Principi di terapia antibiotica

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1 Principi di terapia antibiotica Dr Ermanno Gabbi Arcispedale Santa Maria Nuova U.O. Malattie Infettive Comitato Infezioni Ospedaliere

2 La terapia empirica Non tutti i pazienti con febbre hanno un infezione Se non c è una sede evidente di infezione ed il paziente è clinicamente stabile è più importante proseguire l iter diagnostico La terapia empirica è necessaria nei pazienti con segni di sepsi grave o shock settico

3 LE PIÙ COMUNI CAUSE NON INFETTIVE DI FEBBRE Chirurgia/trauma Ematomi, TVP IMA, TEP Pancreatite Reazione a farmaci con o senza esantema ( antibiotici, antiepilettici) Crisi tireotossica Insufficienza surrenalica acuta Trasfusioni, GM-CSF Linfomi, ipernefroma, S. da lisi tumorale Emorragia subaracnoidea Flebite

4 Terapia empirica urgente Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro Meningite batterica Sepsi severa/shock settico Neutropenia febbrile nel paziente oncologico Polmonite comunitaria grave Polmonite nosocomiale Polmonite associata a ventilazione meccanica

5 Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 Dellinger, R. Phillip MD et al. for the Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup Crit. Care Med. February 2013

6 DALLA SIRS ALLO SHOCK SETTICO SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome Temperatura > 38 o < 36 Frequenza cardiaca > 90/min Frequenza respiratoria > 20/min o pco2 < 32 mmhg GB > /ml o < 4.000/ml o > 10% di forme immature SEPSI: SIRS con infezione documentata o presunta

7 DALLA SIRS ALLO SHOCK SETTICO SEPSI GRAVE: Sepsi + disfunzione d organo Ipotensione: PAS < 90 mmhg o MAP < 65 mmhg, Ipossemia: PaO2/FiO2 < 250 Oliguria: < 0,5 ml/kg/h o creatinina > 2 mg/dl o aumento > 0.5 mg/dl, Alterato stato mentale, lattato > 36 mg/dl, ridotto refilling ( > 2 sec.) Coagulopatia: PLT < , INR > 1.5, APTT > 60 Citolisi epatica o pancreatica, ileo, bilirubina > 4 mg/dl Edema significativo o bilancio idrico positivo > 20ml/kg/24ore Iperglicemia ( > 120 mg/dl) senza storia di diabete Procalcitonina > 2 DS vn e PCR> 2 DS vn SHOCK SETTICO: Sepsi con ipotensione (<90 mmhg) nonostante una adeguata ( ml/kg) espansione volemica

8 Infezione Sepsi Sepsi grave Shock Settico Gravità in aumento della risposta sistemica all'infezione

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11 Terapia Antibiotica Iniziale Inappropriata: L importanza della sorveglianza nella terapia empirica RER 2011: Resistenze di E coli isolato da emocolture: Rocefin: 29,8% Tazocin: 19,1 % Merrem: 0,2%

12 Farmacocinetica e farmacodinamica degli antibiotici Concentrazione nel sito d'infezione Effetti terapeutici Posologia Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Concentrazione serica in funzione del tempo Cmax AUC... t½ Efficacia Velocità di battericidia... Resistenza Concentrazione negli altri tessuti Effetti tossici Farmacocinetica Farmacodinamica

13 Fisiopatologia del paziente I fattori che influenzano il tempo di permanenza di un farmaco nell organismo sono : Fluidi extracellulari (Vd) Funzionalità renale (Cl. Creatinina)

14 Paziente normale Paziente settico

15 Lipofili Idrofili Macrolidi Fluorchinolonici Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina Linezolid Beta lattamici Glicopeptidi Aminoglicosidi Alto Vd Capacità di diffusione attraverso membrane Attivi verso patogeni intracellulari Metabolismo epatico Raggiungono alti livelli nell ELF Basso Vd Incapacità di diffusione attraverso membrane Inattivi verso patogeni intracellulari Eliminati attraverso il rene Raggiungono livelli inferiori nell ELF

16 Pz critico Variazioni dei fluidi extracell. Variazione della cl. renale Aumentati se: - versamento pleurico - ascite, - importante fluidotp. - edema. - ipoalbuminemia Diluizione o perdita dell antibiotico Cons. della dose Aumentata se: - pz tossicodipendente - pz ustionato - shock settico iperd. - amine, diuretici - leucemie - ipoalbuminemia escrezione renale di AB. Cons. della dose Diminuita se: - insufficienza renale - dialisi escrezione renale di AB. Cons. della dose

17 F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214

18 F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214

19 F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214

20 Profilo PK/PD di attività degli antibiotici Concentrazione dipendenti Aminoglicosidi Fluorchinoloni Metronidazolo Tetraciciline Daptomicina Colistina Tempo dipendenti β-lattamici Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobattamici Glicopeptidi Clindamicina Macrolidi Linezolid

21 Il principale determinante di efficacia è rappresenato dal tempo in cui le [ ] plasmatiche sono al di sopra della MIC del patogeno 100 Concentrazione (mg/dl) ora T > MIC T > MIC Cmax MIC

22 Al fine di ottimizzare l efficacia farmacodinamica bisogna mantenere C min > MIC Concentrazione (mg/dl) ora Interv. di dosaggio T > MIC C min T > MIC Cmax MIC

23 Plurifrazionamento della dose giornaliera di β-lattamici e glicopeptidi Molecola Penicillina G Oxacillina Ampicillina/sulbactam Piperacillina/tazobactam Meropenem, Imipenem Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime e Cefepime Vancomicina Teicoplanina Intervallo (ore) T 1/2 : PenG, Ampicillina, Amoxicillina e Oxacillina= 1 ora; Vancomicina e Linezolid = 6 ore; Ceftriaxone = 8 ore; Teicoplanina = ore.

24 Infusione ev continua degli antibiotici E applicabile per -Oxacillina, Cefotaxime,, Piperacillina, Ceftazidime, Cefepime, Vancomicina -Problemi di stabilità per Penicillina, Ampicillina a Ceftriaxone) Attenzione con i Carbapenemici: breve stabilità in sol. acquosa (< 5-6 ore a t ambiente). Consigliabile la infusione in 3-4 ore frazionando in 4 somministrazioni la dose giornaliera

25 Benefici clinici dell infusione continua dei β-lattamici Piperacillin/tazobactam 4.5g 6 hrly mainly P.aeruginosa Lorente L, et al. Int J Antimicrob Agents : 464-8

26 Benefici clinici dell infusione continua dei β-lattamici - revisione sistematica di studi randomizzati - Roberts JA et al. Crit Care Med 2009 ; 37:

27 Il principale determinante di efficacia è rappresenato dal rapporto tra la Cmax e la MIC. Se Cmax/MIC > anche per un breve periodo della giornata terapeutica elevata efficacia 100 Concentrazione (mg/dl) Cmax/MIC Cmax/MIC Cmax MIC 0 ora

28 Aminoglicosidi: dose unica giornaliera Guarigione batteriologica p < % 81% 2 dosi giornaliere Dose unica giornaliera Guarigione clinica p < % 83% Marick et al. JAC :753-64

29 AMINOGLICOSIDI Vantaggi della dose unica giornaliera Facile da calcolare ( Genta, Tobra 4-8 mg/kg, Amikacina mg/kg)) Garantisce livelli di picco (Cmax/MIC >8-10): TDM: mg/l) Favorisce la penetrazione tessutale Facile da somministrare Nefro/ototossicità uguale o forse minore Ridotto rischio di resistenze Minori costi

30 Aminoglicosidi Mai oltre 3-5 giorni di terapia Oltre questa durata ( es endocardite) dosare la concentrazione di valle per predire la tossicità Penetrazione nel polmone 32-54% delle concentrazioni plasmatiche Dosaggio negli obesi: Peso in eccesso x 0,45 + peso ideale Tossicità renale media : Genta 14%, Tobra 12,9 %, Amikacina 9,4% Ototossicità: in genere solo oltre i 5 gg ma c è una rara forma geneticamente determinata

31 Dosaggio plasmatico della gentamicina Durata < 3 giorni Non dosare salvo: -Clearance créatinine < 30 ml/min: livelli di valle Durata > 5 giorni Un livello di valle poi 2 volte/settimana -Patient grave: livello di picco Livello di picco (Cmax) = Efficacia Da raccogliere 30 dopo la fine dell infusione Permette di modificare la dose Livello di valle (Cmin) = Tossicità Da inviare dopo 24 ore, prima della infusione successiva Permette di modificare l intervallo tra 2 infusioni

32 Concentrazioni Terapia empirica patogeno e MIC non noti Picco (mg/l) Valle (mg/l) Gentamicinemia < 0.5 MIC conosciuta : obiettivo di Picco = 8-10 volte la MIC

33 Un altro determinante di efficacia è rappresenato dal rapporto tra l area sotto la curva della [ ] plasmatica (AUC) e sopra la MIC. 100 Concentrazione (mg/dl) Cmax/MIC Cmax MIC 0 ora

34 Mutation Prevention Concentration Karl Drlica, JAC 2003; 52, 11-17

35 RIVALUTAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA PRESCRITTA A ore prima idea sull efficacia risposte degli esami batteriologici e degli antibiogrammi de-escalation (spettro, associazione- monoterapia, costo)

36 De-escalation In case of empiric therapy: The first day of therapy broad-spectrum antibiotics depending on: Resistance surveillance Previous use of antibiotics After culture results (day 2 or 3): De-escalate escalate to narrow-spectrum antibiotic or/and less number of antibiotics.

37 Terapia sequenziale (Switch( therapy) Trattamento e.v per h Stabilità clinica Miglioramento dei segni di infezione Sfebbramento da ore WBC, PCT, PCR in miglioramento Raggiungimento di adeguate concentrazioni nel sito di infezione Funzionalità intestinale normale Buona compliance

38 VANTAGGI DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA SEQUENZIALE Riduzione dei costi ( circa 560 dollari per paziente) Riduzione dei tempi di ricovero Riduzione dei costi intangibili Riduzione dei rischi di complicanze da infusione IV (sepsi, flebiti.) Riduzione dell impegno infermieristico Riduzione del rischio di punture accidentali

39 QUALE MOLECOLA PUÒ ESSERE UTILIZZATA NELLA TERAPIA SEQUENZIALE? Stesso farmaco Buona biodisponibilità Stesso farmaco Ridotta biodisponibilità Metronidazolo (80%), Clindamicina (90%) Co-trimossazolo (90%), Linezolid (100%), Rifampicina (100%) Ciprofloxacina (70%), Levofloxacina (95%), Fluconazolo (95%), Voriconazolo (100%) Amoxicillina (75%) Amoxi/clavulanico (60%) Azitromicina (40%) Claritromicina (55%) Farmaco differente Buona biodisponibilità Farmaco differente Ridotta biodisponibilità Ceftazidime IV ->Ciprofloxacina (70%) Cefazolina IV-> Cefalexina (90%) Meropenem IV -> Cipro + Metronidazolo (80%) Ceftriaxone IV -> Cefixime ( 40%) Ampi/sulbactam IV -> Amoxiclav (60%)

40 Durata della terapia antibiotica In genere 5-7 giorni ( con o senza l ausilio della PCT). Più prolungata (10-14gg) per Pseudomonas, Acinetobacter. Classicamente più prolungata per Endocardite, Osteomielite, Prostatite.

41 Durata della terapia antibiotica Polmoniti CAP: 5-7gg HAP,VAP, HCAP: 7gg (14 gg se Pseudomonas o Acinetobacter) Infezioni intraddominali: 4-7 gg Pielonefrite 7 gg Batteriemie CVC correlate CONS: 5-7gg Staf aureo e Staf lugdunensis: 4-6 settimane * Enterococco 7-14 gg Gram neg 7-14 gg Candida : 14 gg dopo la prima emo negativa (*): La durata può essere ridotta a 14 gg nei paz. Non diabetici, non immunodepressi, seil CVC è stato rimosso e non vi sono altri devices intravascolari, se TEE e US sono negativi, se la febbre e la batteriemia risolvono in 72 ore e se non vi sono evidenze di foci metastatici

42 Infezioni delle vie urinarie

43 IVU :semplici e complicate IVU semplici = senza fattori di rischio di complicazioni : - Cistite e PNA della donna giovane senza fattori di rischio. - Cistite e PNA della donna > 65 anni senza comorbidità. IVU complicate = con fattori di rischio di complicazioni : Cistite complicata - PNA complicata - Prostatite. Anche le IVU semplici possono avere una evoluzione grave (uro-sepsi).

44 Fattori di rischio che definiscono le IVU complicate Patologie organiche o funzionali: residuo, reflusso, litiasi, tumore, catetere, atto chirurgico o endoscopico recente. Co-morbidità: diabete, immunodepressione, insufficienza renale Condizioni fisiopatologiche particolari: Uomo: «Le IVU nell uomo sono da considerare sistematicamente come prostatite» Donna anziana ( 65 anni) con comorbidità Bambino Gravidanza

45 Urocoltura quando Donna non gravida con cistite acuta che non migliora dopo terapia o che ha ricaduta precoce ( 2 sett) Tutte le gravide al 1 controllo poi una volta per trimestre Uomo con segni e sintomi di IVU Paziente con CV e segni e sintomi di IVU dopo aver cambiato il CV Sospetto di pielonefrite Prima di un intervento chirurgico sull apparato urinario o interventi/procedure ad alto rischio di sanguinamento della mucosa (è escluso il posizionamento o la sostituzione del CV)

46 Colonizzazione urinaria Chi trattare? Gravida Pre-operatorio Chi non trattare? Anziani Donna non gravida Donna diabetica Paziente con danno midollare Soggetto con CV a permanenza Piuria in assenza sintomi IDSA CID 2005

47 Terapia empirica della cistite semplice - 1 a scelta: - Fosfomicina trometamolo (FT) = 3 gr in dose unica (una busta; ) (Grado A); - 2 a scelta (intolleranza a FT ) : - Nitrofurantoina 100 mg x 3 al di per 5 giorni (Grado A).

48 Terapia antibiotica empirica della cistite complicata Nitrofurantoina 100 mg x4 7 giorni Cefixime Ceftibuten Ciprofloxacina Levofloxacina 400 mg x 2 /die 400 mg x 2 /die mg x mg/die 5 giorni 5 giorni 5 giorni 5 giorni

49 Terapia antibiotica mirata della cistite complicata Amoxicillina = 5 giorni Cefixime = 5 giorni Ceftibuten = 5 giorni Cotrimossazolo = 5 giorni Fluorochinoloni = 5 giorni Nitrofurantoina = 7 giorni Non utilizzare i chinoloni di 1a generazione (anche se l isolato appare sensibile). Da evitare i fluorochinoloni se l antibiogramma rivela resistenza ai chinoloni di 1a generazione, per il rischio di selezionare un mutante con alto livello di resistenza (Grado A) Evitare trattamenti in monodose o brevi (fosfomicina trometamolo in monodose, FQ in monodose o per 3 gg)

50 PNA Giovane donna senza condizioni particolari Contesto? Altre situazioni PNA semplice PNA complicata Non Severa Severa Gravità? Gestione ambulatoriale Ospedalizzazione

51 Terapia antibiotica della PNA Trattamento empirico o mirato: Ceftriaxone o cefotaxime IV o IM FQ (cipro o levofloxacina) dall inizio per via orale (IV se impossibile), (attenzione R se FQ negli ultimi 6 mesi) oppure, se sepsi severa : aggiunta di un aminoglicoside per 3 giorni (es Gentamicina 5 mg/kg/die monodose im o ev) se allergia : aminoglicoside in monoterapia. Passaggio a terapia orale (dopo risultati dell antibiogramma) : amoxicillina, o amoxicillina-acido clavulanico, o cefixime/ceftibuten, o ciprofloxacina o levofloxacina. Durata totale del trattamento : 7 giorni

52 Trattamento empirico della prostatite C3G iniettabili (C3G orali bassa diffusione)+/- aminoglicosidi per 1-3 giorni ( forme gravi) FQ : eccellente diffusione, (ma vale la regola dei 6 mesi precedenti): ciprofloxacina o levofloxacina

53 Trattamento mirato della prostatite acuta Se c è ritenzione urinaria preferire l epicistostomia al CV Cotrimossazolo x 2 settimane Fluorochinoloni x 2 settimane Se batteriemia o ascesso prostatico trattare per 3-4 settimane ( drenare ascessi > 10 mm)

54 Trattamento mirato della prostatite cronica Prostatite cronica batterica : trattare per 3-4 settimane se il germe è sensibile ai FQ, trattare per 2-3 mesi il germe è resistente ai FQ. Associare un macrolide per l effetto su biofilm e su Chlamydia.

55 Fattori di rischio per Germi resistenti ( MDR) Recente ricovero o degenza prolungata Recente terapia antibiotica ( soprattutto cefalosporine o chinolonici) Ospite di Casa di Riposo Precedente colonizzazione da parte di germi resistenti Dialisi Ulcere da decubito Catetere urinario CVC PEG

56 Resistenza di E. coli RER 2011 Urocolture Amoxiclav Cefalosporine 3 Gen Chinoloni Aminoglicosidi Bactrim Nitrofurantoina Monuril 25 % 14,7% 32,5% 12,1% 28,3% 1,5% 2,9%

57 IVU: Trattamento empirico dei pazienti gravi e/o con fattori di rischio per MDR: Meropenem Piperacillina-tazobactam + Aminoglicoside Ceftazidime + Aminoglicoside

58 Candiduria Ripetere l esame ( contaminazione?) Ricercare diabete o anomalie anatomiche o funzionali Trattare i fattori predisponenti (diabete, rimuovere o cambiare il CV, sospendere eventuali antibiotici) Se è asintomatica trattare solo pazienti ad alto rischio ( prematuri, neutropenici, candidati a procedure urologiche). In ICU pensare alla candidiasi disseminata (50% dei pazienti con candidemia hanno candiduria) Se permane dopo la sostituzione del CV >>>>ecografia Trattare i pazienti instabili, con evidenza di infezione renale o candidemia.

59 Tampone superficiale di ulcere Non è un metodo adatto per la messa in evidenza dei batteri realmente responsabili dell'infezione La diagnosi di infezione è clinica e non laboratoristica Il limite del tampone è quello di raccogliere soprattutto flora aerobica colonizzante e di non permettere l isolamento degli anaerobi obbligati. Il tampone va effettuato solo nei casi in cui le altre tecniche (aspirazione, biopsia) non possano essere applicate. Enterococco e Pseudomonas sono praticamente sempre colonizzanti

60 Come documentare microbiologicamente l'infezione acuta delle ulcere? Biopsia tissutale (punch biopsy o biopsia incisionale) - E la metodica da privilegiare prelevare 2-3 frammenti di tessuto in zone differenti della lesione, porli in un contenitore sterile con aggiunta di alcune gocce di fisiologica sterile ed inviarli immediatamente in laboratorio. Prelievo (aspirazione, biopsia, tampone) di tessuto profondo dopo currettage - Permette di prelevare tessuto dopo raschiatura della base dell'ulcera con un bisturi sterile.

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62 Indicazioni all uso topico degli antibiotici: Trattamento locale dell impetigine ( Ac fusidico, Mupirocina) Trattamento locale delle ulcere maleodoranti con Metronidazolo Terapia delle Infezioni oculari Profilassi in chirurgia oculare SDD per la prevenzione della VAP Antibiotici non assorbibili nella chirurgia elettiva del colon Creme antimicrobiche nel sito di inserzione del CVC nei dializzati Mupirocina nasale per lo stato di portatore di Stafilococco Vancomicina orale per il Clostridium difficile Cemento antibiotato nelle protesi ortopediche Spugne di collagene impregnate di gentamicina in CCH e Ortopedia Biglie con antibiotico nella chirurgia delle fratture Metronidazolo nella vaginosi batterica

63 Pace ai germi di buona volontà La colonizzazione batterica è indispensabile per la cicatrizzazione, l uso di antibiotici o antisettici può essere controproducente Una infezione compromette la cicatrizzazione e deve perciò essere trattata Nella terra di nessuno si trova la colonizzazione critica