Articolo originale. Graziano Simonella 1, Emilio Massaccesi 2, Corrado De Marzi 3, Paolo Staffolani 3, Augusto Falco 2, Pierpaolo Morosini 1

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1 Articolo originale Vol. 96, N. 10, Ottobre 2005 Pagg Terapia chirurgica dell iperparatiroidismo primitivo. Studio prospettico di confronto fra chirurgia tradizionale e chirurgia mininvasiva. Ruolo della localizzazione radiologica preoperatoria e del dosaggio intraoperatorio del paratormone Graziano Simonella 1, Emilio Massaccesi 2, Corrado De Marzi 3, Paolo Staffolani 3, Augusto Falco 2, Pierpaolo Morosini 1 Riassunto. La chirurgia tradizionale dell ipoparatiroidismo primitivo sintomatico consiste nell esplorazione bilaterale del collo, a differenza della chirurgia mininvasiva che si limita a verificare il decremento del paratormone (PTH) intraoperatorio dopo ablazione della ghiandola patologica prelocalizzata con tecniche di imaging. Scopo del lavoro è stato di valutare e comparare i risultati dei due diversi approcci chirurgici. Di 15 consecutive pazienti valutate per iperparatiroidismo, 5 (gruppo I) sono state sottoposte a chirurgia mininvasiva e 10 (gruppo II) all esplorazione bilaterale del collo. Le prime dieci sono state selezionate casualmente per l uno o l altro tipo di chirurgia. Le successive cinque sono state tutte assegnate al gruppo II. La normalizzazione della calcemia è stata ottenuta nel 100% delle donne del gruppo I e nel 100% delle donne del gruppo II. Un PTH elevato nel postoperatorio si è avuto invece in quattro pazienti del gruppo I e in due del gruppo II. La localizzazione preoperatoria della ghiandola malata e il dosaggio intraoperatorio del PTH (IOPTHa) sono necessari nella chirurgia mininvasiva per definire se la ghiandola asportata sia la iperproduttrice di PTH; mentre IOP- THa è inutile nella chirurgia allargata. Questi dati suggeriscono che la chirurgia mininvasiva sottostima l incidenza della malattia multighiandolare con persistente incremento di PTH, ma non di calcemia. Tale tecnica chirurgica risulta efficace nella terapia dell iperparatiroidismo primitivo nei pazienti anziani e che non abbiano una neoplasia endocrina multipla, mentre in tutti gli altri casi è preferibile un approccio chirurgico tradizionale. Parole chiave. Chirurgia allargata, chirurgia mininvasiva, IOPTHa, iperparatiroidismo primitivo paratormone. Summary. Minimally invasive surgery versus bilateral neck exploration for primary hyperparathyroidism: controlled prospective study. Role of intraoperative rapid parathyroid hormone assay and radiological preoperative detection of adenomas. There is considerable controversy today concerning the most appropriate surgical approach for patients with primary hyperparathyroidism. The standard surgical approach involves a bilateral neck exploration. Minimally invasive surgery involves the removal of one parathyroid gland, presurgically localized with radiological techniques. Our purpose was to evaluate and compare the results of the 2 different surgical management in a follow-up period of observation. In our series of 15 consecutive female patients who underwent surgery, 5 (group I) underwent mininvasive and 10 (group II) bilateral neck surgery. The first 10 were random selected to surgery; the successive 5 were assigned at group II. The normalization of calcemia was obtained in 100% of the women in group I and in 100% of the women in group II. Four patients of group I and two of group II had elevated PTH levels after surgery. Minimally invasive surgery for primary hyperparathyroidism depends on accurate preoperative localization of adenoma and the availability of IOPTHa for monitoring decrease of PTH concentration during surgery, while the IOPTHa is useless in case of conventional surgical operation. The data suggest that a focused unilateral surgical approach for hyperparathyroidism may underestimate the incidence of multiple-gland disease with persistent increase of PTH but not of calcemia. This technique may be useful for selected patients, older and without MEN syndrome. Key words. Bilateral surgery, intraoperative PTH assay, minimally invasive surgery, parathyroid hormone, primary hyperparathyroidism. 1 UOC Medicina Interna, Dipartimento Area Medica; 2 UOC Otorinolaringoiatria, Dipartimento Area Chirurgica; 3 UOC Laboratorio Analisi Dipartimento Patologia Clinica, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno; Regione Marche ASUR 13. Pervenuto il 2 agosto 2005.

2 484 Recenti Progressi in Medicina, 96, 10, 2005 Introduzione La paratiroidectomia è l unica terapia curativa dell iperparatiroidismo primitivo 1. La terapia chirurgica convenzionale prevede una esplorazione bilaterale del collo attraverso un ampia ferita chirurgica e la rimozione di tutte le ghiandole paratiroidee anormali. Il successo di questo intervento nelle mani di un chirurgo esperto è pari al 95%. Con questo approccio terapeutico non si ritiene utile la localizzazione preoperatoria dell adenoma o la determinazione del PTH intraoperatorio (IOPTHa) 2. La chirurgia mininvasiva per l iperparatiroidismo primitivo prevede, invece, l asportazione della ghiandola paratiroidea malata e l esplorazione di una seconda ghiandola se il decremento del IOPTHa non è significativo dopo l ablazione della prima. In questo caso si rende necessaria la localizzazione preoperatoria dell adenoma, a volte la localizzazione intraoperatoria con radioscansione del campo chirurgico e la valutazione del IOP- THa 3. La percentuale di guarigione di questi pazienti è inferiore a quella dei soggetti sottoposti alla tecnica di esplorazione bilaterale del collo e si aggira fra 85 e 95 % delle diverse casistiche. La difficoltà a discernere se vi sia un secondo adenoma dipende dai limiti del IOPTHa 7,8, e dalla tecnica di localizzazione mediante radioscan della seconda ghiandola patologica. In un studio controllato randomizzato 12, i pazienti che hanno avuto una chirurgia invasiva rispetto a quella mininvasiva hanno un 15% in più di riscontro di un secondo adenoma. Nonostante ciò, in brevi periodi di osservazione clinica post-chirurgica la recidiva di ipercalcemia non sembra elevata In questo studio randomizzato prospettico, si è voluto valutare il ruolo del IOPTHa nell accuratezza diagnostica del secondo adenoma e confrontare i risultati delle due tecniche di paratiroidectomia come risultati clinici in un periodo di sei anni di osservazione post-chirurgica. Pazienti e metodi Sono state studiate 15 donne affette da iperparatiroidismo primitivo. Nei primi dieci consecutivi casi si è proceduto ad una assegnazione random alternativamente o ad un intervento di chirurgia mininvasiva (gruppo I, cinque casi) o ad esplorazione bilaterale del collo (gruppo II). Nei successivi cinque casi, visto l alto insuccesso della chirurgia mininvasiva, si è proceduto ad una chirurgia allargata (totale pazienti del gruppo II = dieci donne). Nelle prime tredici si è proceduto ad una valutazione di IOPTHa. Il PTH veniva misurato con tecnica rapida e validato a posteriori mediante una determinazione con tecnica classica. Il campione per determinazione di PTH veniva prelevato prima delle manovre chirurgiche, a paziente sveglio, e dopo 20 minuti dall ablazione della prima paratiroide a paziente sedato in anestesia. Nelle pazienti del gruppo I, non si è proceduto ad esplorazione delle altre paratiroidi, una volta asportata la prima ghiandola ed ottenuto un decremento percentuale (D%) del PTH maggiore di 50% venti minuti dopo l ablazione. Nelle altre 10 pazienti (gruppo II) si è proceduto alla localizzazione di una seconda paratiroide e alla ricerca delle altre ghiandole, indipendentemente dal decremento del IOPTHa, secondo una tecnica chirurgica convenzionale (chirurgia allargata). Il primo gruppo di pazienti è assimilabile ad una terapia chirurgica mininvasiva, anche se la tecnica operatoria non era propriamente mininvasiva. Tutte le pazienti sono state poi seguite nel tempo con controlli fino a sei anni di distanza dall intervento chirurgico (media sei anni). Risultati (tabelle 1 e 2) Guarigione Al termine del periodo di follow-up, la guarigione intesa come normalizzazione della calcemia è risultata pari al 100% dei pazienti sia del gruppo I che del gruppo II. In termini di normalizzazione di PTH elevato i risultati sono una guarigione in un caso di quattro del gruppo 1 (25%) ed in 8 dei 10 pazienti del gruppo 2 (80%). L insuccesso terapeutico, considerato come PTH elevato post-chirurgico, si verificava anche se il IOPTHa mostrava un D%, dopo ablazione della prima paratiroide, di oltre il 50 % del valore basale. L insuccesso si rendeva manifesto precocemente; il PTH elevato era già presente alla dimissione in tre pazienti del gruppo I. In nessun caso, limitatamente al periodo di osservazione, i pazienti con PTH persistentemente elevato hanno mostrato una ipercalcemia. Non è stata valutata nel tempo la mineralometria ossea; in nessun caso si è avuta una nuova colica renale espulsiva. Complicanze In due casi (pazienti 1 ed 10) del gruppo II e in nessun caso del gruppo I, si è avuto un ipoparatiroidismo. Nel caso della paziente 1 del gruppo II, l ipoparatiroidismo era stato indotto dall ablazione di due sole paratiroidi; la signora però era stata già sottoposta ad emitiroidectomia destra (carcinoma midollare) presso altra sede e quindi l ipoparatiroidismo è da ritenersi non completamente secondario alla paratiroidectomia allargata. Nessuna complicanza intra o postoperatoria nei due gruppi. Localizzazione preoperatoria La ghiandola patologica è stata localizzata preoperatoriamente in 12 dei nostri 15 casi. Con un migliore risultato mediante tecniche US e scintigrafiche. In solo due casi la scintigrafia aveva potuto dimostrare che trattavasi di iperplasia (pluri interessamento paratiroideo). Nei tre casi in cui il chirurgo non aveva imaging preoperatorio positivo, la localizazione intraoperatoria della ghiandola patologica è risultata comunque agevole. Dosaggio intraoperatorio del paratormone La tecnica del dosaggio intraoperatorio del PTH consente di definire se la paratiroide asportata era iperfunzionante o comunque contribuiva a mantenere il PTH elevato. Non sembra invece essere predittiva di recidiva di iperparatormonemia nel postoperatorio.

3 G. Simonella et al.: Terapia chirurgica dell iperparatiroidismo 485 Tabella 1. - Risultati relativi alle 5 pazienti del gruppo I. Valori di normalità (Ca mg/dl 8,1-10,4; PTH 1-84 ng/ml = 12-75). Gruppo I Preoperatorio Intraoperatorio Postoperatorio Pz Età Note Ca PTH Target radiol. PTH D% 1 gh 2 gh (n) Dim 1 39 MEN sì 86 a n.v ndp sì 92 a n.v ndp 12,1 229 sì 63 a n.v ndp 11,4 505 sì 96 a n.v MEN1 12,4 230 sì 80 a n.v. 60 PTH 1 anno Ultimo (2004) n.v gh. = prima ghiandola paratiroide asportata ed esaminata istologicamente; 2 gh = ghiandole paratiroidee successivamente asportate; (n) = totale asportate ed esaminate; a = adenoma; i = iperplasia; Dim = dimissione; n.v. = non valutato; ndp = nulla di particolare. Tabella 2. - Risultati relativi alle 11 pazienti del gruppo 2. Valori di normalità (Ca mg/dl 8,1-10,4; PTH 1-84 ng/ml = 12-75). Gruppo II Preoperatorio Intraoperatorio Postoperatorio Pz Età Note Ca PTH Target radiol. 1* 58 MEN1 ipo D% 1 gh 2 gh (n) Dim no 84 a a (2) ndp 11, sì 57 i i (2) ndp 11,9 478 sì 94 a i (3) ndp no 51 a i (2) ndp 12,5 225 sì 63 c i (3) ndp 11,7 464 sì 86 a i (3) ndp sì 67 a a (2) ndp 11,9 157 sì nv i i (3) 13 (2000) ipo sì n.v. i I (3) 1 (2000) PTH (Ca) 1 anno Ultimo (anno ) 1 0, (2002) gh = prima ghiandola paratiroide asportata ed esaminata istologicamente; 2 gh = ghiandole paratiroidee successivamente asportate; (n) = totale asportate ed esaminate; Dim = dimissione; n.v. = non valutato; a = atrofia; i = iperplasia; ndp = nulla di particolare; ipo = ipoparatiroidismo post-chirurgico in terapia cronica. * La paziente era stata sottoposta in altra sede, tre mesi prima, ad emitiroidectomia destra (carcinoma midollare).

4 486 Recenti Progressi in Medicina, 96, 10, 2005 Discussione Sebbene nuove tecniche terapeutiche (alcoolizzazione percutanea, laserterapia, ablazione con radiofrequenza) siano state proposte per l iperparatiroidismo primitivo, la paratiroidectomia è la sola opzione terapeutica che può correggere l ipercalcemia ed i sintomi correlati. Con la possibilità di arrivare ad una localizzazione preoperatoria di certezza nel 90% e più dei casi, la chirurgia mininvasiva ha trovato una larga diffusione nella pratica chirurgica e tende sempre più a sostituire la terapia chirurgica convenzionale (esplorazione bilaterale del collo). Un recente lavoro 13 stima che le paratiroidectomie siano quadruplicate, vista la maggiore semplicità della tecnica chirurgica. Si è quindi allargata l indicazione chirurgica anche all iperparatiroidismo asintomatico normacalcemico. Mancano però studi prospettici controllati randomizzati per poter definire se la mininvasiva possa sostituire l esplorazione bilaterale del collo. I maggiori esperti stimano che una sola ghiandola malata sia in gioco nell 85% dei casi di iperparatiroidismo primitivo 6,14. Nella nostra casistica, la percentuale di insuccesso della mininvasiva, come persistenza di iperparatormonemia (80%), è maggiore rispetto alle casistiche analizzate ove varia dal 28 al 50% Nei nostri pazienti del gruppo I con un follow-up medio di sei anni, la calcemia è rimasta sempre nel range di normalità, nonostante un persistente incremento di PTH. In pratica, il 75% dei nostri pazienti che hanno eseguito una chirurgia mininvasiva continuano ad avere un iperparatiroidismo asintomatico durante il periodo di osservazione; contro il 15% dei pazienti che sono stati sottoposti ad esplorazione bilaterale del collo. Mancano in letteratura studi prospettici controllati di lungo periodo che confrontino le due metodiche chirurgiche. Alcuni studi si limitano ad un confronto in esiti di ipoparatiroidismo post-chirurgico 18. I dati disponibili 19,20 sui pazienti con iperparatiroidismo asintomatico, non trattati chirurgicamente, seguìti per lunghi periodi (più di 10 anni), confermano che non vi è progressione di malattia sia come parametri biochimici sierici ed urinari che clinici (incidenza di fratture ossee o urolitiasi) e pertanto potremmo considerare i nostri pazienti come guariti. Ma ci sembra poco etico allargare le indicazioni alla paratiroidectomia mininvasiva in caso di iperparatiroidismo asintomatico 1 per mantenere poi circa il 50% dei pazienti nella stessa condizione clinica una volta operati. Spiegare la multifocalità dell iperparatiroidismo nella nostra casistica rispetto alle casistiche internazionali è invece più difficile. Rispetto ai dati di Saint e coll. 6, ove si stima che l 85% degli iperparatiroidei primitivi ha una singola ghiandola malata, i nostri dati ci dicono che l 85% dei nostri pazienti ha una causa multighiandolare. Probabilmente abbiamo trattato pazienti con maggiore gravità; probabilmente il confronto fra le diverse casistiche andrà fatto in futuro cercando di rendere omogenei i pazienti (stessi livelli medi di paratormonemia, stessa gravità sintomatologica, stesso numero di anni-malattia prima della chirurgia, ecc). In ogni caso, tutte le casistiche che utilizzano la tecnica mininvasiva riportano una percentuale di adenomi multipli o di iperplasia nettamente inferiore a tutte le casistiche che utilizzano l esplorazione bilaterale del collo. Quindi resta il fatto che con la tecnica mininvasiva spesso si risolve il problema dell ipercalcemia, ma non si risolve quello dell iperparatormonemia. Pertanto a noi sembra che la mininvasiva non possa essere applicata routinariamente a tutti i pazienti. Andrebbero sicuramente esclusi i pazienti con MEN 1 e 2A. La normalità della calcemia per tempi lunghi (anche 10 e più anni) nonostante la persistenza di PTH elevato, pone come indicazione elettiva per la tecnica mininvasiva i pazienti con età superiore a 70 anni o comunque avanzata. Un limite alla mininvasiva rimane non tanto la esatta localizzazione dell adenoma dominante; quanto la dimostrazione preoperatoria o intraoperatoria della presenza di altre paratiroidi iperfunzionanti. Nei nostri pazienti con più di una ghiandola malata, la scintigrafia con sestamibi non si è mostrata tecnica sufficiente alla localizzazione in presenza di un adenoma dominante di tutte le altre ghiandole patologiche, ad eccezione dei casi nn. 2 e 10 del gruppo II. Pertanto, anche se l adenoma dominante è stato localizzato, il chirurgo deve essere pronto a modificare nella stessa seduta operatoria l approccio chirurgico. In ogni caso dovrebbe essere eseguito un IOPTHa, se si opta per la mininvasiva. Bisogna tenere bene a mente che il decremento intraoperatorio correla significativamente con la normocalcemia post-chirurgica, ma non con la normoparatormonemia. Pertanto, se non vi è un decremento significativo del paratormone intraoperatorio, occorre modificare l approccio chirurgico, procedendo ad esplorazione chirurgica bilaterale del collo secondo la tecnica tradizionale. Tuttavia, anche se il decremento è significativo, non si esclude la multifocalità. Il PTH basale scende di oltre il 50% rispetto al valore basale in quanto vi è un adenoma iperfunzionante dominante che sopprime la secrezione di altri adenomi o di altre ghiandole paratiroidee iperplastiche 7.

5 G. Simonella et al.: Terapia chirurgica dell iperparatiroidismo 487 Bibliografia Conclusioni 1. La maggior parte dei pazienti può giovarsi della terapia chirurgica mininvasiva per l iperparatiroidismo primitivo (andrebbero sicuramente esclusi pazienti con MEN 1 e 2A e pazienti molto giovani). I limiti della tecnica, oltre ai problemi correlati alla esperienza del chirurgo, sono rappresentati dai limiti del targeting e della IOPTHa. 2. La chirurgia mininvasiva, infatti, non può prescindere dalla localizzazione preoperatoria dell adenoma (targeted surgery) e dalla dimostrazione che la lesione è unica. (IOPTHa e scan guided surgery). 3. Con le altre tecniche chirurgiche, il IOPTHa, non essendo affidabile per porre diagnosi di adenoma singolo o multiplo delle paratiroidi, può non essere valutato. Occorre infatti sempre procedere, anche dopo significativo D% del valore basale, ad esplorazione di una o più ghiandole con possibilità comunque di avere o ipoparatiroidismo secondario (pz 1 e 10 del gruppo 2) o persistente iperparatiroidismo senza ipercalcemia (pz 2 e 10 del gruppo 2). Le percentuali di insuccesso con la chirurgia allargata sono molto minori (20%) rispetto alla mininvasiva, in linea con i dati della letteratura Se la diagnosi è di certezza (PTH elevato con ipercalcemia), anche senza evidenza radiologica preoperatoria delle paratiroidi, il chirurgo può procedere ad esplorazione chirurgica del collo (paziente 1 e 4 del gruppo 2). 1. Vestergaard P and Mosekilde L. Cohort study on effect of parathyroid surgery on multiple outcomes in primary hyperparathyroidism BMJ 2003; 327: Clark OH. How should patients with primary hyperparathyroidism be treated? J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Sosa JA, Udelsman R. 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