Assemblea Annuale Riprogrammata degli Azionisti. 30 Novembre,, 2006

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1 Assemblea Annuale Riprogrammata degli Azionisti 30 Novembre,, 2006

2 Ordine del Giorno della Riunione di Lavoro In presenza del numero legale: Elezione degli amministratori Modifiche all atto atto costitutivo, aumento del capitale sociale da 200 milioni a 350 milioni Modifiche al piano di acquisto azioni per dipendenti del 1996 Modifiche al Piano di incentivazione mediante partecipazione azionaria del 2003 Emissione di azioni ordinarie per interessi e make-whole amount per obbligazioni di primo grado convertibili al 7,5% Conferma della Stonefield Josephson come società di revisione

3 Riunione di Lavoro Apertura dei lavori Presentazioni Data registrata: : 20 Ottobre,, 2006

4 Riunione di Lavoro In assenza di Quorum Termine della riunione annuale degli azionisti Opzioni legali ed altro per requisiti del quorum

5 Presentazione James A. Bianco, M.D. Presidente e Amministratore Delegato

6 Dichiarazione sulle prospettive future Questa presentazione contiene affermazioni su prospettive future che rientrano nella definizione dei provvedimenti di porto sicuro della legge Private Securities Litigation Reform Act del Tali affermazioni sono basate sulle attuali aspettative e convinzioni dell amministrazione, e sono assoggettate a vari fattori ed incertezze che potrebbero portare i risultati ottenuti a differire sostanzialmente da quelli descritti nelle affermazioni sulle prospettive future. Le affermazioni sulle prospettive future contenute in questa presentazione includono affermazioni riguardanti risultati futuri di tipo finanziario ed operativo, oltre a rischi ed incertezze che potrebbero colpire il prodotto CTI e gli altri prodotti in fase di sviluppo. Tali affermazioni non sono garanzie di prestazioni future, comprendono determinati rischi, incertezze e presupposti difficili da prevedere, e sono basate su supposizioni di eventi futuri che potrebbero rivelarsi inesatte. Pertanto, gli esiti ed i risultati ottenuti possono differire sostanzialmente da quanto descritto di seguito. In qualunque affermazione sulle prospettive future in cui CTI esprime un aspettativa o una convinzione riguardante risultati futuri, tale aspettativa o convinzione è espressa in buona fede e considerata avente una base ragionevole, ma non vi può essere garanzia che l affermazione, l aspettativa o la convinzione si realizzerà o sarà ottenuta. I seguenti fattori, tra gli altri, potrebbero portare i risultati ottenuti a differire sostanzialmente da quelli descritti nelle affermazioni sulle prospettive future: i rischi associati agli sviluppi preclinici, clinici di vendita e di mercato nell industria biofarmaceutica in generale, ed in particolare compresi, senza limitazioni, il potenziale fallimento di XYOTAX di dimostrarsi sicuro ed efficace per il trattamento del cancro polmonare non a piccole cellule ed il cancro ovarico, il potenziale fallimento di pixantrone di dimostrarsi sicuro ed efficace per il trattamento del linfoma non-hodgkin, determinazioni da parte di autorità governative regolamentatrici, di brevetto ed amministrative, fattori competitivi, sviluppi tecnologici, i costi per lo sviluppo, la produzione e la vendita dei prodotti CTI in fase di sviluppo; altri fattori economici, aziendali, competitivi, e/o regolamentativi che influenzano il lavoro di CTI in generale, compresi quelli derivanti dalle dichiarazioni di CTI al SEC, incluso il Rapporto Annuale sul Modulo 10-K/A per l anno fiscale più recente ed il più recente Rapporto Trimestrale sul Modulo 10-Q, specialmente nelle sezioni Fattori che influenzano i nostri risultati operativi e Discussione ed analisi dell Amministrazione della condizione finanziaria ed i risultati delle operazioni, ed il Rapporto Corrente sul Modulo 8-K. Tranne quanto previsto dalla normativa italiana, CTI non é in alcun modo obbligato (ed espressamente nega qualunque obbligo in tal senso) ad aggiornare o alterare le sue affermazioni sulle prospettive future né alla luce di nuove informazioni, eventi futuri, né in caso contrario.

7 Strategia CTI CTI nell Oncologia Migliorare la tollerabilità e/o l efficacia dei farmaci chemioterapiaci tradizionali più utilizzati Cl H 3 N + 2+ NH H 2 N + NH Pt 3 R 3 NH H 3 N Pt 2 Cl Taxani Antracicline Camptotecine Derivati del Platino XYOTAX Pixantrone CT-2106 Bis- platino

8 Prodotti in fase di sviluppo Fase I Fase II Fase III Sul Mercato XYOTAX 1 a linea Polmone NSC (PS2) 1 a linea Ovaio* 1 a linea MBC + Xeloda Sensibilizzazione all irraggiamento 1 a linea MCRC + estradiolo Pixantrone 3 a linea LNH Aggressivo 2 a linea FPDR Indolente 1 a linea LNH Aggressivo R-CPOP vs R-CHOP CT-2106 Derivati del Bis-platino 2 a linea MCRC + 5FU/LV 2 a linea Ovaio resistente Tumori resistenti al cis- Platino

9 XYOTAX Infusione di minuti Paclitaxel infusione di 3 24 ore

10 XYOTAX (paclitaxel poliglumex) A subunit of the macromolecular complex Paclitaxel complesso macromolecolare poly L glutamate di XYOTAX backbone TM Singer et al. In: Adv Exp Med Biol. 2003; 519:81-99

11 XYOTAX si accumula nel tumore

12 XYOTAX Entra nelle cellule neoplastiche con un meccanismo diverso rispetto a Taxol

13 XYOTAX Gli estrogeni possono incrementare l uptake cellulare, il metabolismo ed il rilascio del chemioterapico

14 Neoplasie polmonari Riassunto dei Risultati di Fase III

15 Tollerabilità del Trattamento Percentuale (%) di pazienti che hanno ricevuto la terapia a dose piena 40% 35% 38% 30% 25% 20% 26% p=0,001 15% 10% 5% 9% 0% XYOTAX (n=191) Gem (n=155) Vin (N=32)

16 Decessi durante lo Studio Entro 30 giorni di terapia STELLAR 3 (n=400 pazienti) STELLAR 4 (n=465 pazienti) XYOTAX 12% 14% Chemioterapia di controllo 12% 17%

17 Eventi Avversi STELLAR 4 Ematologici Anemia, totale XYOTAX (n=190) 14% Gem/Vin (n=187) 36% p-value <0,001 Severa (grado 3-4) 3% 9% 0,008 Neutropenia* 6% 15% 0,007 Severa (grado 3-4) 2% 9% 0,006 Trombocitopenia 2% 9% Severa (grado 3-4) 0% <1% NE

18 % Pazienti che hanno ricevuto G-CSF 7% 6% 5% 4% 3% 2% p=0,01 6% 1% 2% 0% XYOTAX (n=191) Gem/Vin (n=187)

19 % Pazienti che hanno ricevuto EPO 9% 6% 9% 3% p=0,02 0% 2% XYOTAX (n=191) Gem/Vin (n=187)

20 % Pazienti che hanno ricevuto Trasfusioni 18% 16% 14% RBC (totale) RBC 2-8 unita' 3% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% p=0,001 4% XYOTAX (n=191) 13% Gem/Vin (n=190)

21 XYOTAX Profilo di Efficacia Riassunto del prodotto da studi di Fase III in oltre 1600 pazienti Miglioramento significativo degli effetti collaterali Premedicazioni pre-chemioterapia non necessarie di routine Somministrazione: : in media 29 minuti vs. 4,5 ore Assenza di alopecia Riduzione significativa di neutropenia, infezioni,, anemia, emotrasfusioni Significativa riduzione dei costi rispetto alla chemioterapia standard * In base ai risultati di studi clinici controllati randomizzati

22 XYOTAX Profilo XYOTAX Profilo di Efficacia Riassunto del prodotto da studi di Fase III Migliore potenziale di efficacia Maggiore sopravvivenza nelle donne 1 n = % vs. 25% di sopravvivenza a 1 anno nelle donne HR=0,70, log rank p=0,03 Vantaggio di sopravvivenza più evidente nelle donne con normali livelli di estrogeni 2 n = 54 41% vs. 16% di sopravvivenza a 1 anno nelle donne HR=0,54, log rank p=0,04 Potenziale per sfruttare la supplementzione di estrogeni in un ampio spettro di neoplasie ER+ (colon, mammella, prostata) 1 In base ai risultati degli studi clinici STELLAR 3 e 4 2 In base ai risultati dello studio clinico STELLAR 3

23 PIONEER (PGT305) Studio clinico genere-specifico del tumore polmonare Studio clinico multi-nazionale nazionale, randomizzato PGT305 Gruppi di trattamento XYOTAX 175mg/m 2 ; minuti senza pre-medicazione di routine paclitaxel 175mg/m 2 ; 3 ore, con pre-medicazione di routine Stratificato per età pre-menopausa (<55 anni) Numero di pazienti: : 600 Endpoint 1 :Sopravvivenza in tutte le donne (pre- e post-menopausa menopausa) Piano Statistico Analisi preliminare programmata 2a metà 2007 (265 decessi)

24 Nuovo Protocollo PIONEER Razionale Gli studi STELLAR mostrano un vantaggio di sopravvivenza per tutte le donne Il vantaggio maggiore nelle donne con normali livelli di estrogeni ~2/3 delle donne avevano normali livelli di estrogeni nella popolazione di studio STELLAR Lo studio PIONEER ripete il disegno STELLAR Stratificato per età pre-menopausa (<55 anni) ~1/2 delle donne con normali livelli di estrogeni FDA raccomanda la stratificazione per livelli di estrogeni se il sottogruppo E+ rappresenta l endpoint primario Nuovo protocollo Selezione per normali livelli di estrogeni Fissa l endpoint primario sulla popolazione bersaglio Numero minore di pazienti ed eventi necessari per l analisi preliminare Maggiore probabilità che lo studio abbia successo Sposta la tempistica in avanti di 6 mesi

25 Nuovo studio PIONEER (PGT306) Studio clinico genere-specifico di XYOTAX nel tumore polmonare Studio clinico multi-nazionale nazionale, randomizzato Numero di pazienti: : 300, normale livello di estrogeni Endpoint 1 : Sopravvivenza nelle donne con normale livello di estrogeni Piano Statistico Analisi preliminare programmata 1a metà 2008 (~115 decessi) Nessun incremento di costo rispetto alle proiezioni di costo preliminari dello studio PGT305.

26 XYOTAX Strategia e tempistica per l approvazione all immissione in commercio Unione Europea: consenso dell EMEA a modificare la superiorità in non-inferiorit inferiorità nello studio STELLAR 4 Non sono necessari nuovi studi clinici I benefici nei costi e negli effetti collaterali favoriscono una potenziale approvazione Inviare MAA nella prima metà 2007 Review a 15 mesi Stati Uniti: consenso FDA ad usare lo studio PIONEER come base per la richiesta NDA Il nuovo protocollo si concentra sui pazienti estrogeno-positivi Obiettivo analisi preliminare PGT306 nella prima metà 2008

27 XYOTAX Previsione di domanda di mercato ZS Associates: 100 Medici Specialisti Oncologi Descrizione della tipologia di pratica clinica per genere e per terapia Valutazione del potenziale uso del farmaco bersaglio dopo illustrazione del profilo Premesse di base & adattamenti Indicazione di lancio NSCLC PS2 nella donna con normali livelli di estrogeni Rimborsato tramite elenco compendia per NSCLC PS 0-2, 0 neoplasie ovariche e mammarie L adozione è determinata dagli analoghi del prodotto e dalla conoscenza del Medico Le quote di mercato sono scontate in media del 45% per correggere il probabile uso attuale vs. dichiarato

28 XYOTAX Uso corrente e soddisfazione Incentivi all uso Sopravvivenza globale, tossicità non ematologica/ematologica, sicurezza della rimborsabilità Soddisfazione con la terapia Taxol, Taxotere sono i trattamenti a più alto indice di soddisfazione in tutti i segmenti Elevata quota per tumore Elevata quota di mercato per taxani nel polmone, ovaio, mammella riflette il livello di soddisfazione

29 XYOTAX Giudizio su XYOTAX rispetto alla chemioterapia standard Oltre il 25% ha giudicato XYOTAX superiore allo standard attuale (in base al profilo di prodotto) 85% lo considera almeno equivalente se non superiore allo standard attuale Gli elementi di maggiore impatto erano il miglioramento della sopravvivenza nelle donne e la bassa incidenza di neutropenia Forte probabilità che venga usato in un ampio spettro di pazienti,, in particolare NSCLC, neoplasie ovariche

30 XYOTAX Indagine sull adozione da parte degli oncologi Intervallo di tempo previsto dall'approvazione prima di provare XYOTAX Entro il primo mese 30% Tra 1 e 6 mesi 47% Tra 7 e 12 mesi 16% Tra 13 e 24 mesi Oltre 24 mesi Improbabile che diventi parte del mio regime terapeutico standard 1% 3% 3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% % degli interrogati Oltre il 75% degli interrogati prevede di provare XYOTAX entro 6 mesi dall approvazione approvazione (N=100)

31 XYOTAX Valore commerciale potenziale negli U.S.A. Previsione di richiesta del prodotto a 5 anni P a zie n ti tra tta ti 70,000 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0 Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Pazienti Quota di pazienti Numero di pazienti (000) NSCLC Totale 12,8% 33,5 Ovaio 13,2% 9,7 Mammella 1,6% 9,2 Prostata 5,6% 2,1 Capo & Collo 5,1% 2,4 Oltre pazienti a 5 anni

32 Collaborazione Novartis CTI Licenza mondiale per XYOTAX $15M in azioni comuni $270M in potenziali tappe di registrazione e vendita $50M per la registrazione NSCLC (US/EU) Significative royalties sulle vendite mondiali In caso Novartis eserciti il diritto di sviluppo Rimborsa il 50% delle spese * 2007* Si accolla il 100% dei costi di sviluppo mondiale dalla data esecutiva dell accordo di licenza

33 Collaborazione Novartis CTI In caso Novartis eserciti il diritto di sviluppo Si accolla 80% dei costi mondiali per gli studi di estensione di indicazione Controlla la commercializzazione e il 100% delle spese correlate CTI potrà disporre di 35 impiegati di vendite/ma negli USA coperti da Novartis fino a $9M Opzione su pixantrone Spesa di opzione $7,5M* $104M in potenziali tappe di registrazione e vendita* *dalla data esecutiva dell accordo di licenza

34 Pixantrone

35 Dose m/mg 2 Antracicline Riconosciute quali farmaci standard per terapie potenzialmente curative Carcinoma mammario / leucemia acuta / linfoma Tuttavia tutte le antracicline provocano un danno cumulativo irreversibile al muscolo cardiaco Per i pazienti la dose cumulativa massima è limitata a 550mg/m Previene l uso ripetuto* 5% Herceptin Previene l uso combinato con terapie biologiche # 7% % Herceptin + paclitaxel 11% % Herceptin + antracicline 28% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% Incidenza di Insufficienza cardiaca congestizia 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% Incidenza di Insufficienza cardiaca congestizia * Swain et al. # Herceptin foglietto illustrativo

36 Antracicline Miglioramento della sicurezza e dell efficacia efficacia Alterazione di gruppi chimici responsabili della produzione di radicali liberi e della tossicità cardiaca Target di mercato Sostituire gli agenti attualmente in commercio come terapia potenzialmente più sicura ed efficace per il LNH, la leucemia,, ed il carcinoma mammario O O O HO N H 2 OH OH O O H O OH OH OH OH O O HN H N H N N H 2 HCl OH OH N O O HN HN NH 2 2 NH 2 COOH COOH Doxorubicin Mitoxantrone Pixantrone

37 Pixantrone Riassunto dell esperienza esperienza clinica di fase I/II Meglio tollerato delle antracicline standard* Bassa incidenza di nausea/vomito Bassa incidenza di alopecia Non necessita di posizionamento di catetere venoso centrale Bassa incidenza di eventi cardiaci (<2%) nonostante la maggioranza dei pazienti avesse ricevuto in precedenza la dose massima di antracicline standard *sulla base del confronto storico/dalla letteratura

38 lgrant8 Antracicline attuali Tassi di risposta completa (CR) pubblicati LNH Aggressivo 61% CR con CHOP di 1 a linea 1 10%-53% CR con ESHAP di 2 a linea dopo ricaduta di LNH 2 0% - 5% CR con agenti singoli >3 a linea dopo ricaduta di LNH 3 LNH Indolente 30%-50% CR con FND-R di 1 a linea 8% CR con Rituxan in monoterapia 4 1 Vose, et.al.jco Vol.19, Issue 2 (January), 2001 : Kewalramani et al. Blood 2004 ;103 (10):3684-8;Velasquez 8;Velasquez et al. Blood 1998;71(1): Webb et al. Leuk/Lym 2002;43 (5) 975 Colombat et al. PMIC: (PubMed)

39 Pixantrone Riassunto dell esperienza esperienza clinica di fase I/II Elevati tassi di risposta completa (CR) nel LNH LNH Aggressivo >40% con CPOP nei fallimenti con terapia CHOP di 2 a linea (n = 34, 30) 39% con BSHAP nei fallimenti con terapia ESHAP di 2 a -3 a linea (n = 18) 17% con agenti singoli nella terapia di salvataggio >3 a linea (n = 30) LNH Indolente 77% con FPD-R nei fallimenti con terapia FND-R di 2 a linea (n = 22) 35% con Pix/Rituxan vs. 11% Rituxan (n = 38)

40 Popolazione in Studio Trial di Fase III Terza linea nella ricaduta di LNH aggressivo LNH Aggressivo 2 terapie precedenti Disegno dello Studio (Fino a 320 pazienti) Fase III Randomizzato (Speciale Valutazione del Protocollo) Trattamento Pixantrone vs. agente singolo scelto dal Medico Endpoint primario Risposta completa (CR) o non confermata (ucr) Il farmaco ha ottenuto la procedura fast track da FDA

41 Trial di Fase III Terza linea nella ricaduta di LNH aggressivo Prima analisi preliminare comunicata ad Agosto 2006 Prima analisi efficacia/sicurezza (40 pazienti) Nessun problema di tollerabilità / tossicità Raccomandata una fase intermedia condotta in aperto dopo che pazienti avranno completato la terapia ed i dati di follow-up TTP saranno disponibili Seconda analisi preliminare 1a metà 2007 ~100 pazienti con follow up Differenze tra CR/uCR e TTP per gruppo di trattamento Se significativi, riunione con FDA per discutere la richiesta di NDA

42 Pixantrone Opportunità Commerciali Antracicline: : Doxil, Doxorubicina,, Mitoxantrone sono i chemioterapici più diffusi Vendite mondiali per circa $1,0 miliardi Significative opportunità di mercato in quanto molti brevetti dei prodotti maggiori scadono nel 2006 > pazienti trattati ogni anno con combinazioni contenenti antracicline La richiesta di agenti antraciclinici sicuri rimane insoddisfatta Ref 1: Rapporto Aziendale Annuale, 2004 Ref 2: Audit Tandem Ricerca Farmaci Antitumorali e Tumori Ref 3: RDI Informazioni interne

43 Pixantrone Opportunità Commerciali negli U.S.A Pazienti candidati alla chemioterapia Osso & Sarcoma 5% LMA 6% L. Hodgkin 3% Mieloma 7% LNH 24% Mammella 55% Fonte: Audit Tandem Ricerca Farmaci Antitumorali e Tumori

44 Pixantrone Potenziale valore commerciale negli U.S.A. Previsione di richiesta del prodotto a 5 anni 40,000 Pazienti trattat 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Pazienti Quota Pazienti Numero Pazienti (000) LNH Aggressivo 23,1% 14,5 Mammella avanzata 4,4% 7,9 LNH Indolente 8,6% 5,5 Linfoma di Hodgkin 14,0% 3,0 Ricaduta di LMA 21,0% 1,5 Osso e sarcoma 5,0% 1,1 Oltre pazienti a 5 anni

45 Valore Futuro: Nuova Tecnologia con Polimeri Genetici

46 Tecnologia con Polimeri Genetici Ricombinanti L Opportunità I biofarmaci proteici ricombinanti hanno generato un fatturato di $51 miliardi nel 2005 Neulasta $2,2 miliardi, Enbrel $2,6 miliardi, Aranesp $2,9 miliardi L emivita breve richiede iniezioni frequenti e costi più elevati Molte tecnologie per incrementare l emivita richiedono una modificazione chimica della proteina (es. pegilazione ) o l aggiunta di domini carrier, oppure una modifica tramite glicosilazione Esempi: Neulasta, Enbrel, Aranesp Per molte di queste proteine si avvicina la scadenza del brevetto

47 Tecnologia con Polimeri Genetici Ricombinanti La Tecnologia I Polimeri Genetici Ricombinanti permettono lo sviluppo di nuove proteine terapeutiche legando sequenze di DNA che codificano per: Una sequenza per la secrezione di una proteina (segnale) Una sequenza di una proteina biologicamente attiva (farmaco) Un polimero di una definita ripetizione aminoacidica non-attiva (carrier) Vantaggi rispetto alle tecniche attuali Struttura di costo più economica da produrre Nuovo brevetto di 20 anni Minore rischio e costo di sviluppo (Biosimilari)

48 Obiettivi Aziendali 2006

49 Riassunto Obiettivi Aziendali 2006 Finanziari Obiettivo Raccolta di capitale adeguato per finanziare le operazioni Inizio ripianamento del debito patrimoniale* Raggiungimento del 110% delle indicazioni di bilancio Stato Raccolti USD 85 milioni lordi per il finanziamento della gestione operativa; messo in opera un finanziamento azionario (step( equity) ) per 60 milioni con SoGen Dal novembre 2005, conversione/scambio/riacquisto del debito esistente per USD 170 milioni Nei tempi previsti * A partire dal 20/11/06

50 Riassunto Obiettivi Aziendali 2006 Prodotti Obiettivo Iniziare/ottenere arruolamento previsto nello studio PIONEER Discussione EMEA/FDA sulla strategia per le domande di autorizzazione Stato 200 pazienti arruolati; nuovo protocollo indirizzato alle donne con normali livelli di estrogeni EMEA permette la domanda in base ai dati esistenti dello studio Stellar 4 non sono necessari ulteriori studi. FDA ha richiesto uno studio di conferma mentre i dati STELLAR permettono la domanda di richiesta di autorizzazione per nuovo farmaco (NDA)

51 Riassunto Obiettivi Aziendali 2006 Prodotti Obiettivo Analisi preliminare per pixantrone Stato Comunicato ad Agosto; ; lo studio continua in base ai risultati incoraggianti fino alla seconda analisi preliminare di pazienti Avanzamento di CT-2106 e bis-platino derivati CT-2106 sta completando la fase II Nuova classe di derivati del platino pronti per richiesta IND a fine 2007

52 Riassunto Obiettivi Aziendali 2006 Sviluppo Aziendale Obiettivo Recuperare i diritti di XYOTAX da Chugai Collaborazione commerciale Stato Eseguito Con Novartis potenziale licenza mondiale da $405 milioni per XYOTAX con opzione per pixantrone Esplorare ulteriori acquisizioni Sono state studiate diverse opportunità per prodotti, di cui 2 attualmente in fase di considerazione attiva

53 Futuri Obiettivi prossimi mesi Comunicare i nuovi dati clinici dello studio con il pixantrone alla prossima riunione dell American Society of Hematology (ASH) Tecnologia genetica avanzata sui polimeri Modificare il protocollo dello studio PGT306 in base alle raccomandazioni del FDA relativi allo Special Protocol Assesment; ricominciare l arruolamento Comunicare i nuovi dati clinici sul Xyotax alle riunioni dell American Society of Clinical Oncology (ASCO) Inoltrare la richiesta di autorizzazione al commercio (MAA) del XYOTAX nella prima metà del 2007 Comunicare i risultati preliminari di fase III del pixantrone EXTEND nella prima metà del 2007 Completare arruolamento PIONEER nella seconda metà del 2007 Inoltrare la NDA del pixantrone nella prima metà del 2008 Comunicare i risultati preliminari del XYOTAX nella prima metà 2008

54 Conclusione Discussione James A. Bianco, M.D. Presidente e Amministratore Delegato