Lo studio IMPROVE-IT

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1 PROCESSO AI GRANDI TRIAL Lo studio IMPROVE-IT Alberto Menozzi 1, Daniela Lina 1, Stefano Urbinati 2, Cesare Greco 3 1 U.O. Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parma 2 U.O. Cardiologia, Ospedale Bellaria, Bologna 3 U.O.C. Cardiologia III, Complesso Ospedaliero San Giovanni-Addolorata, Roma Background. La terapia con statine determina una riduzione dei livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) e del rischio di eventi cardiovascolari, ma non è noto se l aggiunta di ezetimibe, un agente non statinico che inibisce l assorbimento intestinale del colesterolo, possa portare ad un ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari. Metodi. Lo studio, randomizzato e in doppio cieco, ha coinvolto pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta nei precedenti 10 giorni con livelli di colesterolo LDL compresi tra 50 e 100 mg/dl ( mmol/l) se già in terapia ipolipemizzante o tra 50 e 125 mg/dl ( mmol/l) se non ricevevano terapia ipolipemizzante. La combinazione di simvastatina (40 mg/dl) ed ezetimibe (10 mg) (gruppo simvastatina-ezetimibe) è stata confrontata con simvastatina (40 mg) e placebo (gruppo monoterapia con simvastatina). L endpoint primario composito era rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, angina instabile con necessità di ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica ( 30 giorni dalla randomizzazione) e ictus non fatale. Il follow-up mediano è stato di 6 anni. Risultati. I valori medi di colesterolo LDL durante lo studio sono stati pari a 53.7 mg/dl (1.4 mmol/l) nel gruppo simvastatina-ezetimibe vs 69.5 mg/dl (1.8 mmol/l) nel gruppo in monoterapia con simvastatina (p<0.001). Le curve di Kaplan-Meier per l endpoint primario hanno mostrato un incidenza di eventi cardiovascolari a 7 anni del 32.7% nel gruppo simvastatina-ezetimibe vs 34.7% nel gruppo in monoterapia con simvastatina (differenza di rischio assoluto 2.0 punti percentuali; hazard ratio 0.936; intervallo di confidenza 95% ; p=0.016). Il tasso di eventi avversi prespecificati a livello di muscoli, cistifellea e fegato, nonché l incidenza di tumori sono risultati simili nei due gruppi. Conclusioni. L aggiunta di ezetimibe alla terapia con statine permette di ottenere un ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo LDL e un miglioramento dell outcome cardiovascolare. Inoltre, l abbassamento del colesterolo LDL anche a livelli inferiori ai target raccomandati conferisce un ulteriore beneficio. [N Engl J Med 2015;372: ] G Ital Cardiol 2015;16(12): Il Pensiero Scientifico Editore Il dr. Alberto Menozzi dichiara di aver ricevuto onorari per consulenze o relazioni da Astra Zeneca, Correvio, Eli-Lilly e The Medicines Company. Gli altri autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Alberto Menozzi U.O. Cardiologia, Azienda Ospedaliero- Universitaria di Parma, Via Gramsci 14, Parma almenozzi@ao.pr.it Dr. Cesare Greco Viale Parioli 47, Roma cgreco@hsangiovanni.roma.it IL PUNTO DI VISTA DI ALBERTO MENOZZI, DANIELA LINA E STEFANO URBINATI L ipercolesterolemia è uno dei principali determinanti dell aterosclerosi coronarica 1 e pertanto la terapia ipolipemizzante rappresenta una pietra miliare della prevenzione secondaria nel paziente con sindrome coronarica acuta e con cardiopatia ischemica più in generale 2. I livelli di colesterolemia totale e LDL correlano in maniera lineare con lo sviluppo di eventi cardiovascolari 3, compresa la mortalità, e la terapia con statina si associa ad una riduzione del rischio sia in prevenzione primaria 4 che secondaria 5 attraverso l effetto di riduzione del livello plasmatico di colesterolemia LDL 6. In particolare, l uso di statina ad elevato dosaggio si associa ad una riduzione incrementale del rischio di eventi avversi 7,8. Tuttavia, l aumento del dosaggio è generalmente associato ad un maggior rischio di effetti collaterali. Considerati questi limiti, la ricerca si è concentrata sull identificazione di farmaci ipolipemizzanti con azione diversa rispetto alle statine il cui meccanismo d azione consiste nell interazione con la sintesi di colesterolo a livello epatico attraverso l inibizione dell enzima idrossi-metil-glutaril coenzima A reduttasi (HMG- CoA). L ezetimibe è una molecola che riduce l assorbimento intestinale del colesterolo attraverso l inibizione della proteina NPC1L1 che, situata sulla membrana degli enterociti, agisce come trasportatore del colesterolo dietetico e biliare. L effetto dell ezetimibe, che riduce i livelli di colesterolemia LDL di un ulteriore 20-25%, è sinergico a quello della statina, che determina un incremento del colesterolo biliare e della stessa espressione della proteina NPC1L L IMPROVE-IT è il primo studio clinico che ha dimostrato un valore incrementale sugli eventi cardiovascolari di un farmaco che appartiene ad una classe diversa da quella delle statine, l ezetimibe al dosaggio di 10 mg, in associazione a simvastati- 667

2 A MENOZZI ET AL na 40 mg, rispetto alla sola simvastatina 40 mg, in una popolazione con recente sindrome coronarica acuta 12. I risultati dell IMPROVE-IT hanno confermato, relativamente alla colesterolemia LDL, la validità del principio lower is better, in quanto una riduzione ulteriore del colesterolo LDL di circa il 24% ottenuta con l aggiunta di ezetimibe 10 mg (livello medio di colesterolo LDL di 53.2 mg/dl a 1 anno), rispetto al gruppo di controllo trattato con la sola simvastatina 40 mg (livello medio di colesterolo LDL di 69.9 mg/dl a 1 anno), si è associata ad una riduzione significativa del 6.4% degli eventi che componevano l endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, angina instabile richiedente ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica (dopo 30 giorni dalla randomizzazione) ed ictus. Questa percentuale saliva al 7.6% nell analisi on treatment. Anche tutti gli endpoint secondari sono risultati significativamente ridotti nel braccio ezetimibe. In particolare, si è osservata una differenza nell incidenza di infarto miocardico non fatale ed ictus ischemico, pur in assenza di una differenza di mortalità, sia totale che cardiovascolare. L ezetimibe è risultato efficace in termini di miglioramento dell outcome clinico sostanzialmente in tutti i sottogruppi considerati, in particolare nei diabetici e negli anziani. L evidenza dell IMPROVE-IT ottenuta in pazienti con sindrome coronarica acuta è in linea con quella di altri studi, come lo JUPITER 4, effettuati in prevenzione primaria, riguardo al vantaggio prognostico che si può ottenere fino a valori di colesterolemia LDL <50 mg/dl senza evidenza di una curva J. È da sottolineare che i pazienti con colesterolemia LDL basale >100 mg/dl, se già in trattamento ipolipemizzante, o >125 mg/dl, se non trattati, erano esclusi dall arruolamento per non negare loro la possibilità di raggiungere il target di colesterolo LDL <70 mg/dl con una statina più potente rispetto alla simvastatina 40 mg. L esclusione di questi pazienti implica che nella realtà clinica vi è una fascia ancora più ampia di popolazione che potrebbe beneficiare di una terapia di associazione tra statina ed ezetimibe al fine di raggiungere target di LDL ottimali o comunque più favorevoli. Il rapporto tra l entità di riduzione del colesterolo LDL e la riduzione degli eventi osservata nello studio IMPROVE-IT è risultato sostanzialmente sovrapponibile a quello rilevato in una importante metanalisi precedente che ha dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL di 1 mmol/l (38.7 mg/dl) si associa ad una riduzione del rischio di eventi coronarici maggiori pari al 23% nell arco di 5 anni 6. Questo dato conferma il ruolo centrale dell effetto di riduzione del colesterolo LDL determinato dai farmaci ipolipemizzanti nel ridurre il rischio cardiovascolare e, relativamente alle statine supporta la LDL hypothesis, cioè che il beneficio delle statine si eserciti prevalentemente attraverso la riduzione dei livello di colesterolo LDL, rispetto alla cosiddetta statin hypothesis 13, cioè che il beneficio delle statine si eserciti prevalentemente attraverso i loro effetti pleiotropici. A questo proposito, in relazione al nesso ormai noto tra infiammazione, aterosclerosi ed eventi aterotrombotici 14, è interessante notare che, nello studio IMPROVE-IT, l aggiunta di ezetimibe alla statina si è associato anche ad una riduzione significativa dei livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-crp) e, nei pazienti con più bassi livelli di hs-crp, è stata confermata una riduzione degli eventi nel follow-up. In particolare, nel braccio ezetimibe una percentuale significativamente superiore di pazienti (50 vs 29%, p<0.001) ha rag- giunto sia il target di LDL <70 mg/dl che quello di hs-crp <2 mg/dl, mentre una percentuale decisamente più bassa non ha centrato alcuno dei due target (6 vs 21%, p<0.001). Inoltre, nell intera popolazione dello studio, e quindi indipendentemente dal fatto che il target fosse ottenuto con la sola statina o con l aggiunta dell ezetimibe, il raggiungimento del doppio target terapeutico ad 1 mese dall inizio del trattamento si è associato ad una significativa riduzione dell endpoint primario 15. Questo risultato conferma il ruolo dell intervento farmacologico sulla hs-crp, indipendente rispetto alla riduzione del colesterolo LDL, nel migliorare l outcome clinico dopo sindrome coronarica acuta. Un altro dato meritevole di attenzione emerso dallo studio IMPROVE-IT è la riduzione degli eventi avversi successivi al primo nel corso del follow-up. Come è noto i pazienti con sindrome coronarica acuta hanno un elevato numero di recidive di eventi nel follow-up nonostante un adeguato trattamento farmacologico di prevenzione secondaria 16. Gli eventi successivi al primo, in genere non riportati nei risultati dei trial, sono di grande rilevanza clinica nel mondo reale sia per il paziente sia per i costi relativi alle nuove ospedalizzazioni. In particolare, nello studio IMPROVE-IT si è evidenziata una riduzione del 9% degli eventi ricorrenti nel gruppo ezetimibe rispetto al gruppo controllo. Per quanto riguarda l aderenza nel lungo termine, vi è stata una sospensione sovrapponibile del farmaco nei due gruppi (circa il 7% all anno) che conferma il fatto che i pazienti tendono ad abbandonare le terapie farmacologiche in prevenzione secondaria. Infine i dati di sicurezza sono rassicuranti perché con l associazione di ezetimibe non sono aumentati né i nuovi casi di neoplasie né di diabete mellito. L incidenza degli eventi avversi a livello muscolare ed epatico è stata sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi. In conclusione, i risultati dell IMPROVE IT suggeriscono che l ezetimibe rappresenta un arma preziosa da utilizzare in prevenzione secondaria, anche indipendentemente dalla simvastatina. Il suo utilizzo, previsto dalla nota 13 per i pazienti intolleranti alle statine, o in associazione alla simvastatina quando l impiego della statina da sola non è sufficiente al raggiungimento dei target, è proponibile anche in aggiunta a statine diverse rispetto alla simvastatina, e a dosaggi differenti, e a questo proposito sono già disponibili dati interessanti riguardo all associazione ezetimibe-atorvastatina 17. BIBLIOGRAFIA 1. Castelli WP, Doyle JT, Gordon T, et al. HDL cholesterol and other lipids in coronary heart disease. The cooperative lipoprotein phenotyping study. Circulation 1977; 55: Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. 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3 LO STUDIO IMPROVE-IT 5. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al.; Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366: Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al.; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. 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J Am Coll Cardiol 2015;66: IL PUNTO DI VISTA DI CESARE GRECO Nell IMPROVE-IT 1, in una popolazione di pazienti con recente sindrome coronarica acuta (SCA) seguita per una mediana di follow-up di 6 anni, l aggiunta di 10 mg di ezetimibe a simvastatina 40 mg/die determinava una riduzione relativa del 6.4% ed assoluta del 2% di un endpoint primario composito di morte, infarto miocardico, angina instabile con riospedalizzazione, rivascolarizzazione o ictus (34.7% nel braccio simvastatina e 32.7% in quello ezetimibe/simvastatina; p=0.016). La significatività statistica della riduzione dell endpoint primario era determinata principalmente dalla riduzione degli eventi ischemici, infarto miocardico non fatale ed ictus ischemico. Vi era inoltre una riduzione significativa del 10% dell endpoint secondario morte cardiovascolare, infarto miocardico ed ictus non fatali. Lo studio è apparso importante per ragioni concettuali e da questo punto di vista ha suscitato una serie di osservazioni e di rilievi positivi, a partire dall editoriale 2 che ha accompagnato la sua pubblicazione sul New England Journal of Medicine. Innanzitutto si tratta della prima dimostrazione di un beneficio clinico derivante dalla riduzione della colesterolemia LDL con un farmaco diverso dalle statine e questo verosimilmente rappresenta il de profundis per le teorie sugli effetti pleiotropici delle statine 2. Esso costituisce un ulteriore ed importante conferma che l ipotesi lower is better è valida anche sotto la soglia di 70 mg/dl di colesterolo LDL indicata come target dalle linee guida internazionali. Nel braccio ezetimibe/simvastatina infatti già ad 1 anno il livello di colesterolo LDL era pari a 53.2 mg/dl rispetto ai 69.9 mg/dl del braccio trattato con i soli 40 mg di simvastatina e la differenza si manteneva per tutto il periodo dello studio. Va qui sottolineato il particolare vantaggio offerto dall uso dell ezetimibe in associazione alle statine, derivante dall azione di contrasto all up-regulation dei recettori epatici del colesterolo indotta dalle statine, contrasto esercitato attraverso l inibizione della proteina NPC1L1 con conseguente riduzione del riassorbimento del colesterolo intestinale 3. L entità della riduzione degli eventi clinici nello studio, in rapporto alla riduzione della colesterolemia LDL ottenuta, era in linea con quella attesa in base agli studi condotti con il solo uso di statine. Infatti il rapporto di rischio per beneficio clinico per riduzione di una millimole di LDL trovato nel braccio ezetimibesimvastatina dell IMPROVE-IT era 0.80, sovrapponibile allo 0.78 osservato nella metanalisi CTT degli studi con statine 4. Per quanto riguarda invece l impiego clinico dell associazione i commenti e le prime osservazioni della letteratura sono apparsi più cauti: se da una parte si ravvede la necessità di una revisione al ribasso dei target di colesterolemia LDL in prevenzione secondaria nelle linee guida europee 5, dall altra emergono alcune perplessità su un uso clinico diffuso della terapia di combinazione ezetimibe/simvastatina 6. Le perplessità dei commentatori sono originate dal fatto che il numero necessario da trattare per risparmiare un evento (NNT) calcolato sulla base della riduzione assoluta del 2% dell endpoint primario ottenuta nello studio indica è di 50 pazienti per 6 anni. Vanno considerati a questo proposito, però, alcuni elementi: in primo luogo questo risultato è stato ottenuto su di una popolazione di pazienti con livello basale di colesterolemia inferiore a quello della popolazione generalmente trattata nella pratica clinica, dove quindi i benefici avrebbero potuto essere maggiori 7. In secondo luogo, poiché il 42% dei pazienti nello studio aveva interrotto il trattamento nei 7 anni, è facile aspettarsi che i risultati relativi all analisi on treatment, che include cioè solo i pazienti effettivamente trattati, confermino le anticipazioni di una riduzione assoluta dell endpoint primario maggiore e cioè del 2.6% con un NNT di 38 (Blazing M.A., comunicazione personale). Quello che è però più interessante notare è che nel sottogruppo dei diabetici la riduzione assoluta dell endpoint primario era ancora maggiore e cioè del 5.01% che corrisponde ad un NNT di 20. Come comunicato da Giugliano (dati non pubblicati) in occasione del recente Congresso della Società Europea di Cardiologia, in questo sottogruppo l associazione ezetimibe/simvastatina determinava una riduzione relativa del 20% dell endpoint primario composito, sostenuta soprattutto da una riduzione del 39% dell ictus ischemico e del 24% dell infarto miocardico. Al di là dell enfasi attuale sui risultati nel sottogruppo dei diabetici, ad una lettura attenta dello studio erano già evidenti i risultati particolarmente positivi nei sottogruppi a più alto rischio trombotico, come nei pazienti con pregresso ictus (9.3% 669

4 A MENOZZI ET AL di riduzione assoluta dell endpoint primario), gli anziani oltre i 75 anni (8.1%) e quelli con insufficienza renale (3.6%) 1. Tabella 1. Indicatori di elevato rischio di recidive ischemiche (alto rischio trombotico) dopo sindrome coronarica acuta. Indicatori clinici Diabete mellito Arteriopatia periferica Pregresso infarto miocardico Pregresso ictus/tia Insufficienza renale Elevato rischio CV residuo Indicatori angiografici Malattia coronarica multivasale Rivascolarizzazione incompleta Anatomia coronarica non nota CV, cardiovascolare; TIA, attacco ischemico transitorio. Modificata da Greco et al. 8. Una parte per il tutto Fatti salvi per chiarezza i concetti che se uno studio è positivo è possibile fare un analisi dei sottogruppi e che il fatto che in un sottogruppo sia, per così dire, racchiusa la significatività statistica dello studio non inficia in alcun modo i risultati generali, è però importante soffermarci su quest ultimo punto. Le società scientifiche cardiologiche italiane hanno convenuto in un documento di consenso 8 che i pazienti reduci da una SCA che abbiano un rischio elevato di recidive ischemiche, lì detto rischio trombotico elevato, devono essere indirizzati ad un percorso di prevenzione secondaria intensiva, cioè ricevere il massimo delle risorse utilizzabili, con counseling infermieristico, visite cardiologiche più frequenti, coinvolgimento della medicina generale, stretto controllo del raggiungimento dei target per lo stile di vita e per la terapia farmacologica. Una rilettura ponderata dei criteri usati nel documento citato per identificare questo sottogruppo di pazienti vede insieme (Tabella 1) variabili in rapporto con l estensione della malattia coronarica (multivasalità, rivascolarizzazione completa o incompleta), con la sua durata nel tempo (pregresso infarto miocardico) e con l estensione dell aterosclerosi in diversi distretti (arteriopatia periferica, pregresso ictus/attacco ischemico transitorio). La presenza di diabete mellito rappresenta uno storico ed ottimo indicatore dell estensione e della complessità della malattia coronarica 9 quando l anatomia coronarica non è conosciuta, condizione che peraltro già di per sé indica un rischio elevato di recidive ischemiche. È proprio tale legame a spiegare perché in modelli di predizione della prognosi, del vantaggio di una o l altra strategia di rivascolarizzazione o dell efficacia di uno o l altro trattamento farmacologico, quando vengono inserite informazioni precise circa l estensione e la complessità della malattia coronarica valutate con sistemi di punteggio accurati, il diabete perde il ruolo di variabile predittiva 10, ruolo che conserva a tutto tondo in popolazioni estese valutate con indicatori clinici come quella dell IMPROVE-IT. Nella letteratura recente troviamo le prime indicazioni circa la necessità di garantire ai pazienti con cardiopatia ischemica, recente SCA e rischio trombotico elevato non solo un percorso assistenziale adeguato, ma anche un trattamento farmacologico più incisivo per intensità e durata. Dapprima un analisi sul sottogruppo di pazienti del CHARISMA con pregresso infarto miocardico, ictus o arteriopatia periferica, la doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel a 27 mesi produceva rispetto alla sola aspirina una riduzione significativa di morte, infarto miocardico ed ictus con un incremento dei soli sanguinamenti moderati TIMI 11. Nel TRA 2P-TIMI 50, poi, pazienti stabili con pregresso infarto miocardico o ictus o arteriopatia periferica vedevano il proprio rischio di eventi cardiocerebrovascolari a distanza ridotto dalla terapia con il vorapaxar, associato alla doppia antiaggregazione, a spese di un incremento dei sanguinamenti anche intracranici 12. Infine, nel recente PEGASUS- TIMI 54, pazienti a distanza di 1 fino a 3 anni da un infarto miocardico e con caratteristiche di alto rischio (età >65 anni, diabete mellito in trattamento, precedente secondo infarto miocardico, malattia coronarica multivasale o insufficienza renale) venivano trattati con aspirina e ticagrelor a dosi di 90 o 60 mg bid e seguiti per 33 mesi. Nello studio si osservava un vantaggio dal prolungamento nel tempo della doppia antiaggregazione in termini di riduzione di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (rispettivamente 0.85, intervallo di confidenza [IC] 95% , p=0.008 e 0.84, IC 95% , p=0.004) ed uno svantaggio in termini di sanguinamenti maggiori TIMI che nei pazienti trattati con dosaggio minore era meno marcato (2.3 vs 1.06%), peraltro senza un incremento dei sanguinamenti intracranici o fatali 13. Non deve stupire che per identificare i pazienti ad alto rischio trombotico dopo una SCA si utilizzino variabili diverse dai fattori di rischio cardiovascolare tradizionali. In uno studio che confrontava modelli diversi per predire la prognosi a lungo termine dopo un infarto miocardico le variabili cliniche indicative di alto rischio trombotico, come pregresso infarto/precedente angina o ridotta funzione renale, erano predittori più efficaci degli stessi fattori di rischio cardiovascolare tradizionali del Framingham e delle variabili indicative di danno miocardico nella fase acuta 14. In sintesi, è ragionevole ritenere che l impiego dell associazione ezetimibe/simvastatina o comunque dell ezetimibe in associazione ad altre statine sia particolarmente costo-efficace in pazienti in cui il rischio di recidive ischemiche miocardiche o di episodi ischemici cerebrali è più elevato dopo una SCA (pazienti ad alto rischio trombotico), pazienti che una valutazione numerica grossolana ma prudente può stimare in più di un terzo della popolazione di reduci da una SCA. Si tratterà quindi di evitare in questo settore il rischio derivante dell uso della sineddoche e di operare affinché l impiego dell associazione tra statine ed ezetimibe, come di altre terapie a costo più alto, sia inscritto in un mutamento delle strategie assistenziali in cui l impiego delle risorse ai fini del raggiungimento dei target sia effettivamente commisurato al livello di rischio clinico residuo. BIBLIOGRAFIA 1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al.; IMPROVE-IT Investigators. 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