REPORT HTA REGIONALE. Decisioni CTR Data riunione: 19/09/2011. Decisione: NON INSERITO fd

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 9/09/20 Decisione: NON INSERITO fd Nota ufficiale: Commenti: gli studi clinici mostrano che Vinflunina è associata ad effetti collaterali molto gravi, particolarmente la neutropenia che è stata riscontrata nel 50% dei pazienti inclusi nello studio registravo. Quest ultimo non ha mostrato un risultato significativo sulla OS a favore di vinflunina sulla popolazione ITT; l aumento significativo della sopravvivenza (OS 6,9 mesi con vinflunina vs 4,3 con best supportive care) si è osservato solo con un analisi post-hoc sulla popolazione eleggibile che ha escluso 3 pazienti che presentavano violazioni maggiori del protocollo. Il farmaco presenta un costo molto elevato ( circa a ciclo), molto maggiore rispetto a paclitaxel (circa 80 al dosaggio più elevato), farmaco che è incluso nelle liste AIFA per questa indicazione. Vinflunina presenta il meccanismo del payment by results, con rivalutazione dopo 3 cicli di trattamento. I dati a supporto dell uso di paclitaxel, benché preliminari, mostrano una OS di 7,2 mesi e una buona tollerabilità con una minima tossicità ematologica. Vinflunina, secondo la Commissione presenta un rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio sfavorevole e considerati i limiti metodologici dello studio registrativo, l elevata tossicità del farmaco e la disponibilità nelle liste 648 AIFA di un alternativa terapeutica decide di non approvare l inserimento del farmaco in PTORV. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Vinflunina Bitartrato NOME COMMERCIALE: Javlor DITTA PRODUTTRICE: Pierre Fabre Pharma S.r.l. FORMULAZIONE: fl 25 mg/ml da 2 ml Concentrato per soluzione per infusione Prezzo: 364,92 fl 25 mg/ml da 0 ml Concentrato per soluzione per infusione Prezzo: 824, 62 ATC: L0CA05 CATEGORIA TERPAEUTICA: Alcaloidi della vinca ed analoghi CLASSE: H REGISTRO AIFA: SI Criteri di eleggibilità: - Diagnosi: carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale - Fase della malattia all inizio del trattamento: localmente avanzato o metastatico - Performance status (ECOG): 0 o - Precedente trattamento con regime contenente platino: si - Verrà utilizzato in: monoterapia MODALITA PRESCRITTIVE: OSP Uso Ospedaliero

2 INDICAZIONE MINISTERIALE: Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino. L efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance status (PS) 2. REGISTRAZIONE: centralizzata DATA REGISTRAZIONE EMA: 2/09/2009 REGISTRAZIONE FDA: NO DATA AIC: 30/2/200 Nota AIFA: No MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli (treadmilling), l interruzione della dinamica dei microtubuli, l arresto della mitosi e l apoptosi. La posologia raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti, ogni 3 settimane. In caso di performance status WHO/ECOG (PS) pari a o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest ultima dovrà essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli. E richiesto, inoltre, un aggiustamento del dosaggio in popolazioni particolari: pazienti con insufficienza epatica, insufficienza renale e pazienti anziani (età 75 anni) []. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA L'uretelio è un epitelio che riveste tutta la via urinaria dai calici fino all'ultima parte dell'uretra esclusa l'uretra balanica. E' un epitelio caratteristico, detto a cellule transizionali, disposto in 3-7 strati sovrapposti. I tipi istologici più frequenti nel carcinoma vescicale sono: - Carcinoma a cellule transizionali; - Adenocarcinoma; - Carcinoma a cellule squamose; - Carcinoma a piccole cellule; Più del 90% dei tumori uroteliali origina dalla vescica, l 8% dalla pelvi renale ed il rimanente 2% prende origine dall uretere o dall uretra. In occidente la maggior parte dei carcinomi vescicali sono carcinomi a cellule transizionali mentre il carcinoma a cellule squamose e l adenocarcinoma rappresentano il 5% ed il 2% di questi tumori. In Europa nel 2006 sono stati diagnosticati nuovi casi di carcinoma vescicale, dei quali negli uomini e nelle donne con un rapporto maschio:femmina di 3,8:. Il carcinoma vescicale è responsabile del 4,% delle morti per cancro nell uomo e del,8% nelle donne. In Italia l incidenza del carcinoma vescicale è aumentata in entrambi i sessi in maniera più evidente nel gruppo di età superiore a 65 anni [2]. Secondo i dati del registro tumori del Veneto il tasso grezzo d'incidenza nel periodo per tumore alla vescica è stato del 59.0% negli uomini (tasso standard Europa: 44.7%), mentre nelle donne del 4.0% (tasso standard Europa: 8.2%) [3]. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida dell'aiom 2009 individuano il performance status e la presenza di metastasi viscerali come fattori prognostici indipendenti per la sopravvivenza (livello di prova III) e devono guidare la scelta del trattamento (Forza della Raccomandazione B). 2

3 In caso di malattia metastatica schemi chemioterapici a base di cisplatino rappresentano lo standard nel trattamento del carcinoma vescicale metastatico fin dagli anni '80. La versione corrente delle linee guida AIOM risulta essere aggiornata alla fine del 2009, periodo in cui lo studio registrativo di fase III era già concluso e pubblicato, ma il farmaco non era ancora commercializzato in Italia, pertanto AIOM riporta vinflunina tra le alternative studiate, basandosi sui dati già disponibili e allineandosi con altri Enti che hanno steso linee guida in un periodo successivo. Sia le linee guida dell'aiom [2] che dell'european Association of Urology [4] evidenziano che per la vinflunina è stato osservato un tasso di risposta del 8% mentre la sopravvivenza non è risultata superiore a quella ottenuta con altri farmaci come il docetaxel, la gemcitabina o il pemetrexed, quando usato in II linea. La mancanza di studi clinici atti a valutare la terapia di seconda linea con singoli agenti o con combinazioni non contenenti platino non fornisce robusti livelli di evidenza (livello di prova V), per cui la terapia di seconda linea con singoli agenti o con la combinazione di Paclitaxel e Gemcitabina può essere considerata in pazienti con buon PS (Forza della raccomandazione B) [2]. Prima della registrazione di vinflunina per l indicazione in esame, non c era uno standard terapeutico per la chemioterapia di seconda linea. Pertanto ad oggi vinflunina risulta essere l unico farmaco che ha ottenuto l autorizzazione all immissione in commercio per la seconda linea di trattamento per i pazienti che non hanno riposto a trattamenti a base di platino, ed ogni altro trattamento può essere inserito solo all interno di un contesto sperimentale. Linee guida EAU consigliano l impiego di vinflunina con un livello di evidenza IB e un grado di raccomandazione A, mentre le linee guida ESMO riportano un livello di evidenza e un grado di raccomandazione IB [4, 5]. Alternative disponibili Allo stato attuale non vi sono altri farmaci registrati per la medesima indicazione di vinflunina. In Italia l unica alternativa è rappresentata da Paclitaxel, che risulta inserito nella lista AIFA dei farmaci oncologici per adulti per il carcinoma della vescica [6]. Si sottolinea però che l estensione riconosciuta a Paclitaxel differisce da quella di Vinflunina per alcuni aspetti: - non è specificata la linea di trattamento per cui il farmaco può essere utilizzato; - può essere utilizzato solamente per il carcinoma della vescica e non per il carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale che comprende anche i calici, le pelvi renali e gli ureteri; - non è specificata la tipologia di pazienti che possono beneficiare del trattamento. Altri farmaci studiati per il trattamento in seconda linea hanno condotto ai risultati riportati nella tabella sottostante [6, 7]: Farmaco Referenza % di risposta Paclitaxel Vaughn DC et al, J Clin Oncol 2002;20(4): Papamichael D. et al Br J Cancer 997;75(4): Durata della risposta OS 0% // 7.2 mesi 7% 7.4 mesi // Farmaco inserito in PTORV Si Docetaxel Joly F. et al Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 40 McCaffrey JA et al. J Clin Oncol 997;5(5): Oxaliplatino Moore M et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: 5% 3.0 mesi // 3% 4.0 mesi 9.0 mesi 6% // // Si Si 3

4 Lapatinib abstr 638 Wulfing C et al. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 23, No 6S, Part I of II (June Suppl) 2005:4594 Bortezomib Sridhar S et al. J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 23, No 6S Part I of II (June Suppl):4677. Pemetrexed Sweeney CJ et al. J Clin Oncol 2006; 24(2):345-7 Galsky MD et al. Invest New Drugs 2007;25(3): Ifofosfamide Witte RS et al. J Clin Oncol 997 5: Gemcitabina Lorusso V et al Eur J Cancer 34(8): NSCLC: carcinoma del polmone non a piccole cellule 3% // // Si con restrizione 0 // // Si con restrizione 28% 3.0 mesi 9.8 mesi 8% // // Si con restrizione 20% // // Si con restrizione 20% // // Si con restrizione Tabella modificata da Culine et al. British Journal of Cancer 2006; 94: [7]. Nella pratica clinica corrente, ai pazienti che dopo una prima linea di chemioterapia, usualmente a base di cisplatino e gemcitabina, vanno in progressione può venir proposto: - Best Supportive Care (come prima opzione) - Chemioterapia sempre a base di platino (cisplatino o carboplatino) o, più raramente, schemi simili al M- VAC (metorexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) - paclitaxel in monoterapia o in combinazione con carboplatino. In alternativa è possibile inserire il paziente in un protocollo di studio sperimentale (piuttosto rari). ANALISI DEGLI STUDI CLINICI Dati di efficacia L' efficacia e la sicurezza della vinflunina è stata valutata in un unico studio di fase III [8] ed in due studi di fase II [7, 9] di supporto. Nello studio principale, un RCT di fase III, i pazienti sono stati randomizzati 2: a ricevere VFL 320mg/m2ogni 2 giorni per infusione + Best Supportive Care (BSC) (n=253) oppure BSC (n=7). La dose della vinflunina è stata ridotta fino a 250 mg/m2 in caso di tossicità. Per i pazienti con precedente irradiazione pelvica è stata osservata una maggiore incidenza di tossicità ematologica, per cui il protocollo è stato emendato con indicazione, per tali pazienti, di una dose iniziale di 280 mg/m2 con progressivo aumento fino a 320 mg/m2. Come BSC sono stati somministrati antibiotici, analgesici, radioterapia palliativa, corticosteroidi e trasfusioni. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: età >8 anni, TCCU avanzato o metastatico con analisi istologica, già trattati con chemioterapia a base di platino, stato di performance 0 oppure (valutato secondo i criteri 4

5 dell' Eastern Cooperative Oncology Group), adeguata funzionalità epatica (bilirubina.5xuln; transaminasi 2.5xULN, in caso di metastasi epatiche 5xULN), renale (Cl cretinina 40 ml/min, formula di CocK-croft-Gault) ed ematologica (conta neutrofila.5x09 /L; conta piastrinica 00x09 /L ) [8]. L endpoint primario dello studio era valutare la sopravvivenza complessiva (OS). L'analisi nella popolazione Intention To Treat (n=370) ha mostrato un miglioramento della OS a favore del braccio sperimentale che però non ha raggiunto la significatività statistica: 6.9 vs. 4.6 mesi (p=0.287). Analisi multivariate aggiustate per fattori prognostici prespecificati (fosfatasi alcalina, emoglobina, coinvolgimento viscerale, irradiazione pelvica, ECOG PS) hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza complessiva significativo (HR: 0.772; p=0.036). Un analisi post-hoc condotta sulla popolazione elegibile (n=35), ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS: 6.9 vs. 4.3 mesi, p=0.03. I 3 pazienti esclusi presentavano violazioni maggiori del protocollo (trattati con più linee di chemioterapia, trattati con terapia adiuvante o neoadiuvante, non in progressione dopo la prima linea di trattamento contenente platino). La qualità della vita misurata mediante EORTC QLQ-C30 non ha mostrato nessuna differenza significativa fra i due bracci (p=0.658). I dati derivanti dagli endpoint secondari, nella popolazione intent-to-treat (ITT), sono risultati essere tutti significativamente a favore del braccio sperimentale (vinflunina + BSC) rispetto al braccio di controllo in trattamento con Best Supportive Care (BSC). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata essere 3.0 vs..5 mesi (p=0.00), la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata di 8.6% vs. 0% (p=0.006) e la percentuale di controllo della malattia è risultata essere il 4.% vs. 24.8% (p=0.002); (HR: 0.68; 95% CI, da 0.54 a 0.86) [8]. Se si considera lo stato di performance, c'è uno squilibrio fra i pazienti arruolati nei due bracci a favore del braccio di controllo; nel braccio sperimentale i pazienti con ECOG PS pari a 0 ed erano rispettivamente il 28.5% ed il 7.5%, mentre nel braccio di controllo erano il 38.5% ed il 6.5%. L'analisi multivariata della OS ha mostrato che lo stato di performance è il fattore prognostico più importante: HR 0.48 (p<0.000).tale sbilancio potrebbe aver inficiato gli esiti. Gli studi di supporto di fase II, entrambi non randomizzati, in aperto ed a singolo braccio, hanno arruolato complessivamente 226 pazienti già trattati con chemioterapia a base di platino. Nel primo studio di ridotte dimensioni (n=5), è stata osservata una percentuale di risposta del 7.6% (IC 95%; %), valutata come endpoint I da un gruppo indipendente di revisione. La durata della risposta è stata di 9. mesi. La PFS mediana è stata di 3.0 mesi, mentre la OS mediana è stata di 6.6 mesi [7]. Nel secondo studio, in cui sono stati arruolati 75 pazienti, la percentuale di risposta (risposta completa + risposta parziale, secondo i criteri modificati del WHO) è stata del 4.6% (risposta completa 0%), con una durata della risposta di 5.95 mesi. La PFS mediana è stata 2.76 mesi (IC 95%; ) e la OS mediana di 7.89 mesi (IC 95%; ). In questo studio i pazienti avevano uno stato di performance (Karnofsky PS) di 80-00, CL renale creatinina >20 ml/min (formula di CocK-croft-Gault) [9]. Tabella (Appendice) Dati di sicurezza Complessivamente 450 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transizionali sono stati esposti al trattamento alla dose di 320 mg/m2 (n=272) oppure di 280 mg/m2 (N= 78). Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza sono stati i disturbi ematologici severi (grado 3-4) fra cui anemia (7.3%), leucopenia (45.2%), neutropenia (54.6%), trombocitopenia (4.9%) [0]. Gli eventri avversi severi (grado 3-4) osservati con tasso > %, sono stati: neutropenia febrile (6.7%), disordini cardiaci (.3%), disordini gastrointestinali (24.7%), ulcera emorragica ileale (2.2%), stomatiti (2.7%), vomito (2.9%), fatica (4.7%), infezioni ed infestazioni (6.7%), infezione neutropenica (3.8%), pneumonia (.%), anoressia (2.7%), mialgia (3.%), disturbi respiratori, toracici e mediastinali (2.0%), disordini vascolari (2.9%) [0]. Sei morti sono riconducibili al trattamento sperimentale, di cui due a causa della mielosopressione, uno per setticemia, uno per arresto cardio-respiratorio, due per infezione associata a deplezione del midollo osseo ed uno per infarto del miocardio. 5

6 Nello studio di fase III i principali eventi avversi osservati di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati [8]: Evento Avverso VFL + BSC (n=253) BSC (n=7) Neutropenia 50.0% 0.9% Fatica/astenia 9.3% 7.9% Anemia 9.% 8.% Costipazione 6.% 0.9% Neutropenia febbrile 6.0% 0% Trombocitopenia 5.7% 0.9% Dolore addominale 4.0% 6.0% Mialgia 3.2% 0% Stomatiti/mucositi.6% 0% Neuropatia sensoriale.2% 0% Sia la neutropenia che la costipazione risultano essere eventi non cumulativi. In particolare la stipsi è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca e viene raccomandata in scheda tecnica una terapia lassativa profilattica concomitante [, 8, 0]. Studi in corso Nel registro governativo Americano e nel registro sperimentazioni dell'aifa non risultano essere inseriti altri studi clinici con vinflunina in seconda linea, per il trattamento di carcinomi a cellule transizionali del tratto uroteliale, rispetto a quelli già discussi [,2]. Si segnala uno studio, già concluso, che ha valutato l'efficacia in prima linea del farmaco in associazione a gemcitabina. ALTRI REPORT DI HTA Il report dell agenzia francese HAS esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio nazionale. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l agenzia non ha attribuito alcun miglioramento e classifica vinflunina al livello V di Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) [3]. Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l utilizzo di vinflunina in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino in pazienti con un buon performance status. La motivazione riportata asserisce che il costo del trattamento non è giustificato se relazionato ai benefici in termini di salute apportata e, inoltre, l analisi economica presentata non viene ritenuta sufficientemente robusta. Poiché nello studio registrativo il braccio sperimentale assumeva vinflunina + BSC, SMC ha ritenuto opportuno sommare il costo del farmaco (3.072 /paziente) alla spesa sostenuta per il BSC, ottenendo così un costo per QALY elevato e non giustificato [4]. 6

7 Il NICE, tramite un documento confidenziale pubblicato sul proprio sito, non raccomanda l utilizzo di vinflunina per l indicazione che in oggetto. NICE esprime delle perplessità circa il costo incrementale di 3.07 per un QALY di 0.3 (ICER per QALY guadagnato) proposto dalla Ditta, segnalando che nell analisi si sensibilità della Ditta, l inclusione dello spreco del farmaco e l utilizzo di un valore di utilità pre-progressione più basso porta ad un aumento significativo dell ICER ( 2.00 e per QALY guadagnato rispettivamente) Il Comitato conclude che il farmaco non possa essere considerato costo-efficace, se inserito nel proprio contesto nazionale ed esprime inoltre delle perplessità circa l efficacia della vinflunina verso BSC [5]. ANALISI ECONOMICHE Studi disponibili Non risultano pubblicati studi di farmacoeconomia. Costo del prodotto e delle alternative ed impatto organizzativo Vinflunina è sottoposta, per l indicazione in valutazione, a monitoraggio AIFA [6]. Inoltre la Ditta ha negoziato con AIFA un regime di Payment by results per i primi 3 cicli di trattamento per i pazienti non responders [7]. E quindi obbligatoria una rivalutazione del paziente prima del 4 ciclo (sessantesimo giorno circa). Nella tabella seguente si riportano i prezzi relativi alla vinflunina e ai singoli principi attivi che costituiscono un alternativa Principio Attivo Confezione Prezzo ex-factory al netto degli sconti di legge Vinflunina Paclitaxel fl 50 mg fl 250 mg fl 50 mg fl 300 mg 22,.05,56 Prezzo al 50% o prezzo da gara regionale ,0 44,62 Note Payment by results negoziato dall Azienda con AIFA: rimborso del 00% dei non responders per i primi 3 cicli Utilizzato per il carcinoma della vescica secondo estensione di indicazione lista AIFA farmaci oncologici adulti Prezzi da gara regionale Cisplatino fl 0 mg ---,69 fl 50 mg --- 5,36 Prezzo da gara regionale Gemcitabina fl 000 mg Prezzi da gara regionale Carboplatino fl 50 mg --- 2,50 fl 50 mg --- 6,88 Prezzi da gara regionale Vinblastina fl 0 mg Prezzi da gara regionale Metotrexato fl 50 mg Prezzi da gara regionale Doxorubicina fl 0 mg Prezzi da gara regionale fl 50 mg Per vinflunina gli schemi di trattamento possono essere due, in base al PS del paziente: - PS 0: 320 mg/m 2 - PS o PS 0 in paziente precedentemente trattati con irradiazione pelvica: 280 mg/m 2 7

8 Nella tabella seguente si riportano i costi per ciclo (2 giorni) relativi al trattamento con vinflunina, considerando un paziente con una superficie corporea di,8 m 2 : PS Costo/Ciclo Spreco/Ciclo Costo/Ciclo totale ,95 06, ,03 o 0 con prec. 2.2,2 No 2.2,2 Irradiazione pelvica Nella tabella seguente si riportano i costi relativi ad un ciclo delle alternative: Schedula Costo/Ciclo Spreco/Ciclo Costo/Ciclo totale Paclitaxel in monoterapia mg/m2 (q=7 o 2 giorni, in base all emocromo del pz.) Paclitaxel*225 mg/m gg + Carboplatino*AUC 6 gg (q=2 giorni) Gemcitabina* mg/m2 gg, 8, 5 + Cisplatino*75 mg/m2 gg (q=28 giorni) M-VAC: Metotrexato*30 mg/m2 gg, 5, 22 + Vinblastina*3 mg/m2 gg 2, 5, 22 + Doxorubicina 30 mg/m2 gg 2 + Cisplatino 70 mg/m2 gg (q=28 giorni) : schema utilizzato nella pratica clinica corrente : dosaggio calcolato in base alla clearance renale, mediamente si ottiene un dosaggio di 00 mg/m2 Si fa presente che le schedule di trattamento riportate possono essere lievemente modificate per quanto riguarda posologia e schema di somministrazione, in base alle necessità cliniche del paziente. Il segnala che paclitaxel rientra nell elenco dei farmaci oncologici ad elevato costo, secondo la DGR n 734/2007, pertanto per gli schemi di trattamento contenenti tale principio attivo si dovrà contabilizzare anche il costo di somministrazione (350 /somministrazione). ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Per effettuare la stima della popolazione target la Ditta ha utilizzato il Registro Tumori Veneto del 200, che stima 898 pazienti/anno affetti da tumore ala vescica (tale dato comprende tutti gli stadi di malattia). Il 30% della totalità dei casi di carcinoma della vescica presenta alla diagnosi una malattia muscolo-invasiva associata ad un alto rischio di evolvere in malattia metastatica: riferendosi ai 898 casi di partenza, il 30% é pari a 569 pazienti/anno; Del restante 70% dei casi, pari a 329 pazienti/anno, con diagnosi di malattia superficiale, circa il 5% di essi si stima che evolverà in malattia metastatica: riferendosi a 329 casi, il 5% é pari a 99 pazienti/anno; Pertanto, sommando le due popolazioni di pazienti sopra descritte, il numero stimato di pazienti eleggibili a una chemioterapia di prima linea è pari a 769 pazienti/anno; 8

9 Di questi, la percentuale di pazienti che si stima effettui una prima linea di chemioterapia a base di platino è del 67%, pari a 55 pazienti/anno; Di questi, si stima che il 59% vada in progressione dopo la prima linea a base di platino: pertanto il numero di pazienti/anno potenzialmente eleggibili a una seconda linea di chemioterapia è pari a 304; Di questi, la quantificazione dei pazienti con Performance status 0 o, cioè potenzialmente suscettibili al trattamento con vinflunina secondo l indicazione terapeutica, rappresenta la sfida più ardua. In assenza di dati epidemiologici e di rilevazioni di mercato ad hoc, sulla base delle indicazioni espresse da alcuni Opinion Leaders di livello nazionale (Panel di esperti), si stima che la percentuale di pazienti con Performance status 0- sia pari al 55%, che corrisponde nella Regione Veneto a 67 pazienti/anno potenzialmente eleggibili al trattamento con vinflunina in seconda linea di chemioterapia. La ditta stima una penetrazione del farmaco nel mercato come segue: Anno Mobile % 8% 30% 42% 5% 57% Penetrazione Mercato Nr. Pazienti In base a tali dati, si è calcolato un impatto di spesa nel mercato Veneto, per il primo anno, tenendo in considerazione il diverso costo dei 2 schemi di trattamento di vinflunina. La Ditta ha considerato il numero di cicli effettivamente eseguito nello studio clinico e ha utilizzato per l analisi la stratificazione della popolazione target, attribuendo le percentuali dei soggetti trattati al corrispettivo numero di cicli, come riportato dallo studio registrativo. Si è così calcolato l importo a carico della Ditta e quello a carico della Regione del Veneto, sulla base del Payment by Results che prevede il rimborso del costo del farmaco per i primi 3 cicli in caso di insuccesso terapeutico. Distribuzione della BSC VINFLUNINA + BSC durata del trattamento (settimane) N. pz (%) Dati trial Dati trial N. pz (%) Stime per modello % pazienti 0 - < 3 5 (2,8) 34 (3,7) 3,7% = ciclo (3,7) 56 (22,6) 22,6% = 2 cicli 6 - < 2 35 (29,9) 5 (20,6) 0,3% = 3 cicli 0,3% = 4 cicli 2 -< 8 7 (4,5) 39 ( 5,7) 7,85% = 5 cicli 7,85% = 6 cicli 8 34 (29,) 68 ( 27,4) 27,4% = 7 cicli Sono stati proposti 3 scenari per il primo anno di commercializzazione, considerando il costo del farmaco per ciclo di trattamento. ) Maggioranza di pazienti con PS = (rapporto 70%-30%) come riportato nelle caratteristiche basali dello studio di fase III PS = (2.2,2 a ciclo/pz.) Distribuzione della durata del trattamento (settimane) Stime per modello % pazienti Nr. Pazienti Spesa sostenuta dalla Ditta Spesa sostenuta dalla Regione del Veneto 0 - < 3 3,7% = ciclo ,

10 3-6 22,6% = 2 cicli 5 22., < 2 0,3% = 3 cicli 0,3% = 4 cicli , ,96 7,85% = 5 cicli 7,85% = 6 cicli , ,44 27,4% = 7 cicli ,04 TOT , ,64 PS = 0 (2.652,03 a ciclo/pz.) Distribuzione della durata del trattamento (settimane) Stime per modello % pazienti Nr. Pazienti Spesa sostenuta dalla Ditta Spesa sostenuta dalla Regione del Veneto 0 - < 3 3,7% = ciclo 2.652, ,6% = 2 cicli , < 2 0,3% = 3 cicli 0,3% = 4 cicli 7.956, ,2 7,85% = 5 cicli 7,85% = 6 cicli ,5 5.92,8 27,4% = 7 cicli ,42 TOT. 2.26, ,87 Totale sostenuto dalla Ditta: ,07 Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: Per gli altri 2 scenari proposti sono state eseguite analoghe modalità di calcolo, di cui si riportano i risultati: 2) Stessa percentuale di pazienti con PS 0 e PS (rapporto 50%-50%): Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 209.5,45 Totale sostenuto dalla Ditta: ,65 3) Maggioranza di pazienti con PS = 0 (rapporto 30%-70%): Totale sostenuto dalla Ditta: ,53 Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: ,64 [8]. Commenti L analisi economica presentata dalla Ditta raffigura 3 possibili scenari in base al PS dei pazienti, in quanto tale dato clinico si configura con schedule posologiche differenti. Poiché nello studio registrativo la durata mediana del trattamento nel braccio sperimentale (vinflunina + BSC) è stata di 9.5 settimane (9.4 settimane nel braccio di controllo, BSC) e poiché il farmaco beneficia di payment by results per i primi 3 cicli (9 settimane), si è ritenuto opportuno, al fine di stimare l impatto economico della nuova tecnologia sulla Regione del Veneto, eseguire un calcolo sulla percentuale di pazienti effettiva che, da studio registrativo, ha portato a termine un certo numero di cicli. Il numero dei pazienti è stato approssimato in modo da eseguire un calcolo su numeri interi. Per quanto concerne la popolazione target, si ritiene che la stima di 67 pazienti candidabili ad una II linea, dopo aver fallito una I linea a base di platino, sia leggermente sopravvalutata e che i soggetti che possono beneficiare del trattamento possano essere tra la metà e i 2/3 di tale cifra, sia per l età dei pazienti, sia per eventuali co-morbidità, sia per lo scadere delle condizioni generali di salute e quindi del Performance Status. Sembra invece lievemente sottostimata la penetrazione del mercato nel primo anno di commercializzazione del prodotto. 0

11 I dosaggi di vinflunina considerati sono quelli riportati in scheda tecnica. Non è stato considerato un ipotetico aumento di dosaggio in pazienti che, iniziando il trattamento con 280 mg/m2 possono aumentare il dosaggio a 320 mg/m2 in assenza di qualsiasi tossicità ematologica, in quanto tale eventualità risulta essere piuttosto remota, a causa del profilo clinico di tali pazienti e del profilo di tollerabilità del farmaco. Nell analisi dell impatto economico non sono stati presi in considerazione i costi relativi alla cura degli eventi avversi. Poiché alcuni di essi si sono presentati nel braccio sperimentale dello studio registrativo in percentuale rilevante rispetto al braccio di controllo (neutropenia 50.0% vs. 0.9%, neutropenia febbrile 6.0% vs. 0% e costipazione 6.% vs. 0.9%), il costo degli interventi terapeutici necessari non possono essere trascurati. Nonostante sia stato calcolato solo il costo di un ciclo di vinflunina e delle alternative proprio in considerazione del fatto che il numero mediano di cicli per vinflunina corrisponderebbe ad una durata di trattamento tale per cui il costo del farmaco sarebbe a carico della Ditta (per fallimento terapeutico), si può evidenziare una netta differenza dei costi tra vinflunina e gli altri trattamenti, sia per l alto costo della nuova tecnologia sia per i prezzi delle alternative che risultano favorevoli, grazie all acquisto tramite gare regionali. BIBLIOGRAFIA. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Javlor. 2. Linee guida AIOM Carcinoma della vescica (stesura settembre 2009) 3. (accesso il 27/06/) 4. European Association of Urology - Guidelines Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Culine et al. British Journal of Cancer 2006; 94: Bellmunt J. et al, JCO 2009; 27: Vaughn D.J. et al, Cancer 2009; 8: EPAR. (accesso il 27/06/). (accesso il 27/06/) Gazzetta Ufficiale n. 303 del 29/2/ Dossier della Ditta Maggio Schemi di chemioterapia, una guida tascabile alla terapia dei tumori solidi Il pensiero Scientifico Editore; pag SINTESI Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli, l interruzione della dinamica dei microtubuli, l arresto della mitosi e l apoptosi. Il farmaco è registrato per la seguente indicazione: in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino. L efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance status (PS) 2. E prevista una somministrazione ogni 3 settimane: 280 mg/m² per pazienti con PS pari a o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, 320 mg/m² per pazienti con PS pari a 0

12 Ad oggi non vi sono alternative registrate, se non paclitaxel (estensione di indicazione prevista dalla lista AIFA) e nella pratica clinica vengono proposte le seguenti alternative: - BSC; - chemioterapia sempre a base di platino (cisplatino o carboplatino) o M-VAC; - paclitaxel in monoterapia o in combinazione con carboplatino; - inserimento del paziente in un protocollo sperimentale. Nello studio registrativo di fase III, RCT in aperto, sono stati arruolati 370 pazienti che sono stati randomizzati 2: a ricevere vinflunina+bsc vs. BSC. E stata eseguita un analisi ITT e si è rilevata un OS (endpoint I) di 6.9 vs. 4.6 mesi (differenza statisticamente non significativa). Un analisi post-hoc condotta sulla popolazione elegibile (n=35), ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS: 6.9 vs. 4.3 mesi, p=0.03. I 3 pazienti esclusi presentavano violazioni maggiori del protocollo (trattati con più linee di chemioterapia, trattati con terapia adiuvante o neoadiuvante, non in progressione dopo la prima linea di trattamento contenente platino). Sono stati considerati altri 2 studi di fase seconda, non randomizzati e a singolo braccio in cui si valutava la percentuale di risposta: 7.6% (su 5 pazienti) e 4.6% (su 75 pazienti, con analisi ITT su 5 pazienti). Gli eventi avversi di grado 3-4 che si sono verificati con maggior frequenza sono stati: neutropenia (50%), fatica/astenia (9.3%), anemia 9.% e costipazione (6.%). Per quanto concerne i report di HTA di altri Paesi si segnala che l HAS francese ha dato parere favorevole al rimborso del farmaco, con livello V di ASMR, SMC e NICE non ne raccomandano l utilizzo. La Ditta ha presentato un analisi dei costi che prevedevano una stratificazione del numero dei pazienti per ciclo di trattamento in base a quanto riportato dallo studio registrativi, poiché la mediana di trattamento risulta essere di 9.5 settimane (3 cicli), periodo massimo previsto per il rimborso del costo del farmaco per fallimento terapeutico (Payment by Results). I costi previsti per ciclo di trattamento risultano molto più elevati (2.2, ,03, in base al PS) di quelli delle alternative, anche in virtù dei prezzi agevolati per l acquisto in Regione dei farmaci tramite gare regionali. 2

13 Appendice Tabella Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Bellmunt J. et al, JCO 2009; 370 pz. con TCCU avanzato o RCT, random 2:, Endpoint I: OS 27: [8] metastatico già trattati con fase III, in aperto, analisi chemioterapia a base di platino: ITT (n= 370). - VFL 320 mg/m 2 ogni 2 gg + BSC (n=253); durata del trattamento 9.5 settimane - BSC (n=7); durata del trattamento 9.4 settimane Culine S. et al, British Journal of Cancer 2006; 94: [7] Vaughn D.J. et al, Cancer 2009; 8: [9] VFL 320 mg/m 2 ogni 2 gg (n=5) VFL 320 mg/m 2 ogni 2 gg (n=75) Studio clinico, nonrandom.singolo braccio, fase II Studio clinico, nonrandom, singolo braccio, fase II, analisi ITT (n=5) Endpoint I: % di risposta Endpoint I: % di risposta (RC+RP) Risultati su outcome primario Endpoint I: OS braccio VFL vs. BSC: 6.9 vs 4.6 mesi (p=ns) % di risposta: 7.6% (IC 95%, %) % di risposta: 4.6% (IC 95%, %) Jadad score* TCCU: carcinoma a cell. transizionali del tratto uroteliale; VFL: vinflunina; BSC: best supportive care; OS:sopravvivenza complessiva; RC: risposta completa; RP: risposta parziale. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 3