CORSO INTEGRATO DI GENETICA

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Domenica Marrone
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CORSO INTEGRATO DI GENETICA a.a.2010-2011 Prof. Pier Franco Pignatti 14.10.2010 Lezioni N.

materna, eteroplasmia, aplotipo, evoluzione umana Alberi genealogici ereditarietà XD

1 CORSO INTEGRATO DI GENETICA a.a Prof. Pier Franco Pignatti Lezioni N. 11 e 12 Ereditarietà XD, Y, Mit (Neri Genuardi cap. 6) Er. oloandrica, Er.materna, eteroplasmia, aplotipo, evoluzione umana Alberi genealogici ereditarietà XD (Letale prenatale nei maschi) Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Sanunders

S.Rett: regressione sviluppo sistema nervoso con ritardo mentale scoliosi spasticità. Solo femmine affette.

2 Caratteristiche ereditarietà XD Maschi affetti hanno figlie affette e figli sani Femmine affette hanno il 50% delle figlie e dei figli affetti Le femmine hanno solitamente espressione più lieve della malattia Alcune malattie XD Sindrome di Alport S.Rett: regressione sviluppo sistema nervoso con ritardo mentale scoliosi spasticità. Solo femmine affette. Bimba con caratteristico strizzamento delle mani. Mutazioni MeCP2 proteina che lega MetilCpG. Silenziamento trascrizionale geni bersaglio. 2

3 Schema di ereditarietà legata al cr.y 1 Ereditarietà oloandrica ( paterna ) Kingston, ABC of Clinical Genetics, BMJ 1989 GENI sul CROMOSOMA Y UMANO SRY Sex determining Region on the Y Differenziazione sessuale in senso maschile AZFa AZFb AZFc AZoospermia Factor Produzione di spermatozoi. Delezioni causa di infertilità 3

DETERMINAZIONE DEL SESSO SRY = TDF Testis Determining Factor SOX-9: HMG-box DAX1: Dosage sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, critical region on the X chr, gene 1 Thompson &

4 DETERMINAZIONE DEL SESSO SRY = TDF Testis Determining Factor SOX-9: HMG-box DAX1: Dosage sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, critical region on the X chr, gene 1 Thompson & Thompson, Genetica in Medicina, Idelson-Gnocchi 2005 MASCHI XX e FEMMINE XY Sex reversal: Scambio anomalo sequenze X e Y, seguito da fecondazione con spermatozoo ricombinante Maschi XX: fenotipo maschile o ambiguo o ermafroditi Femmine XY: infertili (tipo Turner) Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Saunders 1986 Fig

INVERSIONE DEL SESSO PER TRASLOCAZIONE SRY La FISH mostra una traslocazione t(x;y)

La sonda per SRY è un mix di sequenze locus specifiche (in rosso).

In cellule normali il segnale rosso si osserva solo sull Y Thompson & Thompson,

5 INVERSIONE DEL SESSO PER TRASLOCAZIONE SRY La FISH mostra una traslocazione t(x;y) (p22.3; p11.2) in un maschio XX. La sonda per SRY è un mix di sequenze locus specifiche (in rosso). Il centromero di X è ibridato con una sonda di sequenze alfa-satelliti (in verde). In cellule normali il segnale rosso si osserva solo sull Y Thompson & Thompson, Genetica in Medicina, Idelson-Gnocchi 2005, Fig C-27 EREDITARIETA MITOCONDRIALE 1 Segregazione replicativa mtdna Counseling aids for geneticists Greenwood Genetic Center

EREDITARIETA MITOCONDRIALE I figli e le figlie di donne affette sono a rischio di essere affetti (ereditarietà materna, ereditarietà citoplasmatica) I maschi non

6 EREDITARIETA MITOCONDRIALE I figli e le figlie di donne affette sono a rischio di essere affetti (ereditarietà materna, ereditarietà citoplasmatica) I maschi non trasmettono il carattere C è variabilità di espressione del carattere 2 IL MITOCONDRIO Purves Sadava Orians Heller, Elementi di Biologia e Genetica, Zanichelli

ORIGINI DEL GENOMA MITOCONDRIALE Il mtdna umano deriva probabilmente da endocitosi di un procariote da parte di una cellula precursore degli eucarioti.

7 ORIGINI DEL GENOMA MITOCONDRIALE Il mtdna umano deriva probabilmente da endocitosi di un procariote da parte di una cellula precursore degli eucarioti. Dopo l endocitosi, parte dei geni procariotici sono stati trasferiti al protoeucariote, lasciando un genoma mitocondriale ridotto Strachan e Read, Genetica Umana Molecolare, UTET 2001, Fig14.1 mtdna e ndna umani mtdna bp circolare 4-10 molecole/mit 37 geni ndna bp lineare 23 coppie cromosomi c geni ndna/mtdna = c X Geni nucleari/ geni mitocondriali = c. 675 X I geni mitocondr. sono più condensati dei geni nucl. 7

PATOLOGIE MITOCONDRIALI Interazione di un gene primario

8 Il genoma mitocondriale umano 13 OXPHOS 2 rrna 22 trna 37 geni totale MIM 9th ed Johns Hopkins Un Press 1990 PATOLOGIE MITOCONDRIALI Interazione di un gene primario mitocondriale con geni nucleari modificatori Johns DR

ALCUNE MITOCONDRIOPATIE MALATTIA Kearns-Sayre oftalmoplegia retinopatia Pearson anemia pancitopenia insuff panc PEO oftalmoplegia progressiva esterna MELAS encefalop mit acidosi latt ictus MERRF

9 ALCUNE MITOCONDRIOPATIE MALATTIA Kearns-Sayre oftalmoplegia retinopatia Pearson anemia pancitopenia insuff panc PEO oftalmoplegia progressiva esterna MELAS encefalop mit acidosi latt ictus MERRF epilessia miocl fibre ross striate NARP neuropatia atassia retinite pigment Leigh encefalomiopatia necrotizzante Cardiomiopatia ipertrofica LHON Neuropatia ottica ereditaria Leber MUTAZIONI Delezioni varie Del/Dup varie trna trna trna ATPasi 6 ATPasi 6, g.nucl trna Geni OXPHOS Ragged Red Fibers mitocondri anormali sub-sarcolemma Colorazione Gomori tricromica modificata. Nature Med 1996; 2:1066 9

Medica, Masson 1993 MERRF: eterogeneità fenotipica

10 Epilessia mioclonica con fibre muscolari rosse striate Gelehrter e Collins, Manuale di Genetica Medica, Masson 1993 MERRF: eterogeneità fenotipica Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica medica, Masson

ETEROPLASMIA Per misura varianza livello mtdna mutato è

(Wonnapinij P et al, 2010) Youssoufian e Pyeritz 2002

una malattia mitocondriale Trasferimento di 2 pronuclei

11 ETEROPLASMIA Per misura varianza livello mtdna mutato è necessario analizzare l eteroplasmia in più di 50 cellule (Wonnapinij P et al, 2010) Youssoufian e Pyeritz 2002 Trasferimento dei pronuclei per prevenire la trasmissione di una malattia mitocondriale Trasferimento di 2 pronuclei Trasferimento di mtdna donatore, in media <2% (malattia: eteropl. c. 60%) Craven L et al,

invecchiamento NOTA: Mutazioni mitocondriali aumentano con l età.

12 INS/DEL mtdna * Wallace1992 * *Due ripetizioni dirette di 13 bp ai n e causano la maggior parte delle delezioni 4977del 4977del mtdna e invecchiamento NOTA: Mutazioni mitocondriali aumentano con l età. Influiscono su invecchiamento o sono solo spettatori innocenti? Nel topo aumentano con l età ma non limitano la durata della vita Wallace

13 APLOTIPO Brown T Genomi EdiSES 2000, pg 406 FILOGENESI APLOGRUPPI mtdna Cavalli-Sforza e Feldman

14 FILOGENESI APLOGRUPPI cr.y PER LO STUDIO DELLA EVOLUZIONE UMANA La lunghezza dei rami corrisponde al N di mutazioni Cavalli-Sforza e Feldman 2003 Migrazione di Homo Sapiens da studio aplogruppi cr.y e mtdna Cavalli-Sforza e Feldman

15 IL PROBLEMA DEI CASI ISOLATI Ereditarietà AD Ereditarietà AR Ereditarietà XL Ereditarietà Mit Come definire la possibile componente genetica in casi senza evidente familiarietà? CASI ISOLATI Possibili cause: Kingston, ABC of ClinicalGenetics, Br Med J

16 Opinioni errate sulle malattie genetiche Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio

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