Trapianti e scambi di donatori dal punto di vista della teoria dei giochi - II

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1 Trapianti e scambi di donatori dal punto di vista della teoria dei giochi - II Silvia Villa Dipartimento di Matematica Università di Genova villa@dima.unige.it Almo Collegio Borromeo Pavia, 24 Aprile 2008

2 Scambi di donatori Introduzione Scambio tra due coppie incompatibili Donatore 1 Ricevente 1 Donatore 1 e Ricevente 1 sono incompatibili

3 Scambi di donatori Introduzione Scambio tra due coppie incompatibili Donatore 1 Ricevente 1 Donatore 2 Ricevente 2 Donatore 1 e Ricevente 1 sono incompatibili Donatore 2 e Ricevente 2 sono incompatibili

4 Scambi di donatori Introduzione Scambio tra due coppie incompatibili Donatore 1 Ricevente 1 Donatore 2 Ricevente 2 Ricevente 1 e Ricevente 2 sono reciprocamente compatibili

5 (Roth-Sönmez-Ünver, Pairwise KE 2005) le preferenze dei pazienti sono del tipo 0-1 sono ammessi soltanto scambi diretti non sono ammessi gli scambi con la lista

6 (Villa-Patrone 2008) le preferenze dei pazienti dipendono dalla compatibilità sono ammessi soltanto scambi diretti non sono ammessi gli scambi con la lista

7 Differenze tra i due modelli tutti e due i modelli identificano l utilità di un paziente che riceve un trapianto con gli anni di sopravvivenza dell organo trapiantato la differenza tra i due modelli nasce da una diversa ipotesi di tipo medico che si sottointende: ipotesi americana : la sopravvivenza del rene è la stessa per tutti i reni compatibili ipotesi europea : la sopravvivenza del rene dipende dalle caratteristiche fisiche del ricevente e del donatore

8 Problema di scambio di reni N: insieme dei pazienti (con uno o più donatori incompatibili) r ij : indica la compatibilità reciproca tra i pazienti i e j (r ij = 1 se compatibili, r ij = 0 altrimenti) R: Matrice di compatibilità reciproca per tutti i pazienti

9 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice R = a un grafo

10 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice R = a un grafo

11 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice R = a un grafo

12 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice R = a un grafo

13 Il concetto di soluzione Definizione Esempio Un matching in un grafo è un sottoinsieme di archi senza vertici in comune

14 Il concetto di soluzione Definizione Esempio Un matching in un grafo è un sottoinsieme di archi senza vertici in comune

15 Il concetto di soluzione Definizione Esempio Un matching in un grafo è un sottoinsieme di archi senza vertici in comune

16 Il concetto di soluzione Definizione Esempio Un matching in un grafo è un sottoinsieme di archi senza vertici in comune

17 Matching efficienti Introduzione Definizione Un matching m si dice matching efficiente se non ne esiste un altro che garantisce un trapianto a tutti i pazienti trapiantati tramite m e almeno ad un altro paziente.

18 Matching efficienti nel caso 0-1 Esempio Il matching rosso non è efficiente, il blu sì.

19 Lotterie Introduzione Cerchiamo la soluzione del problema di scambio di reni tra le lotterie sui matching. Sia λ una lotteria. a ij (λ): la probabilità che i pazienti i e j siano accoppiati tramite λ u i (λ): utilità del paziente i se viene scelta λ

20 Esempio di lotteria Introduzione Esempio Una lotteria è λ = (1/3, 2/3) per cui si ha: a 11 (λ) = 2/3, a 12 (λ) = 1/3, a 13 (λ) = 0 u 1 (λ) = 1/3, u 2 (λ) = 1, u 3 (λ) = 2/3

21 Lotterie efficienti Introduzione Ci sono due tipi di efficienza per una lotteria λ: ex-ante: non esiste un altra lotteria che garantisce a tutti i pazienti un utilità attesa maggiore o uguale a quella garantita da λ ex-post: λ assegna probabilità positiva solo ai matching efficienti visti prima

22 Matching efficienti Introduzione Lemma Ogni matching efficiente garantisce il trapianto allo stesso numero di persone. Dimostrazione: utilizza delle proprietà di strutture algebriche, che si chiamano matroidi (Edmonds 1971)

23 Osservazione Introduzione La conclusione del lemma non vale se si ammettono cicli più lunghi: Esempio Se non mettiamo vincoli sulla lunghezza dei cicli abbiamo due matching efficienti, di cardinalità diversa: lo scambio (1, 4) il ciclo (1, 3, 2)

24 Efficienza per lotterie Teorema Una lotteria è efficiente ex-ante è efficiente ex-post.

25 Meccanismi di priorità - algoritmo E dato un ordinamento dei pazienti N = {1,..., n}. Selezioniamo un matching con il seguente algoritmo, in n + 1 passi: 1 E 0 è l insieme di tutti i matching 2 E 1 = E 0 se non c è nessun matching che sistema il paziente 1, altrimenti E 1 è l insieme di tutti i matching che sistemano il paziente 1. 3 per 1 < k < n: E k = E k 1 se non c è nessun matching che sistema il paziente k, ed E k è l insieme dei matching di E k 1 che sistemano il paziente k altrimenti

26 Meccanismi di priorità - algoritmo E dato un ordinamento dei pazienti N = {1,..., n}. Selezioniamo un matching con il seguente algoritmo, in n + 1 passi: 1 E 0 è l insieme di tutti i matching 2 E 1 = E 0 se non c è nessun matching che sistema il paziente 1, altrimenti E 1 è l insieme di tutti i matching che sistemano il paziente 1. 3 per 1 < k < n: E k = E k 1 se non c è nessun matching che sistema il paziente k, ed E k è l insieme dei matching di E k 1 che sistemano il paziente k altrimenti

27 Meccanismi di priorità - algoritmo E dato un ordinamento dei pazienti N = {1,..., n}. Selezioniamo un matching con il seguente algoritmo, in n + 1 passi: 1 E 0 è l insieme di tutti i matching 2 E 1 = E 0 se non c è nessun matching che sistema il paziente 1, altrimenti E 1 è l insieme di tutti i matching che sistemano il paziente 1. 3 per 1 < k < n: E k = E k 1 se non c è nessun matching che sistema il paziente k, ed E k è l insieme dei matching di E k 1 che sistemano il paziente k altrimenti

28 Come funziona l algoritmo Esempio E 0 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (2, 3); (3, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 2 = {(1, 2); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)}

29 Come funziona l algoritmo Esempio E 0 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (2, 3); (3, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 2 = {(1, 2); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)}

30 Come funziona l algoritmo Esempio E 0 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (2, 3); (3, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 2 = {(1, 2); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)}

31 Come funziona l algoritmo Esempio E 0 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (2, 3); (3, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2); (1, 3); (1, 4); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 2 = {(1, 2); (1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)} E 1 = {(1, 2)(3, 4); (1, 4)(2, 3)}

32 Commenti Introduzione il risultato non è un unico matching, ma sostanzialmente in questo modello i due matching ottenuti sono uguali si ottengono solo matching efficienti è un procedimento simile a quelli utilizzati per l assegnazione dei reni alla lista d attesa, perciò piace ai medici soddisfa dei requisiti di equità

33 Incentive compatibility del meccanismo di priorità Il meccanismo di priorità assicura che rivelare tutti i donatori disponibili tutti i reni compatibili sia una strategia dominante per i pazienti (o i medici dei pazienti).

34 Classificazione dei pazienti L insieme dei pazienti si può suddividere in tre sottoinsiemi: N U : l insieme dei pazienti poco richiesti (sistemati in qualche matching efficiente) N O : l insieme dei pazienti molto richiesti (sistemati in ogni matching efficiente, a volte con un individuo in N U ) N P : gli altri

35 Lemma di decomposizione di Gallai-Edmonds E un teorema di struttura che dice come sono fatti tutti i matching efficienti. In particolare: ogni paziente molto richiesto si accoppia con uno poco richiesto le componenti dispari di pazienti poco richiesti si contendono quelli molto richiesti i pazienti in N P si sistemano fra loro

36 Esempio di decomposizione Il paziente 0 è molto richiesto, e viene conteso da 2, 3, (4, 5, 6). (7, 8, 9, 1) si arrangiano tra di loro. Si può rileggere in questo contesto il meccanismo di priorità.

37 Equità Introduzione Utilità= probabilità di ricevere un trapianto In questo contesto rendere uguali (per quanto possibile) le utilità ha un significato in termini di equità

38 Esempio Introduzione Rendere uguale per tutti la probabilità di ricevere un trapianto è impossibile, a meno che non si ammetta di renderla uguale a zero per tutti Il paziente 1 riceve un trapianto in 2 su 2 matching efficienti Il paziente 2 e il paziente 3 ricevono un trapianto in 1 caso su 2 Una soluzione plausibile in questo caso potrebbe essere la lotteria λ = (1/2, 1/2) che garantisce utilità (1, 1/2, 1/2)

39 Un altro esempio Introduzione E possibile scegliere una lotteria come prima e ottenere il profilo di utilità (1, 3/5, 3/5, 3/5, 3/5, 3/5)? No, perché si deve avere u 2 (λ) + u 3 (λ) 1! 6

40 Il meccanismo egalitario Il meglio che si può fare nell esempio precedente è quello che hanno fatto R-S-U: (1, 1/2, 1/2, 2/3, 2/3, 2/3), che si ottiene in corrispondenza di una lotteria diversa di quella che assegna uguale probabilità ad ogni matching efficiente, che in questo caso darebbe come profilo di utilità (1, 3/7, 3/7, 5/7, 5/7, 5/7).

41 Dominanza secondo Lorenz Ordiniamo le utilità dei pazienti in ordine crescente in modo che u 1 u 2 u n u domina secondo Lorenz v se: u 1 v 1, u 1 + u 2 v 1 + v 2,..., e vale il > per almeno una delle disuguaglianze il profilo ottenuto con il meccanismo egalitario domina secondo Lorenz tutti gli altri profili di utilità possibili

42 Efficicenza ed incentivi Teorema Il meccanismo egalitario è efficiente e rende una strategia dominante per ogni paziente: rivelare tutti i potenziali donatori rivelare tutti i donatori compatibili

43 Introduzione le preferenze dei pazienti dipendono dalla compatibilità sono ammessi soltanto scambi diretti non sono ammessi gli scambi con la lista

44 Il modello nel caso di scambi diretti pesati Definizione Un problema di scambio di reni è una coppia (N, R) dove N: insieme dei pazienti (con uno o più donatori incompatibili) r ij : indica la compatibilità reciproca tra i pazienti i e j (r ij > 0 se compatibili, r ij = 0 altrimenti) R: Matrice di compatibilità reciproca per tutti i pazienti r ij rappresenta la qualità del trapianto tra il donatore i e il ricevente j.

45 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice... a un grafo pesato R =

46 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice R = a un grafo pesato

47 Grafo associato a un problema di scambio di reni Dalla matrice R = a un grafo pesato

48 Osservazioni sulla definizione dei pesi Il peso w ij deve essere una misura della qualità dello scambio tra i e j Una scelta possibile potrebbe essere la somma dei QALY (quality adjusted life years) assicurati ai riceventi I QALY sono molto difficili da quantificare, ma dipendono dalla compatibilità tra ricevente e donatore, quindi scegliamo dei pesi che esprimano il livello di compatibilità si potrebbe tener conto anche di altri aspetti...

49 Come calcolare la compatibilità Fattori 0-1 compatibilità di gruppo sanguigno compatibilità HLA (cross-match negativo) Altri fattori che influenzano la compatibilità differenza di età differenza di peso compatibilità HLA (da livello 0 a livello 6)

50 Come calcolare la compatibilità Fattori 0-1 compatibilità di gruppo sanguigno compatibilità HLA (cross-match negativo) Altri fattori che influenzano la compatibilità differenza di età differenza di peso compatibilità HLA (da livello 0 a livello 6) Come trovare il peso relativo di questi fattori?

51 Definizione dei pesi I pesi si ottengono come somma di tre pezzi (moltiplicati per un opportuno fattore 0-1): w ij = a 1 P a (i, j) + a 2 P w (i, j) + a 3 P H (i, j)

52 Definizione dei pesi I pesi si ottengono come somma di tre pezzi (moltiplicati per un opportuno fattore 0-1): w ij = a 1 P a (i, j) + a 2 P w (i, j) + a 3 P H (i, j) a

53 Definizione dei pesi I pesi si ottengono come somma di tre pezzi (moltiplicati per un opportuno fattore 0-1): w ij = a 1 P a (i, j) + a 2 P w (i, j) + a 3 P H (i, j) w %

54 Definizione dei pesi I pesi si ottengono come somma di tre pezzi (moltiplicati per un opportuno fattore 0-1): w ij = a 1 P a (i, j) + a 2 P w (i, j) + a 3 P H (i, j) m i + m j

55 Punti cruciali nella costruzione dei pesi trovare le forme funzionali giuste come determinare i coefficienti a 1, a 2, a 3? utilizzare le simulazioni

56 Matching efficienti Introduzione Sia f : {matching} R una funzione di benessere sociale, ad esempio f (M) = (i,j) M Definizione Un matching che massimizza f si dice matching efficiente. w ij

57 Matching efficienti Introduzione Esempio

58 Matching efficienti Introduzione Esempio f(m)=6+4+3=13

59 Matching efficienti Introduzione Esempio f(m)= =11

60 Meccanismi efficienti Definizione Un meccanismo (efficiente) è una procedura che associa ad ogni problema di scambi di reni un matching (efficiente) Definizione Una soluzione del problema dello scambio di reni è una scelta di un meccanismo efficiente.

61 Requisiti del meccanismo Efficienza Equità Trasparenza Incentive compatibility

62 Confronto con il TTC r 1 : d 3 d 2 d 1 r 2 : d 1 d 3 d 2 r 3 : d 2 d 1 d 3 facendo il TTC si ottiene l allocazione (1, 3, 2) imponendo che i cicli siano al più di lunghezza 2 ci sono tre soluzioni possibili (1, 2),(1, 3), (2, 3) nel caso (1, 2) 1 riceve un donatore che mette al secondo posto, dopo d 3, quindi 1 preferisce lo scambio (1, 3) (e 3 è ben contento). Se si fa (1, 3) 3 preferisce lo scambio (2, 3) (e 2 è contento) e se si fa (2, 3) 2 preferisce (1, 2) e 1 è contento non esistono allocazioni di lunghezza due stabili Cfr. il problema del compagno di stanza di Gale

63 Confronto con il metodo olandese (Keizer-De Klerk-Haase-Kromwijk-Weimar 2005) OBIETTIVO: assicurare che i pazienti altamente sensibilizzati abbiano le migliori chance di ricevere un trapianto Metodo: ad ogni paziente si associa una Match Probability (MP), che misura la difficoltà che ha un paziente a trovare un partner con cui scambiare la MP è definita così: MP(1) = (1 %PRA) n. donatori compatibili con 1 n. donatori

64 Algoritmo olandese Introduzione 1 Si seleziona il paziente con MP più basso, e si chiama 1 2 Si cercano i pazienti reciprocamente compatibili con 1, se ce ne sono si va al punto 2, se no si elimina 1 e si ritorna al punto 1 3 Tra i pazienti trovati al passo 2, si seleziona quello con MP più basso 4 Si toglie la coppia reciprocamente compatibile dal gruppo e si riparte dal punto 1

65 Meccanismo olandese su un esempio Esempio

66 Meccanismo olandese su un esempio Esempio La soluzione olandese

67 Meccanismo olandese su un esempio Esempio Il matching di peso massimo

68 La proprietà di incentive compatibility Il meccanismo scelto non deve indurre gli agenti coinvolti nel programma (pazienti, donatori, medici...) ad usare l informazione privata in loro possesso per ottenere risultati migliori per se stessi rispetto a quelli previsti dal meccanismo selezionato. In particolare deve essere conveniente per i pazienti rivelare tutti i donatori disponibili rivelare le reali compatibilità con gli altri donatori

69 Teorema di impossibilità Sia f la funzione di benessere sociale definita da f (M) = w ij. (i,j) M Teorema Ogni meccanismo efficiente non soddisfa la proprietà di incentive compatibility.

70 Controesempio nel caso di informazione completa Consideriamo un problema di scambio di reni in cui ci sono 3 pazienti ogni paziente può essere di tipo A, B, C o D, e la compatibilità dipende solo dal tipo il paziente 1 è di tipo B e ha due donatori disponibili, di tipo B e D rispettivamente il paziente 2 è di tipo A e ha un donatore di tipo A il paziente 3 è di tipo C e ha un donatore di tipo C

71 Controesempio nel caso di informazione completa Consideriamo un problema di scambio di reni in cui ci sono 3 pazienti ogni paziente può essere di tipo A, B, C o D, e la compatibilità dipende solo dal tipo il paziente 1 è di tipo B e ha due donatori disponibili, di tipo B e D rispettivamente il paziente 2 è di tipo A e ha un donatore di tipo A il paziente 3 è di tipo C e ha un donatore di tipo C

72 Controesempio nel caso di informazione completa Consideriamo un problema di scambio di reni in cui ci sono 3 pazienti ogni paziente può essere di tipo A, B, C o D, e la compatibilità dipende solo dal tipo il paziente 1 è di tipo B e ha due donatori disponibili, di tipo B e D rispettivamente il paziente 2 è di tipo A e ha un donatore di tipo A il paziente 3 è di tipo C e ha un donatore di tipo C

73 Controesempio nel caso di informazione completa Consideriamo un problema di scambio di reni in cui ci sono 3 pazienti ogni paziente può essere di tipo A, B, C o D, e la compatibilità dipende solo dal tipo il paziente 1 è di tipo B e ha due donatori disponibili, di tipo B e D rispettivamente il paziente 2 è di tipo A e ha un donatore di tipo A il paziente 3 è di tipo C e ha un donatore di tipo C

74 Controesempio nel caso di informazione completa Consideriamo un problema di scambio di reni in cui ci sono 3 pazienti ogni paziente può essere di tipo A, B, C o D, e la compatibilità dipende solo dal tipo il paziente 1 è di tipo B e ha due donatori disponibili, di tipo B e D rispettivamente il paziente 2 è di tipo A e ha un donatore di tipo A il paziente 3 è di tipo C e ha un donatore di tipo C

75 Controesempio nel caso di informazione completa Tabella di compatibilità Don/Ric A B C D A B C D Se 1 dichiara i donatori B e D: Se 1 dichiara solo il donatore D AA 8 4 BD CC Se il paziente 1 dichiara B e D riceve 6, se dichiara D riceve AA BBD CC 6 Il paziente 1 ha interesse a nascondere il donatore B

76 Controesempio nel caso di informazione completa Tabella di compatibilità Don/Ric A B C D A B C D Se 1 dichiara i donatori B e D: Se 1 dichiara solo il donatore D AA 8 4 BD CC Se il paziente 1 dichiara B e D riceve 6, se dichiara D riceve AA BBD CC 6 Il paziente 1 ha interesse a nascondere il donatore B

77 Controesempio nel caso di informazione completa Tabella di compatibilità Don/Ric A B C D A B C D Se 1 dichiara i donatori B e D: Se 1 dichiara solo il donatore D AA 8 4 BD CC Se il paziente 1 dichiara B e D riceve 6, se dichiara D riceve AA BBD CC 6 Il paziente 1 ha interesse a nascondere il donatore B

78 Caso a informazione incompleta parziale I pazienti conoscono soltanto la loro compatibilità con i donatori degli altri pazienti. Esempio?A 5 10?C 8 BBD 6 Don/Ric A B C D A B C D La tabella di compatibilità è conoscenza comune Una distribuzione di probabilità sui tipi è conoscenza comune C è la possibilità di crossmatch positivo

79 Caso a informazione incompleta L esempio precedente si può modificare in modo che funzioni anche nel caso in cui i pazienti conoscono solo il proprio tipo e il tipo dei propri donatori una distribuzione di probabilità sui tipi sia conoscenza comune Esempio???????? BBD?

80 Simulazioni: ipotesi Le simulazioni sono state fatte su un campione di 200 coppie reali di pazienti e donatori estratte dal database del CNT tutte le coppie sono incompatibili o per cross-match positivo o per incompatibilità AB0 la distribuzione dei gruppi sanguigni è in accordo con quella nazionale la probabilità di crossmatch positivo è 11% sono ammessi solo scambi diretti

81 Impatto del programma cross-over n coppie n medio di scambi Varianza % Trapianti

82 Impatto del programma cross-over n coppie n medio di scambi Varianza % Trapianti

83 Impatto del programma cross-over n coppie n medio di scambi Varianza % Trapianti

84 Qualità dei trapianti utilizzando pesi diversi Compatibilità tissutale n n scambi HLAm peso eta Differenza di peso n n scambi HLAm peso eta Differenza di età n n scambi HLAm peso eta

85 Qualità dei trapianti utilizzando pesi diversi Compatibilità tissutale n n scambi HLAm peso eta Differenza di peso n n scambi HLAm peso eta Differenza di età n n scambi HLAm peso eta

86 Qualità dei trapianti utilizzando pesi diversi Compatibilità tissutale n n scambi HLAm peso eta Differenza di peso n n scambi HLAm peso eta Differenza di età n n scambi HLAm peso eta

87 Simulazioni dinamiche Abbiamo simulato 20 ripetizioni del programma crossover con gruppi di 15 coppie. La principale caratteristica che è emersa è una forte disuguaglianza nei tempi di attesa tra coppie over-demanded (es. donatore di gruppo 0) coppie under-demanded (es. ricevente di gruppo 0 e donatore AB)

88 Organizzare gli scambi: problemi aperti problemi di tipo etico e legale: lo scambio è una forma di baratto quali coppie inserire nel programma? a che livello geografico organizzare gli scambi? quanto spesso organizzare gli scambi? come conciliare il programma cross-over con il sistema trapianti già esistente?

89 Bibliografia Introduzione Young, Equity in theory and in practice (1994) Roth, Sonmez, Unver, Pairwise kidney exchange (2005) De Klerk et al., The Dutch national living donor kidney exchange program (2005) Villa, Patrone, Incentive compatibility in kidney exchange problems (preprint)