Epatiti croniche virali

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1 Formazione Permanente Obbligatoria per M.M.G. Anno 2011 ASL Napoli 2 Nord Epatiti croniche virali Luigi Caserta Epatite cronica Ipertransaminasemia (necrosi epatocellulare) per almeno 6 mesi associata a Infiammazione diffusa del fegato Steatosi Epatite da farmaci Celiachia Epatite autoimmune Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante Emocromatosi Malattia di Wilson Deficit di alfa1-antitripsina

2 EPATITE CRONICA : STORIA NATURALE EPATITE CRONICA CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI COMPENSATA EPATOCARCINOMA HBV HCV HDV EPATITE CRONICA: DIAGNOSI INR Albumina IgG Pseudocolinesterasi EPATITE CRONICA CIRROSI COMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA

3 EPATITE CRONICA VIRALE: INTERVENTI profilassi vaccino diagnosi/terapia antivirale terapia medica sostitutiva trapianto EPATITE CRONICA CIRROSI SCOMPENSATA HBV HCV CIRROSI COMPENSATA EPATOCARCINOMA HDV Epatite cronica Presentazione clinica 1) Alterazioni di esami bioumorali collegati con la funzione epatica ALT, AST, GGT, F. Alk, gamma globuline, INR < piastrine 2) Segni fisici di epatopatia ittero, ascite, epatomagalia, splenomegalia 3) Positività per HBsAg o anti-hcv 4) Anomalie in corso di indagini ecografiche/radiologiche dell addome; focalità epatiche, colelitiasi, cirrosi macronodulare 5) Segni costituzionali aspecifici; astenia, febbricola, dimagrimento 6) Screening (nell ambito familiare, lavorativo, etc) Alterazioni degli enzimi epatici e/o positività per HBsAg/anti-HCV

4 Presentazione ANAMNESI/ESAME FISICO ANAMNESI/ESAME FISICO Anamnesi consumo di alcool assunzione di farmaci uso di stupefacenti, comportamenti e promiscuità sessuale epatopatie precedenti epatopatie nel gentilizio comorbilità: diabete dislipidemia esposizione professionale immunocompromissione convivenza con portatori di HBV/HCV immigranti, bambini adottati da aree iperendemiche N.B: IL DOLORE NON E SEGNO DI EPATITE CRONICA (PATOLOGIA BILIARE, NEOPLASTICA, EXTRAEPATICA?) Esame fisico di solito non significativo Attenzione: spiders arteriosi, discromie brunastre arti inferiori, ginecomastia, ipogonadismo

5 Segni fisici di epatopatia; ittero, ascite, epatomegalia, splenomegalia Anomalie in corso di indagini ecografiche/radiologiche dell addome; focalità epatiche, colelitiasi, cirrosi macronodulare RIFERIRE ALLO SPECIALISTA GASTOENTEROLOGO RICOVERO Presentazione clinica ANAMNESI/ESAME FISICO ESAMI EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA causa dell epatopatia ESAMI FUNZIONALI entità dell epatopatia ECOGRAFIA

6 TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA COSTO LIMITATO/INCIDENZA FREQUENTE Test Significato diagnostico Glicemia Colesterolemia Trigliceridi HBsAg Anti-HCV Ferritinemia Ceruloplasminemia Anticorpo antiendomisio Transglutaminasi Steatosi, steatoepatite Infezione da HBV Infezione da HCV Emocromatosi Malattia di Wilson Celiachia Diagnosi di Infezione da HBV Persone a rischio per infezione HBV suscettibile, proporre vaccinazione HBsAg-, anti-hbc- totali, anti-hbs- HBsAg-, anti-hbc+ totali, anti-hbs+ Immune per infezione naturale *una delle seguenti possibilità: 1. Infezione risolta (causa più comune) 2. Falso-positivo 3. Infezione cronica con basso livello 4. Infezione acuta in risoluzione Test perr HBsAg, anti-hbs, e anti-hbc totali HBsAg-, anti-hbc- totali, anti-hbs+ Immune per vaccinazzione HBV HBsAg+, anti-hbc+ totali, IgM anti-hbc-, anti-hbs- HBsAg-, total anti-hbc+, anti-hbs- se HBsAg+: Test per IgM anti-hbc Infezione Cronica da HBV HBsAg+, total anti-hbc+, IgM anti-hbc+, anti-hbs- Non definita* Infezione Acuta da HBV Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

7 ESAMI FUNZIONALI Test atti a valutare la funzione epatica. Variazioni col progredire dell epatite cronica (EC) verso la cirrosi ECOGRAFIA non significativa nella maggior parte delle epatiti croniche, utile per la diagnosi di cirrosi conferma steatosi esclude lesioni focali, neoplastiche, biliari

8 Presentazione clinica ESAMI EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA causa dell epatopatia ANAMNESI/ ESAME FISICO ESAMI FUNZIONALI entità dell epatopatia ESAMI EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA causa dell epatopatia ECOGRAFIA TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA costo elevato/incidenza bassa Test Autoanticorpi antinucleo (ANA) antimuscolo liscio (SMA) antimicrosomi epatici e renali (LKM) antimitocondrio (AMA) Significato diagnostico Epatite autoimmune tipo 1 Epatite autoimmune tipo 2 Cirrosi biliare primitiva Ormoni tiroidei (FT3, FT4, TSH) Creatinfosfochinasi(CPK) α1-antitripsina Distiroidismo Malattia muscolare Deficit di α1-antitripsina

9 ESAMI COMPLEMENTARI UNA VOLTA ACCERTATA L EZIOLOGIA EZIOLOGIA HBsAg (HBV) Anti-HCV (HCV) ESAMI COMPLEMENTARI HBeAg/anti-HBe HBV-DNA quantitativo HCV-RNA qualitativo e/o quantitativo, se genotipo virale Ferritinemia (possibile accumulo di ferro) % saturazione transferrina Test genetici per emocromatosi (C 282 Y // H 63 D) Ceruloplasmina Antiendomisio Cupremia Cupruria Duodenoscopia con prelievo bioptico Presentazione clinica ANAMNESI/ESAME FISICO TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA TEST FUNZIONALI TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA Ecografia ESAMI COMPLEMENTARI nell 80% dei casi diagnosi della natura dell epatopatia Nel 20% dei casi la natura dell epatopatia rimane incerta o sconosciuta

10 ITER DIAGNOSTICO 80% dei casi, epatopatia di causa nota 20% dei casi, diagnosi incerta o sconosciuta colestasi AMA neg: TAC, RNM Grading, staging BIOPSIA EPATICA Accertamento della natura TERAPIA Marcatori istologici Biopsia epatica Più sensibile ed accurata delle ALT per identificare e valutare la malattia epatica se materiale bioptico sufficiente Utile per: quantificare il grado di danno epatico (staging dell infiammazione e grading della fibrosi) confermare la presenza di un epatite cronica B escludere altre cause di malattia epatica o verificarne la coesistenza Va effettuata ogni qualvolta sia necessario precisare lo stadio di malattia per arrivare ad una decisione può essere evitata se: vi sono evidenze cliniche della presenza di cirrosi vi sono evidenze sufficienti per identificare uno stato di portatore inattivo

11 Biopsia epatica: grading istologico della malattia (stadio di fibrosi) Fibrosi Knodell (1) (HAI) Bedossa (2) (Metavir) Ishak (3) (HAI) Nulla Fibrosi portale (alcuni) Fibrosi portale (molti) Setti fibrotici (pochi) Setti fibrotici (molti) Cirrosi incompleta Cirrosi Hepatology 1981; 2. Hepatology 1996; 3. J Hepatol 1995 Esistono altri tests per valutare la fibrosi?

12 Fibrotest Fibromax Sensibilità e Specificità buone ma solo per fibrosi avanzata Non discriminano efficacemente Gli stadi intermedi parametri del paziente Sesso Età Peso Altezza esami ematici alfa2 macroglobuline Aptoglobina apolipoproteina a1 bilirubina totale AST, ALT gamma GT colesterolo totale. Fibroscan Valuta la stiffness epatica Indolore Rapido (5 min) Pazienti allettati Pazienti ambulatoriali Risultati immediati Espressi in kpa (range - 75 kpa)

13 Come interpretare i risultati del FibroScan 10 validated measures IQR < 30% median Success rate > 60% Valori Fibroscan in relazione allo stadio di fibrosi istologica ed all eziologia Etiology HBV HCV 60 METAVIR or US Cirrhosis 50 Fibroscan value (kpa) I valori di Fibroscan sono influenzati dall etiologia Scarsa discriminazione degli stadi intermedi di fibrosi (identifica bene F3/F4 vs F0/F1 ma non F1 vs F2 o F2 vs F3) 0 N= F F F2 3 6 F F4 US Cirrhosis B. Coco et al. J Viral Hepatitis 2007

14 Virus Epatite B Ciclo di replicazione di HBV Trasporto nel nucleo Covalently closed circular DNA cccdna Legame e penetrazione Perdita del rivestimento proteico cccdna NUCLEO MINICROMOSOMA Re-ingresso RNA pregenomico HBV RNA Proteine dell HBV polimerasi Virione Liberazione Proteine dell envelope S, M, L Proteine del core Proteine del pre-core Via secretoria HBeAg HBsAg SINTESI DELL'HBV DNA O- Traslocazione Sintesi nuovo filamento dadadg 5 Cap (A)n 3 pgrna La proteina pre-core è essenziale per la persistenza dell infezione

15 Portatori cronici di HBV in Italia Nuovi pazienti Immigrati Casi HBeAg positive frequenti Età< 35 anni Genotipi non D HIV/HCV coinfetti frequenti Molti naïve Vecchi pazienti Italiani 90% HBeAg negativi Età> 45 anni Genotipo D Alcuni coinfetti (HCV/HDV) Malattia avanzata Precedenti fallimenti terapeutici Età DISTRIBUZIONE DEI GENOTIPI HBV IN PAZIENTI ITALIANI % Patients n

16 Quale test dobbiamo usare per ricercare l HBV-DNA nel siero di pazienti HBsAg +? Ranges Dinamici della Quantizzazione HBV Digene Hybrid-Capture I Digene Corp Bayer Corp. Roche Molecular Systems HBV Digene Hybrid-Capture II Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II Versant HBV DNA 1.0 NA Versant HBV DNA 3.0 Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor Cobas Taqman 48 HBV Artus Biotech Real Art HBV LC PCR HBV DNA IU/mL 10 10

17 Vantaggi della Real-Time PCR Quantitativo Range dinamico di quantizzazione esteso Migliorata sensibilità Precisione e riproducibilità Nessuna contaminazione Produced by the National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC). (Saldanha et al., Vox Sang 2001;80:63-71) Made from high titer HBV DNA-positive sample diluted in criopreservative and then lyophilized. Assigned a value at 1,000,000 International Units (IU)/ml. The HBV DNA IU does not represent the actual number of viral particles in the preparation. WHO HBV DNA Standard Conversione a IU * Versant HBV DNA 3.0 (bdna) : 1 IU/ml = 5.2 copie/ml (Bayer Diagnostics) Cobas Amplicor HBV Monitor: 1 IU/ml = 5.6 copie/ml (Roche Molecular Systems) Cobas Taqman 48 HBV: 1 IU/ml = 5.8 copie/ml (Roche Molecular Systems) *Conversion factors given by the manufacturers

18 Un HBV-DNA non dosabile anche con una altamente sensibile Non significa assenza di virus circolante e/o clearance della Infezione virale La valuazione della carica virale è usata come marker della efficacia della terapia antivirale e come marker surrogato del controllo della infezione da HBV Esistono altri markers per monitorare la presenza del virus HBV?

19 cccdna and HBsAg cccdna: - Template for transcription - Archive for mutations viral mrnas: - translated into viral protein (HBsAg etc) HBsAg Confoundings: Integrated HBV DNA (source of HBsAg) Irrelevant: HBV DNA (viremia) (NOT a source of HBsAg) MORPHOGENESIS HBV DNA SYNTHESIS O- Translocation HBx HBx PCAF p300 PCAF p300 TF TF TF TF TF TF CBP CBP Histones new (-) strand DNA synthesis dadadg 5 Cap (A)n 3 pgrna cccdna minichromosome Titolazione dell HBsAg sierico I livelli dell HBsAg serico appaiono essere correlati con i livelli intraepatici di cccdna, che sono un marker delle cellule infettate dall HBV La riduzione degli epatociti infettati è l obiettivo del controllo dell infezione da HBV, che è un pre-requisito per ottenere una risposta sostenuta alla fine della terapia Pertanto, il monitoraggio del titolo dell HBsAg sierico potrebbe essere il migliore metodo per monitorare la terapia antivirale

20 HBV: : STORIA NATURALE GUARIGIONE 80-90% PORTATORI CRONICI EPATOCARCINOMA EPATITE ACUTA 10-20% 20% EPATITI CRONICHE 20-25% 25% ANNI CIRROSI EPATITE FULMINANTE 0.1% Fattori che influenzano la storia naturale della malattia da HBV Carica virale di HBV Genere Età all epoca dell infezione Stato immunologico dell ospite Farmaci Progressione della malattia da HBV Mutazioni virali HBeAg Uso di alcolici Coinfezioni con HCV o HIV Fattovich. Semin Liver Dis 2003; 23:47-58; Chen et al. JAMA 2006; 295:65-73

21 Sistema Immune Virus NECROSI + INFIAMMAZIONE + FIBROSI Infezione cronica HBV Decorso e fasi HBsAg HBeAg+ HBeAg- / Anti-HBe+ Hepatitis B DNA ALT Epatite cronica B lieve Epatite cronica B moderata o severa cirrosi HAI < 4 Epatite cronica moderata o severa cirrosi Immunotolleranza Clearance immune Bassa/assente replicazione Riattivazione

22 Storia naturale della infezione cronica da HBV Transmissione Perinatale Transmissione Età Adulta Epatite guarita HBsAg negative Immuno toleranza HBsAg+ HBeAg+ HBV DNA ALT normali EC B HBeAg positiva HBsAg+ HBe Ag+ HBV DNA ALT Seroconversion Reactivation Carrier Inattivo HBsAg+ HBeAb+ HBV DNA ALT Normali Morte Danno Epatico Progressivo Cirrhosi HCC EC B HBeAg neg HBsAg+ HBeAb+ HBV DNA ALT definizioni Epatite Bguarita Portatore inattivo di HBsAg Epatite Cronica B

23 Epatite B guarita 1. Presenza di anti-hbc± anti-hbs 2. HBsAg negativo 3. HBV DNA sierico non dosabile 4. Livelli normali di ALT Glossary of Clinical Terms Used in HBV Infection Portatore inattivo di HBsAg Lok ASF and J McMahon, Hepatology HBsAg positivo > 6 mesi, 2. HBeAg negativo, anti-hbe positivo 3. HBV DNA sirico < 2,000 IU/ml (10 4 cp/ml) 4. Livelli persistentemente normali di ALT/AST

24 Portatore inattivo di HBV Non inattivo virologicamente: bassi livelli di viremia HBV DNA episomiale nel fegato Bassa replicazione o infezione latente Pollicino et al., Gastroenterology 2006 HDAC1 HDAC1 Sirt1 Sirt1 PCAF p300 CBP p300 PCAF CBP Histones Histones LOW-REPLICATIVE STATE spontaneamente durante immunosuppressione HIGH-REPLICATIVE STATE Il portatore inattivo di HBV Autore Kumar, Gastroent 09 Chu, Am J Gastroent 09 Gigi, JGastro Liv Dis 2007 De Franchis, AnnIntMed93 McMahon, AnnIntMed01 Manno, Gastroent 04 Villeneuve, Gastroent 04 Clin Mal. Infett. BARI Area Geogr Follow-up (anni) No Paz. RIATTIVAZIONI SPONTANEE Incidenza No(%) Casi x 100 pers./anno India (20%) 4.3 Taiwan (16%) 1.38 Incidenza No(%) Casi x 100 pers./anno Europa (24%) (7.8%) 1.04 Europa (13%) 1.3 HBsAg seroclearance Nord America (5.9%) 0.54 Europa (32%) 1.1 Nord America (11%) (6%) (10.7%) 1.02 Associazione con: età>30 aa, sesso maschile, genotipo D, mutante precore

25 Il portatore cronico inattivo di HBV CONCLUSIONI (1) Non è una categoria a sé stante innocente, né una condizione permanente (Hadzyiannis, Hep Intl 2007:1;281-4) Non un inactive carrier, meglio definirlo carrier in inactive state (con possibilità di evoluzione in EC) Può evolvere in: cirrosi ( x 100 pers./anno) (Fattovich, J Hepatol. 2008:48; ) HCC ( x 100 pers./anno) Può riattivare (10-30%) Può clearare HBsAg (0.5-1%, % in aree endemiche) Il portatore inattivo di HBV CONCLUSIONI (2) indispensabile adeguato follow-up ALT e HBV-DNA ALT ogni 3 mesi nel primo anno di follow-up ogni 6-12 mesi dopo Se ALT>1-2 x UNL HBV-DNA Screening per HCC in popolazioni ad elevato rischio (Lok, Hepatology 2007:45;507-39)

26 Glossary of Clinical Terms Used in HBV Infection Lok ASF and J McMahon, Hepatology 2007 Epatite Cronica B 1. HBsAg positività > 6 mesi 2. HBV DNA 20,000 IU/ml (10 5 copie/ml) nel siero, valori più bassi 2,000-20,000 IU/ml ( copie/ml) sono spesso riscontrati nella Epatite cronica B HBeAg-negativa 3. Elevazione persistente o intermittente dei livelli di ALT/AST 4. La biopsia epatica mostra una epatite con moderata o severa necro-inflammazione Il pz HBsAg positivo (*) deve necessariamente essere sottoposto periodicamente alla ricerca di HDV-Ab (*) HDV-Ab positivo 7% (Stroffolini, 2004)