Cenni di Farmacocinetica E Farmacodinamica

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1 Cenni di Farmacocinetica E Farmacodinamica MAGGIO 2016 Dr. Pg Bertucci

2 EUropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing 2

3 MIC: MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE ENDPOINTs: VALORI ASSOLUTI STABILITI IN LABORATORIO - Diametro di alone di inibizione (Kirby-Bauer) - MIC (mg/l) 3

4 BREAKPOINTs: STABILITI DA COMITATI (EUCAST) Fondamentale il rapporto breakpoint/mic Maggiore e il rapporto breakpoint/mic migliore e la risposta microbiologica (in vitro) 4

5 Difficolta alla somministrazione di idonea antibioticoterapia: cattive abitudini 5

6 CENNI su: FALLIMENTO DELLA TERAPIA ATB Non conta solo la sensibilità!!! UN ANTIBIOTICO PUO AVERE UN OTTIMA MIC VERSO IL GERME ISOLATO, MA ESSERE ASSOLUTAMENTE INEFFICACE SULL INFEZIONE IN ATTO COME? 6

7 ESEMPI - NITROFURANTOINA - FOSFOMICINA PER OS: NON raggiungono valori elevati nel sangue e praticamente in tutti i tessuti. Sono utili, per os, praticamente SOLO nelle infezioni del tratto urinario (e non sono indicate per gli ascessi renali) 7

8 ESEMPI -VANCOMICINA: NON raggiunge valori elevati nella bile E quindi solo relativamente utile nelle infezioni del tratto biliare da MRSA anche se Vanco-S 8

9 ESEMPI - Salmonella tiphy è Sensibile a molti atb, ma in caso di Febbre Tifoide, solo Cloramfenicolo, Co-trimossazolo o Chinoloni garantiscono buoni risultati - Legionella pneumophila può essere Sensibile in vitro a molti atb, ma solo alcuni, a penetrazione endocellulare, sono efficaci 9

10 Errori di impiego - Via di somministrazione errata - Dose errata - Durata della terapia errata - Mancato riconoscimento tossicità - Mancata considerazione dei fattori legati all ospite 10

11 - Risoluzione dell infezione incompleta, ritardata, non raggiunta - Prolungamento della ospedalizzazione o ospedalizzazione non necessaria - Aumento degli effetti indesiderati (allergia, colite pseudomembranosa) - Aumento dei costi - Induzione delle resistenze 11

12 Bisogna quindi conoscere le caratteristiche dell antibiotico (farmacocinetica, farmacodinamica, biodisponibilità ) che andiamo ad usare (oltre agli effetti collaterali e alle interazioni con altri antibiotici e con gli altri farmaci che il paziente sta assumendo) 12

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14 Farmacocinetica E Farmacodinamica La FARMACODINAMICA è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei FARMACI sull'organismo, ed il loro meccanismo d'azione La FARMACOCINETICA studia gli effetti che i processi dell'organismo hanno sul farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) 14

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16 Linezolid

17 CARATTERISTICHE DEI CHEMIOTERAPICI ANTIINFETTIVI A) TEMPO- / Concentrazione- DIPENDENZA (principali) ANTIBIOTICI TEMPO-DIPENDENTI - Beta-lattamine (tranne Imipenem) - Oxazolidinoni - Glicopeptidi - Streptogramine - Macrolidi (tranne azitromicina: stockage ) - Rifamicine (principali) ANTIBIOTICI CONCENTRAZIONE-DIPENDENTI - Aminoglicosidi - Fluorochinoloni - Imipenem - Metronidazolo

18 Antibiotici concentrazione dipendenti 18

19 Antibiotici concentrazione dipendenti Per alcuni antibiotici l'effetto della concentrazione predomina sul tempo e l'effetto battericida è associato al rapporto tra il picco di concentrazione rispetto alla MIC (C max /MIC) L'obiettivo è di raggiungere concentrazioni che siano volte superiori alla MIC Quindi alte dosi in breve tempo (CHINOLONI) 19

20 Antibiotici concentrazione dipendenti Aminoglicosidi Fluorochinoloni Metronidazolo Azitromicina Tetracicline Ketolidi (telitromicina) Rifamicine (rifampicina, rifabutina) Daptomicina Amfotericina B Azoli Quintiliani, Infect Med 2004; Roberts, Clin Pharmacokin 2006; Gumbo AAC

21 concentrazione (µg/ml) ANTIBIOTICI CONCENTRAZIONE DIPENDENTI 16 C max 12 C max / MIC 8 MIC Tempo (ore)

22 FARMACI concentrazione - DIPENDENTI Aminoglucosidi Colistina Concentration Cmax:MIC MIC Fluorochinoloni Daptomicina PARAMETRI PRINCIPALI: Cmax /MIC AUC / MIC 22

23 Cosa succede in caso di resistenza o ridotta suscettibilità? Concentration AUC/ MIC Cipro-sensitive MIC<1 mcg/ml Time AUC/ MIC MIC Cipro-resistant MIC=4 mcg/ml 23

24 OTTIMIZZAZIONE della TERAPIA ANTIBIOTICA CONCENTRAZIONE - DIPENDENTE 1) Aumento del dosaggio 2) Monosomministrazione 3) In caso di insufficienza renale PROLUNGARE l intervallo di somministrazione mantenendo invariato il dosaggio ESEMPI: Ciprofloxacina 750 mg (fino a mg) x 2 in caso di MIC elevata (invece che 500 mg x 2) Levofloxacina 750 mg x 1 (invece che 500 mg x 2) Teicoplanina 6 mg/kg ogni 72 h in caso di filtrato glomerulare < 30 24

25 Antibiotici concentrazione dipendenti Aminoglicosidi Fluorochinoloni Metronidazolo Azitromicina Tetracicline Ketolidi (telitromicina) Rifamicine (rifampicina, rifabutina) Daptomicina Amfotericina B Azoli Quintiliani, Infect Med 2004; Roberts, Clin Pharmacokin 2006; Gumbo AAC 2007

26 concentrazione (µg/ml) ANTIBIOTICI CONCENTRAZIONE DIPENDENTI 16 C max 12 C max / MIC 8 MIC Tempo (ore)

27 Antibiotici tempo-dipendenti 27

28 Antibiotici tempo-dipendenti Altri antibiotici sono detti tempo dipendenti e il parametro di efficacia è il tempo in cui la concentrazione supera la MIC: T > MIC Il livello ottimale di esposizione varia nell ambito delle differenti classi: T > MIC approssimative: ~ 60 70% per cefalosporine ~ 50% per penicilline ~ 40% per carbapenemici Drusano CID

29 Antibiotici tempo dipendenti Betalattamici Glicopeptidi Oxazolidinoni (linezolid) Lincosamidi (clindamicina) Macrolidi Glicilcicline (tigeciclina) Streptogramine (quinupristin/dalfopristin) Roberts, Clin Pharmacokin

30 concentrazione (µg/ml) ANTIBIOTICI TEMPO DIPENDENTI Tempo sopra la MIC 8 MIC Tempo (ore) t > MIC 30

31 FARMACI TEMPO-DIPENDENTI: Betalattamici, aminoglucosidi IL PARAMETRO PRINCIPALE È RAPPRESENTATO DAL TEMPO > (SOPRA) MIC Concentration Time>MIC Cefalosporine: % Carbapenemici: 40% Penicilline: 50% >50% in caso di neutropenia MIC 31

32 FARMACI TEMPO-DIPENDENTI: Extended infusion Meropenem, Amp-Sulb, Pip-Taz IL PARAMETRO PRINCIPALE È RAPPRESENTATO DAL TEMPO > (SOPRA) MIC Concentration Time>MIC MIC Cefalosporine: % Carbapenemici: 40% Penicilline: 50% >50% in caso di neutropenia 32

33 FARMACI TEMPO-DIPENDENTI: Extended infusion Meropenem, Amp-Sulb, Pip-Taz IL PARAMETRO PRINCIPALE È RAPPRESENTATO DAL TEMPO > (SOPRA) MIC Concentration Time>MIC MIC Cefalosporine: % Carbapenemici: 40% Penicilline: 50% >50% in caso di neutropenia 33

34 OTTIMIZZAZIONE della TERAPIA ANTIBIOTICA: I FARMACI TEMPO - DIPENDENTI 1) Dose di carico 2) Dosi refratte (ogni 4 h) 3) Infusione prolungata 4) Infusione continua ESEMPI: Vancomicina: 15mg/Kg loading dose, seguita da 30 mg/kg nelle 24 h in infusione continua Vancomicina 500 mg x 4 Meropenem: 2 g loading dose seguita da 0.5 g infusi in 3 h ogni 6 h (T/MIC: 75% vs 54% somministrazione standard; < costo; < mortalità) Piperacillina-tazobactam 3.75 mg in 4 h ogni 4 h oppure 4.5 ogni 6 h 34

35 Betalattamine: infusione continua Tempo dipendenti Problemi di stabilità di alcuni antibiotici di questa classe, es. carbapenemici programmare con cura infusioni In particolare: beneficiano maggiormente di questa modalità di somministrazione pazienti molto gravi e con infezioni da batteri con MIC elevate (es. Pseudomonas aeruginosa) significativa maggiore incidenza di risoluzione di malattia Krueger, AAC 2005; Kasiakow, Drugs 2006; Roberts, Int J Antimicrob Agents

36 Vancomicina: infusione continua (IC) Tempo dipendente Dose: 15 mg/kg di carico in 2 ore, quindi 30 mg/kg in infusione continua Mantenere vancomicinemia 4-5 volte la MIC per impedire lo sviluppo di batteri resistenti Vancomicinemia consigliata IC: μg/ml Wysocki, AAC 2001; Rybak, Clin Infect Dis

37 FARMACI TEMPO-DIPENDENTI: Infusione continua Vancomicina IL PARAMETRO PRINCIPALE È RAPPRESENTATO DAL TEMPO > (SOPRA) MIC Concentration Time costantemente > MIC MIC 37

38 concentrazione (µg/ml) ANTIBIOTICI TEMPO DIPENDENTI Tempo sopra la MIC 8 MIC Tempo (ore) t > MIC 38

39 Concetto: parametri PD pratici Parametro che correla con efficacia T > MIC AUC/MIC C max / MIC Esempi Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Macrolidi Azitromicina Fluorochinoloni Ketolidi Fluorochinoloni Aminoglicosidi Killing Tempo-dipendenti Concentrazione dipendenti Concentrazione dipendenti Obiettivo terapeutico Ottimizzare la durata di esposizione Massimizzare l esposizione Massimizzare l esposizione 39 Drusano J Chemother 1997;9:38; Drusano Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27; Vesga 37th ICAAC 1997

40 Altri concetti di PK/PD MPC, o mutant prevention concentration: indica la concentrazione dell antibiotico che previene le mutazioni batteriche che conducono allo sviluppo di resistenza: è >della MIC fluorochinoloni: AUC/MPC? 2007) (Oloffson, JAC 2006; Oloffson, JAC MSC, o mutant selection window: indica il periodo di esposizione che è al di sotto della MPC del batterio, ma al di sopra della MIC (De Ryke, Drugs 2006) 40

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42 Altri concetti di PD Effetto post-antibiotico (PAE): persistente soppressione della crescita batterica dopo l esposizione a un antibiotico. Tipica di farmaci che inibiscono sintesi di proteine e DNA, come aminoglicosidi e FQ. Si verifica soprattutto contro i gram-negativi e dura 1-5 ore. Assente o minima per i farmaci che inibiscono sintesi cell wall e contro i grampositivi, es. betalattamine, glicopeptidi. 42

43 Altri concetti di PK/PD Concentrazione di valle o Ctrough: concentrazione plasmatica del farmaco rilevata subito prima della somministrazione della nuova dose Therapeutic Drug Monitoring, o TDM: monitoraggio della concentrazione di un farmaco nel plasma, per stabilire la sua efficacia e/o tossicità, e l eventuale variazione della sua posologia 43

44 Errori comuni nell interpretazione di PK/PD Batteriostasi-batteriocidia: farmaci battericidi non più efficaci dei batteriostatici, dipende dalle situazioni e dai patogeni Cmax/MIC, AUC/MIC, T>MIC massime: una volta raggiunte, non superarle perché nessun vantaggio ma possibili tossicità e sovrainfezioni 44

45 Errori comuni nell interpretazione di PK/PD Potenza di un antibiotico e MIC bassa: MIC solo uno degli elementi utili per la scelta del farmaco, occorre valutare anche sede di infezione, tollerabilità del farmaco, legame farmaco-proteico, parametri PK/PD Esempio: polmonite da Pseudomonas aeruginosa: MIC ciprofloxacina 0.5 μg/ml e levofloxacina 1 μg/ml AUC/MIC e C max /MIC a vantaggio della levofloxacina, che si concentra nel plasma e nel polmone in misura 3 volte superiore a quella di cipro

46 Considerazioni di PK e PD nel paziente soprattutto critico Scompenso cardiaco Terapia diuretica Ipoalbuminemia 46

47 Considerazioni di PK e PD Variazione dei fluidi extracellulari: Aumentati se: Effusione pleurica, ascite; mediastinite; terapia con fluidi; edemi; drenaggi; ipoalbuminemia Diluizione o perdita di antibiotico IDROFILO Considerare AUMENTO DEL DOSAGGIO 47

48 PK e PD nel paziente critico Variazione della clearance renale: aumentata se Uso di droghe; ustioni; sindrome iperdinamica (= aumento portata cardiaca); farmaci emodinamicamente attivi; leucemia; ipoalbuminemia Aumento di escrezione renale di antibiotico Considerare AUMENTO DEL DOSAGGIO 48

49 Considerazioni di PK e PD Variazione dei lipidi corporei: Diluizione o perdita di antibiotico LIPOFILO Considerare aumento del dosaggio 49

50 PK e PD nel paziente critico Variazione della clearance renale: diminuita se Compromissione renale, MOF, dialisi, età avanzata Riduzione di escrezione renale di antibiotico Considerare RIDUZIONE DEL DOSAGGIO Pea,Clin Pharmacokinet 2005 & Clin Infect Dis 2006;Roberts,Clin Pharmacokinet

51 PK e PD nel paziente critico Valutazione della funzione epatica Attenzione a: Antibiotici a metabolismo epatico o epatotossici Valutazione del metabolismo epatico e dei Citocromi Riduzione o aumento di effetto / induzione enzimatica 51

52 SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI 52

53 PRO SINERGISMO AMPLIAMENTO SPETTRO PAZIENTE A RISCHIO ELEVATO POLIMICROBISMO DIMINUZIONE DEI CEPPI MDR MONOTERAPIA O TERAPIA DI ASSOCIAZIONE? FONDAMENTALE NELLA TERAPIA EMPIRICA DEL PAZIENTE OSPEDALIZZATO CONTRO RISCHIO DI ANTAGONISMO AUMENTO RISCHIO TOSSICITA POSSIBILE SELEZIONE DI CEPPI MDR AUMENTO DEI COSTI 53

54 NOTA MOLTO BENE: ALCUNI ATB COMUNEMENTE UTILIZZATI, POSSONO ESSERE OFF LABEL PER UTILIZZO / POSOLOGIA / DURATA RICORDARSI DI FAR FIRMARE AL PAZIENTE CONSENSO INFORMATO E DI SOTTOPORRE LA PROCEDURA AL COMITATO ETICO O ALLA STRUTTURA PREPOSTA ALL UOPO. 54

55 ESCALATION THERAPY DE-SCALATION THERAPY PATIENT PROPORTIONATE THERAPY 55

56 SOMMINISTRAZIONE CHEMIOTERAPICO PARENTERALE ENTERALE ORALE ANALE SOTTOCUTANEA ENDOOFTALMICA INTRANASALE AURICOLARE INTRACAVITARIA INTRAMUSCOLARE ENDOVENOSA 56

57 SOMMINISTRAZIONE CHEMIOTERAPICO SUGGERIMENTI PRATICI LA TERAPIA PARENTERALE DEVE ESSERE PRATICATA IN CASO DI DISTURBI DELL APPARATO G.I. IN TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI E IMPORTANTE LO SWITCH ALLA TERAPIA ORALE TUTTAVIA: IN CASO DI INFEZIONI GRAVI, LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE DEVE ESSERE QUELLA PARENTERALE, ANCHE PER RAGGIUNGERE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI FARMACO DIFFICILMENTE RAGGIUNGIBILI PER VIA ORALE 57

58 NON HA SENSO MODIFICARE UNA TERAPIA ANTIBIOTICA PRIMA DI ALMENO 48 ORE (72 SAREBBE L OPTIMUM) DAL SUO INIZIO, COSÌ COME NON HA SENSO MANTENERLA SE NON SI ASSISTE A MODIFICAZIONI IN SENSO MIGLIORATIVO DEL QUADRO CLINICO NONCHÉ DI QUELLI EMATOLOGICO E MICROBIOLOGICO. 58

59 SWITCH TERAPY a) scomparsa della febbre da > 24 h b) FC < 100 bpm c) Scomparsa della tachipnea d) Non segni di disidratazione e) Assenza di ipossia f) Regressione/normalizzazione della leucocitosi g) Assenza di segni di batteriemia h) Non evidenza batteriologica di presenza di Legionella, Streptococco, Gram negativi enterici i) Non segni di malassorbimento 59

60 STOP THERAPY NON SEMPRE E FACILE DEFINIRE IL TIMING DI SOSPENSIONE DELLA TERAPIA ATB ALCUNE SINDROMI/GERMI/INFEZIONI NECESSITANO DI TERAPIA PROLUNGATA (MESI/ANNI) OGNI PAZIENTE E UNICO, COME DEVE ESSERE CONSIDERATA UNICA LA SUA MALATTIA 60

61 SOMMINISTRAZIONE CHEMIOTERAPICO PARENTERALE ENDOVENOSA AD ALTE DOSI INFEZIONI IN SITI PROTETTI (santuari) -ENDOCARDITI -INFEZIONI ENDOVASCOLARI -MENINGITI -ASCESSO CEREBRALE -ALTRE INFEZIONI DEL S.N.C. - ENDOFTALMITI 61

62 Pharmacokinetic Sanctuaries Bone Prostate Central Nervous System Pharmacokinetic Privileged Sites Urinary Tract External Eye (with antibioticfortified solutions) 62

63 ALTRE NOTE IMPORTANTI - CORPI ESTRANEI - OSTRUZIONE DELLE NORMALI VIE DI DRENAGGIO - MUCO PARTICOLARMENTE VISCOSO - BIO-FILM!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! - PRESENZA DI VIE MECCANICHE ACCESSORIE (cateteri, respiratori meccanici) 63

64 ALTRE NOTE IMPORTANTI FATTORI RELATIVI ALL OSPITE stato dei meccanismi di difesa dell ospite fattori locali che possono alterare l attività antibatterica del farmaco [presenza di pus, di emoglobina, valori di ph, ambiente anaerobico, presenza di un corpo estraneo] età paziente fattori genetici gravidanza, allattamento disfunzioni epatiche e renali allergia ai farmaci altre terapie concomitanti disturbi del sistema nervoso 64

65 ALTRE NOTE IMPORTANTI FATTORI RELATIVI AL FARMACO DETERMINANTI LA SCELTA DELLA TERAPIA Meccanismo d azione e spettro Farmacocinetica Penetranza tessutale Tossicità Associabilità Costo 65

66 RIEPILOGO IL GIUSTO ANTIBIOTICO/ANTINFETTIVO Per il giusto Germe Al giusto Dosaggio Per la via giusta Via di somministrazione Al giusto Intervallo tra le dosi Per la giusta Durata del trattamento PER IL GIUSTO PAZIENTE 66

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68 Regole generali -Di fronte ad un risultato di resistenza, se ci sono alternative, un atb non va mai impiegato, perche difficilmente potra funzionare in vivo - Un risultato di sensibilita, anche se non ci garantisce l efficacia dell atb in vivo, ci fornisce elevati elementi di predittivita - di fronte a germi sentinella, bisogna comparare mic e breakpoints 68

69 Esiste la necessità di conoscere la realtà epidemiologica in cui si agisce e di adattarvisi Un costante aggiornamento sulla terapia empirica più idonea contribuisce a migliorare le cure che forniamo ai pazienti, nonché a permetterci di crescere professionalmente 69

70 IN CONCLUSIONE (PER FORTUNA) BISOGNA TENER CONTO DEI BREAKPOINTS, DELLA CONCENTRAZIONE IN VIVO NEL TESSUTO BERSAGLIO, DEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE E DI MOLTI ALTRI FATTORI 70

71 Grazie per l attenzione 71