOMA GASTRICO O DELLA GIUNZIONE GASTRO-ESOFAGEA AVANZATO (TAX 325) (Ajani et al, J Clin Oncol 2005) CONCLUSIONI Entrambi i regimi DC e DCF risultano attivi, con un più elevato ORR per il DCF La tossicità ematologica risulta la principale per entrambi i regimi In considerazione di questi risultati il regime DCF viene scelto per la fase III dello Studio TAX 325 dr Giuliana Mara Corradini 53

54 CA GASTRICO AVANZATO 2011 Schemi a 3 farmaci + attivi (TCF) Docetaxel farmaco importante Per aumentare la sopravvivenza il platino o suo derivato deve essere incluso in ogni schema terapeutico Epiru oxal capec (eox) è una buona alternativa ti a ECF. Il paziente puo preferire una o l altra Capecitabina puo sost 5fu S1 è molecola promettente ma si usa x ora solo in studi clinici Folfiri come ct di 2 linea 54

55 FARMACI BIOLOGICI Per quanto riguarda l uso di farmaci a bersaglio biologico l associazione Cisplatino +5FU+ Bevacizumab non ha dato una miglioramento statisticamente significativo sulla sopravvivenza rispetto al braccio senza Bevacizumab (studio AVAGAST) mentre piu interessanti sembrerebbero i risultati sulla sopravvivenza dello studio TOGA in cui la chemioterapia tradizionale con Cisplatino + Capecitabina o 5FU è associata a Trastuzumab nei pazienti con iperespressione di HER-2. 55

56 ADVANCED GASTRIC CANCER Trastuzumab in combination with cisplatin and a fluoropyrimidine (5fu or oral capecitabine) is recommended for advanced gastric cancer positive for the human epidermal growth factor receptor 2 (her2/neu). ) 56

57 CT MALATTIA AVANZATA CT TARGET THERAPYES herceptin è indicato in adk metastatico gastrico o della giunzione ge HER2 + (1 linea mts) Studio TOGA randomizz in aperto, multicentrico, di fase III 3803 pa (810 HER 2+, 584 random a ricevere 1 dei 2 tratt. Capec o 5fu + cddp x 6 cicli + herceptin) 57

58 CONCLUSIONI 1 dr Giuliana Mara Corradini Nello studio di fase III ToGa il trastuzumab in combinazione con la CT determina un aumento significativo dell OS nei tumori HER2+. L iperespressionei di HER2 è presente in circa il 20% dei carcinomi gastrici Negli studi di fase II cetuximab e bevacizumab incrementano l attività di regimi contenenti 5 fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino, cisplatinoe docetaxel 58

59 CONCLUSIONI 2 dr Giuliana Mara Corradini Gli studi di fase III in corso valuteranno il reale impatto clinico di cetuximab e bevacizumab Il gefitinib e l erlotinib sono risultati inefficaci Lapatinib in monoterapia presenta un modesta attività Il sorafenib in associazione con il docetaxel ha mostrato un interessante RR in un singolo studio di fase II Il sunitinib ib e l everolimusli sono stati ticonsiderati in pazienti pretrattati con interessante attività 59

60 K AVANZATO FUTURO? Everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer: Final results of a multicenter phase II study. Everolimus (RAD001), an oral inhibitor of mammalian target of rapamycin (mtor), the activity and safety of everolimus monotherapy, a multicenter phase II study of pretreated pts with metastatic gastric cancer (MGC) was conducted. These results showed that everolimus monotherapy was generally well tolerated with promising activity in pts with previously treated MGC. Based on these results, a global randomized phase III study of everolimus in MGC has just begun enrollment. 60

61 . Grazie per la pazienza.

62

63 HER 2 NEL CARCINOMA GASTRICO dr Giuliana Mara Corradini HER2 è iperespresso in circa il 20 % dei carcinomi gastrici L iperespressione di HER2 è più frequente nei tumori della giunzione esofago-gastrica rispetto a quelli dello stomaco, e nel sottoistotipo intestinale rispetto al diffuso L iperespressione di HER2 nel carcinoma gastrico appare correlata con l invasione della parete e la metastatizzazione linfonodale ed epatica L iperespressione di HER2 è un fattore prognostico negativo di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma gastrico Il blocco selettivo dell attività di HER2 con anticorpi monoclonali inibisce la crescita di carcinomi gastrici umani in modelli sperimentali Uchino et al, Cancer 1993; Tokunaga et al, Cancer 1995; Tateishi et al, J Surg Onco 1992; Garcia et al, Ann Surg Oncol 2003; Gravalos et al, ASCO GI 2007; Bang et al, ASCO

64 ASCO 2011 HER2 Abstract: Background: Trastuzumab in combination with chemotherapy has been reported to significantly prolong survival in patients with HER2-positive, unresectable, advanced gastric cancer. However, the therapeutic usefulness of this regimen for surgically resected gastric cancer remains unclear. Adjuvant chemotherapy with S-1 has been shown to be beneficial in patients with stage II or III gastric cancer. Whether trastuzumab should be given to patients with resected, HER2-positive gastric cancer is a very interesting problem. We therefore examined whether trastuzumab can be expected to enhance the effectiveness of chemotherapy in patients with resected, HER2-positive, stage II/III or IV gastric cancer. 64

65 trastuzumab, t a monoclonal l antibody against human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; also known as ERBB2), was investigated in combination with chemotherapy for first-line treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer. METHODS: ToGA GA(Trastuzumabf for Gastric Cancer) 65

66 ASCO 2011 TOGA Methods: The study group comprised 183 patients: 116 had stage II or III gastric cancer and received adjuvant chemotherapy with S-1 after surgery from May 2003 through March 2005; the other 67 had stage IV gastric cancer and sequentially received anticancer agents after surgery from July 1999 through September HER2 was evaluated by inmmunohistochemistry and FISH according to the protocol of a Study of ToGA. Positive expression of HER2 was defined as a score of 3+ on immunohistochemical staining or as a score of 2+ on immunohistochemical staining plus relative HER2 DNA expression of >2.2 on FISH. Cumulative survival rates were compared between HER2-positive patients and HER2-negative patients. 66

67 ASCO 2011 HER 2 Results: Among patients with stage II or III gastric cancer who received adjuvant chemotherapy with S-1, 20% had HER2-positive tumors; however, cumulative survival rates did not differ significantly between HER2-positive patients and HER2-negative patients. Among patients with stage IV gastric cancer who underwent surgery, 22% had HER2 positive tumors; however, cumulative survival rates did not differ significantly between HER2- positive and HER2-negative patients. t Conclusions: The survival benefit of adding trastuzumab to standard chemotherapy eapywas asconsidered sdeedminimal in patients pate tswith resected, HER2-positive stage II/III or stage IV gastric cancer. 67

68 TOGA TRIAL DESIGN Phase III, randomized, global study to evaluate the efficacy and safety of trastuzumab in patients with advanced, HER2-positive adenocarcinoma of the stomach 813, or patients GE junction 3,807 patients screened; screened; 3,807 patients screened; 3,807 patients screened; 3,807 patients screened; 3,807 patients screened; 810 HER2-positivHER2- positive 810 HER2-positive HER2-positive 810 HER2-positive 0 HER2-positive HER2-positive advanced GC (n=584) Primary objective: overall survival (OS) Secondary endpoints included: PFS, TTP, ORR, Clinical Benefit Rate, Duration of Response, safety, quality of life, pain intensity, analgesic consumption R Capecitabine or 5-FU + cisplatin (XP/FP) (n=290) Capecitabine or 5-FU + cisplatin (XP/FP) + trastuzumab (n=294) 5-FU, 5-fluorouracil; GC, gastric cancer; R, randomised. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18s):Abstract LBA

69 TOGA SUMMARY ToGA met the primary end point trastuzumab reduces the risk of death by 26% when combined with a reference chemotherapy (HR 0.74) prolongs the median survival by nearly 3 months (11.1 to 13.8 months; p=0.0046) 0046) in patients t with HER2-positive advanced d GC All secondary efficacy parameters (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) were also significantly improved Addition of trastuzumab to chemotherapy was well tolerated: there was no difference in overall safety profile, including cardiac AEs, between treatment arms Trastuzumab is the first biological to show a survival benefit in advanced gastric cancer Trastuzumab in combination with chemotherapy is a new treatment option for patients with HER2-positive advanced gastric adenocarcinoma 69

70 TOGA TREATMENT REGIMENS Capecitabine 1000 mg/m 2 bid d1-14 q3w x 6 5-Fluorouracil 800 mg/m 2 /day continuous iv infusion d1-5 q3w x 6 Cisplatin 80 mg/m 2 q3w x 6 Trastuzumab 8 mg/kg loading dose followed by 6 mg/kg q3w until PD 70

71 TOGA TRIAL CONCLUSIONS Trastuzumab + chemotherapy improves OS and PFS versus chemotherapy alone, without compromising QoL Disease-specific and symptom-specific scores improved over time in both treatment arms Pain intensity scores and use of analgesic medicine were similar between treatment arms Associated with prolonged PFS more patients in the trastuzumab + chemotherapy arm could benefit from the improved QoL compared to chemotherapy alone 71

72 TREATMENT OF METASTATIC DISEASE Chemotherapy for metastatic disease: Treatment versus Supportive Care 5 Chemotherapy and Quality of Life Chemotherapy for metastatic disease: suggested schedules Other palliative treatments (Palliative chemotherapy. 2. Surgical resection/anastomosis or bypass of obstructing lesions in selected cases 3. Endoscopic laser therapy or placement of expandible stents 4. Radiation therapy to the primary tumour to palliate bleeding, obstruction, or pain. Palliative radiation therapy may also be targeted to other sites of metastases for similar indications 5. Clinical trials investigating new drugs and biological therapy top 72

73 GASTRIC CANCER OVERWIEW Il tumore gastrico è globalmente l il 4 piu comunemente diagnosticato, ( 5 in Europa) quasi 700,000 casi nel mondo /anno in Europa (circa 800,000 decessi) Negli stadi iniziali la chirurgia è il trattamento di elezione (ma.più dell 80% dei pazienti i operati sviluppa mts locoregionali li o a distanza) In caso di Advanced/metastatic GC la prognosi è severa, con OS mediano di mesi No universal standard treatment, but Fluoropyrimidine (capecitabine/5-fu) / platinum-based chemotherapy is commonly used 73