Implicazioni clinico-biologiche della malattia neoplastica

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1 Implicazioni clinico-biologiche della malattia neoplastica (e conseguenti applicazioni per la cura dei tumori) Enzo Galligioni Oncologia Medica, Trento 1

2 Sviluppi della terapia medica dei tumori 2

3 The first patient ever to receive systemic chemotherapy in He suffered of NHL (before and after treatment with nitrogen mustard) 3

4 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Carico tumorale Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari 4

5 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Carico tumorale Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari 5

6 Effetti collaterali della Chemioterapia Astenia di vari gradi Mucosite Nausea e Vomito Diarrea Cistite Sterilità Mialgia Neuropatia Alopecia Fibrosi polmonare Cardiotossicità Reazioni locali Insufficenza renale Tossicità Midollare Flebite 6

7 Effetti collaterali della Chemioterapia 7

8 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Dosi Carico tumorale Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari 8

9 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Dosi Carico tumorale Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari 9

10 Trattamento in grado di distruggere il 99.9% delle cellule tumorali? 10

11 Trattamento in grado di distruggere il 99.9% delle cellule tumorali? Residuano almeno 1x10 6 cellule tumorali 11

12 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Dosi Carico tumorale Cicli Ripetuti Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari 12

13 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Dosi Carico tumorale Cicli Ripetuti Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari 13

14 Meccanismi di resistenza ai farmaci EXTRACELLULAR INTRACELLULAR PGP 170 ATP Drug ATP Drug Plasma Membrane 14

15 Nuove Frontiere della Nutrizione Clinica: Levico 15 aprile 2011 Emergenza della eterogeneità tumorale Primary Neoplasm TRANSFORMATION TUMOR EVOLUTION AND PROGRESSION 15 Metastases METASTASIS TUMOR EVOLUTION AND PROGRESSION

16 Problemi della Terapia Medica dei Tumori Scarsa o assente selettività di azione Dosi Carico tumorale Cicli Ripetuti Resistenza Eterogeneità delle popolazioni cellulari Polichemioterapia Terapie Integrate 16

17 The Evolution of Medical Therapy 17

18 Cancer Death Rates* Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to

19 Cancer Death Rates Among Females for Selected Cancers, United States, 1930 to

20 Dall uomo al DNA ATGCCATTAGGGCT TACGGTAATCCCGA 3 billions letters 20

21 Recettori per fattori di crescita Molecole di segnale intracellulare Nucleo 21

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23 La cascata di segnali intracellulari LPA, thrombin ET, etc. TGFα (1) EGF (1) Epiregulin (1,4) β-cellulin (1) HB-EGF (1,4) Amphiregulin (1) NRG1 NRG2 (3,4) (4) α β α β NRG3 (4) NRG4 (4) Cytokines Ligands Input layer Receptor dimers Signalprocessing layer Src Cbl PLCγ PI3K PKC Akt Bad S6K Shp2 GAP Ras-GDP Ras-GTP RAF MEK MAPK Sos Grb2 Shc PAK JNKK JNK Nck Vav Rac Abl Grb7 Crk Jak Adaptors and enzymes Cascades Jun Sp1 Myc Fos Elk Egr1 Stat Transcription factors Output layer Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:

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25 Sviluppi della terapia medica dei tumori 25

26 I nuovi farmaci già in uso in clinica Anticorpi monoclonali Rituximab (Mabtera) Trastuzumab (Herceptin) Cetuximab (Erbitux) Inibitori Tirosina Kinasi Imatinib (Gleevec) Gefitinib (Iressa), Erlotinib(Tarceva) Sunitinib (Sutent), Sorafenib (Nexavar) Lapatinib (Tyverb) Antiangiogenici Bevacizumab (Avastin) Inibitori di mtor Temsirolimus (Torisel), Everolimus (Certican) 26

27 I tumori che maggiormente beneficiano dei nuovi farmaci Linfomi e Mielomi Rituximab (Mabtera) Bortezomib (Velcade) Carcinoma della mammella Trastuzumab (Herceptin) Bevacizumab (Avastin) Lapatinib (Tyverb) Carcinomi del colon retto Bevacizumab (Avastin) Cetuximab (Erbitux) Tumori ORL Cetuximab (Erbitux) Carcinomi del rene Sunitinib (Sutent), Sorafenib (Nexavar) Temsirolimus (Torisel) Everolimus (Certican) Carcinoma dello stomaco Trastuzumab (Herceptin) Tumori del polmone Gefitinib (Iressa) Erlotinib (Tarceva) Carcinoma dell ovaio Bevacizumab (Avastin) GIST, Leucemia Mieloide Cronica, Epatocarcinoma Imatinib (Gleevec) Sorafenib (Nexavar) 27

28 Sistemi di controllo nelle cellule di carcinoma mammario: ERs, IGF Rs e EGF Rs (HER1-4) Growth factor Estrogen ER Plasma IGFR membrane HER2 Cell survival P P P P Akt PI3-K P p90 RSK P P P SOS RAS RAF MAPK MEK P P VEGFR Cytoplasm P P P P ER ER p160 CBP Basal transcription machinery Nucleus ERE ER-mediated gene transcription 28 Mackey JR

29 ERs, IGF Rs and HERs Growth factor Estrogen ER Plasma IGFR membrane HER2 Cell survival P P P P Akt PI3-K P p90 RSK P P P SOS RAS RAF MAPK MEK P P VEGFR Cytoplasm P P P P ER ER p160 CBP Basal transcription machinery Nucleus ERE ER-mediated gene transcription 29 Mackey JR

30 Mediatori Ormonali potenzialmente coinvolti nel bilancio energetico e nella regolazione della crescita cellulare Insulina Insulin like Growth Factors (IGFs) Leptina Adiponectina Altri 30

31 IGFs e Insulina Negli organismi elementari: presenza di Fattori Insulino-Simili (IGFs): regolano il metabolismo cellulare regolano la durata della vita, in base alla disponibilità dei nutrienti stimolano la proliferazione cellulare Negli organismi superiori: Insulina, prodotta dalle cellule B del Pancreas, regola il bilancio energetico dell organismo 31

32 Insulina e IGFs (Insulin like Growth Factors): regolano il bilancio energetico e la crescita cellulare Insulina interagisce con i classici recettori: regola il metabolismo con nuovi recettori, da poco riconosciuti sulle cellule epiteliali IGFs interagiscono con i corrispondenti recettori IGF-IR: Ruolo modesto nella regolazione del metabolismo Ruolo ben conosciuto nel controllo della proliferazione cellulare Pollak M, SABCS

33 L asse Insulina-IGFs I Recettori per l insulina e IGFs formano una complessa rete recettoriale sulla superficie cellulare La maggior parte delle cellule tumorali esprime recettori superficiali per Insulina e IGF-I. I recettori per l insulina e IGFs sono in grado di stimolare la proliferazione della cellula tumorale e la mestastatizzazione. Giovannucci E CA Cancer J Clin 2010;60; ; originally published online Jun 16,

34 ERs, IGF Rs and HERs Cross Talk Growth factor Estrogen ER Plasma IGFR membrane HER2 Cell survival P P P P Akt PI3-K P p90 RSK P P P SOS RAS RAF MAPK MEK P P VEGFR Cytoplasm P P P P ER ER p160 CBP Basal transcription machinery Nucleus ERE ER-mediated gene transcription 34 Mackey JR

35 Insulina e IGFs (Insulin like Growth Factors): regolano il bilancio energetico e la crescita cellulare Sono rilevanti per molti tumori umani implicazioni eziopatogenetiche Implicazioni prognostiche possibili target innovativi per la prevenzione e la terapia 35 Pollak M, SABCS 2007

36 Implicazioni eziopatogenetiche Higer death rates from all cancers combined: 52% men 62% women For BMI of at least 40, compared to normal weight 36

37 Overweight, obesity, and mortality from cancer. A prospective study cohort of U.S. adults ( men and women) BMI significantly associated with higher rates of death, for cancer: esophagus, colon and rectum, liver, gallbladder, pancreas, and kidney higher BMI values correlate with increasing risk of death for: cancers of the stomach and prostate in men cancers of the breast, uterus, cervix, and ovary in women Calle E et al;nejm 2003 Apr 24;348(17):

38 Implicazioni eziopatogenetiche 38

39 Implicazioni eziopatogenetiche 39

40 Diabetes and Cancer Increased risk of some cancers liver, pancreas, endometrium, breast, colon/rectum, bladder Shared risk factors between diabetes and cancer aging, obesity, diet, physical inactivity. Giovannucci E CA Cancer J Clin 2010;60; ; originally published online Jun 16,

41 Diabetes and Cancer Possible mechanisms for a direct link, include hyperinsulinemia, hyperglycemia, inflammation Giovannucci E CA Cancer J Clin 2010;60; ; originally published online Jun 16,

42 Diabetes and Cancer Diabetic patients should be strongly encouraged to undergo appropriate cancer screenings, as recommended for all people of their age and sex Early evidence suggests that Metformin: lower risk of cancer Exogenous insulin: increased cancer risk For selected patients with a very high risk of cancer occurrence (or for recurrence of specific cancer types), these issues may require more careful consideration. Giovannucci E CA Cancer J Clin 2010;60; ; originally published online Jun 16,

43 Strategie anti Insulina: la Metformina Abbassa l iperinsulinemia 25 milioni di prescrizioni all anno French lilac (Syringa vulgaris) is rich in guanidine. The plant s long-recognized hypoglycemic properties led eventually to the synthesis of the biguanide compound metformin. Abbassa l iperglicemia nel diabete di tipo II e riduce la sindrome metabolica Generalmente ben tollerata 43

44 Prime evidenze dell attività antitumorale della Metformina nei pazienti diabetici Incidenza: pazienti diabetici, 923 tumori: OR=0.62 a favore di quelli trattati per lungo tempo con Metformina (Evans et al 2005) Mortalità: pazienti diabetici: riduzione della mortalità del 40% a favore di quelli trattati con Metformina (3.5%) vs quelli trattati con Insulina (5.8%). (Bowker et al 2006) 44 Pollak M, SABCS 2007

45 Implicazioni prognostiche Sparano J A SABCS

46 Implicazioni prognostiche 46 Hepp PGM SABCS 2010

47 Evidence to support hypothesis that insulin/igf signaling relevant to BC Tissue colture models In vivo models Clinical studies Pollak M, SABCS

48 Implicazioni Prognostiche 48

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50 Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia Pollak M Nat Rev Cancer Dec;8(12): There is now considerable evidence that Insulin and insulin-like growth factors (IGFs) and the signal transduction networks they regulate, have important roles in neoplasia. Pharmacological strategies under study include the use of novel receptor-specific antibodies, receptor kinase inhibitors and AMP-activated protein kinase activators such as metformin. There is evidence that insulin and IGF signalling may also be relevant to dietary and lifestyle factors that influence cancer risk and cancer prognosis. 50

51 Strategie anti Insulin-IGFs/IGF-IRs Pollak M, SABCS

52 Emerging role of insulin-like growth factor receptor inhibitors in oncology: early clinical trial results and future directions. Gualberto A, Oncogene Aug 27;28(34): Epub 2009 Jul 6. acceptable safety profile together with pharmacodynamic evidence that the receptor can be successfully targeted. well-documented instances of single-agent activity in phase I evaluations, and recent evidence from a phase II study suggests that co-administration of an anti-igf-ir antibody with chemotherapy for non-small-cell lung cancer improves objective response rate and progression-free survival. With more than 70 trials involving a variety of drug candidates underway, the IGF-IR is becoming one of the most intensively investigated molecular targets in oncology. 52

53 Progress against cancer ASCO

54 Progress against breast cancer ASCO

55 Progress against colorectal cancer ASCO

56 Progress against colorectal cancer ASCO

57 Progress against prostate cancer ASCO

58 Cancro: mortalità e sopravvivenza Mortalità per cancro diminuita del 16% dagli anni 90, contro il continuo aumento nei decenni precedenti Sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi: 2 persone su 3, rispetto a circa 1 su 2 negli anni 70 Disponibilità di trattamenti sempre più efficaci e sempre più personalizzati Migliore controllo degli effetti collaterali e della qualità di vita dei pazienti. ASCO

59 Cancro: mortalità e sopravvivenza I pazienti sopravissuti al cancro sono ormai quasi 12 milioni: necessità di affrontare nuovi problemi Qualità di vita nel breve-medio periodo (fertilità, alimentazione, riabilitazione) Sorveglianza e follow up nel medio-lungo periodo Diagnosi e trattamento delle tossicità tardive (ematologica, neurologica,secondo tumore, ecc.) ASCO

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63 Smart and Stupid Cancers Human cancers are segmenting based on the number of mutation-based drivers Stupid Cancers (CML, GIST) have few drivers Smart Cancers (cigaretteinduced cancers) have many drivers Mutational load probably determine whether one has a smart or a stupid cancer) Sledge GW SABCS

64 The Next Generation Clinical Trials System Based around personal genomics Real-time bioinformatics will be the key Health Information Technology network, supporting clinical trials New trial designs focused around multitarget 64 Sledge GW SABCS 2010

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