Come interpretare i risultati negativi di uno studio con numerosità campionaria insufficiente.

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1 Come interpretare i risultati negativi di uno studio con numerosità campionaria insufficiente. Daniele Radzik U.O. di Pediatria - Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV) Reduction in asthma morbidity in children as a result of home remediation aimed at moisture sources. Kercsmar CM, Dearborn DG, Schluchter M, Xue L, Kirchner HL, Sobolewski J, Greenburg SJ, Vesper SJ, Allan T. Environ Health Perspect 2006;114: DOMANDA Una serie di interventi ambientali rivolti a ridurre le cause dell umidità e i livelli di muffe nelle case è in grado di ridurre la morbidità legata all asma bronchiale nei bambini che vivono nei centri urbani? Introduzione La prevalenza di asma bronchiale nei bambini che vivono nei sobborghi dei grandi centri urbani degli Stati Uniti è elevata, particolarmente nelle zone abitate da gruppi etnici afro-americani (1). Si è ipotizzato che a contribuire alla maggior morbidità di questi pazienti intervengano fattori ambientali rappresentati dal vivere in case dove alta è l esposizione verso acari, blatte e muffe, che proliferano a causa dell umidità elevata presente negli ambienti. Tutti questi allergeni sono stati più volte messi in relazione con la presenza di sintomi respiratori e con l asma (2) e numerosi sono gli studi eseguiti in passato volti a ridurre la concentrazione di queste sostanze nelle case, sia attraverso l uso di barriere (coprimaterassi) o con l impiego di prodotti specifici (abbattimento del numero di blatte) o con interventi più complessi (3-5), anche se la reale influenza nel modificare con questa strategia la prevalenza dell asma non è stata ancora precisata. Lo studio di Kercsmar et al (6) ha cercato di valutare quali fossero gli effetti sui sintomi di asma di un intervento di bonifica ambientale globale volto a ridurre il grado di umidità nelle abitazioni, in un gruppo di bambini asmatici, che vivevano in agglomerati urbani, in residenze dove era stato dimostrata la presenza di muffe indoor. Ho valutato l articolo di questi autori rispondendo alla griglia di domande proposta dalla Users Guide to the Medical Literature: a Manual for Evidence-Base Clinical Practice (7), riguardante i trial terapeutici. I RISULTATI DI QUESTO STUDIO SONO VALIDI? L assegnazione dei pazienti nei gruppi di trattamento è stata effettuata in modo randomizzato? Si. Per evitare sbilanciamenti fra le distribuzioni dei fattori prognostici noti nei diversi gruppi di trattamento gli autori hanno deciso di eseguire una randomizzazione dei pazienti stratificata per l età dei partecipanti e

2 a blocchi; di questi ultimi non conosciamo le dimensioni né se fossero fissi o variabili (quest ultima sarebbe stata la modalità preferibile, al fine di evitare un possibile riconoscimento della sequenza da parte degli investigatori, essendo lo studio in aperto). Non vengono forniti neppure particolari se siano state adottate delle misure per mantenere occulta la lista; si tratta di una precauzione importante, che se non opportunamente seguita può portare ad una sovrastima dei risultati finali anche del 40%. Sono stati inclusi nello studio bambini di età 2-17 anni, affetti da asma bronchiale diagnosticato da un medico almeno 3 mesi prima dell arruolamento, i cui genitori erano in grado di parlare inglese, che avevano avuto almeno 2 visite di PS o un ricovero per asma negli ultimi 12 mesi e che vivevano nella Contea di Cuyahoga (una zona urbana densamente e poveramente popolata); l arruolamento avveniva tra gli asmatici ricoverati in ospedale o che frequentavano gli ambulatori dei medici curanti o delle cliniche o i PS a Cleveland (Ohio, USA) o anche attraverso annunci pubblicitari presso la stessa città. 62 bambini di età media 7 anni, per il 60% maschi, per 2/3 afro-americani e per 1/3 appartenenti a famiglie indigenti, che avevano i requisiti di cui sopra e che vivevano in case in cui erano stati riscontrati problemi di muffa e di umidità (attraverso una visita ispettiva e successivamente con la determinazione in laboratorio delle concentrazioni di allergeni di acari, muffe, blatte, topi e di endotossine di urine di ratto eseguite su campioni di polvere della camera da letto), sono stati randomizzati a ricevere: o I Gruppo (n= 29): un programma complesso di bonifica ambientale nelle abitazioni diretto a, ridurre l infiltrazione dell acqua, rimuovere il materiale edilizio danneggiato dall acqua, riparare il o sistema di riscaldamento/ventilazione/aria condizionata, controllare il rischio di inquinamento da piombo, mantenere la pulizia delle stanze. Inoltre veniva adottata una strategia generale, consistente nella rimozione delle muffe dalle superfici rigide, nella sigillatura da qualsiasi infiltrazione di acqua piovana, nell applicazioni di aspiratori per il vapor acqueo dalla cucina e dai bagni ed una specifica, rappresentata da riparazioni al sistema di circolazione della caldaia e ai tubi di conduzione e da un operazione di riduzione dell umidità dai pavimenti ; II Gruppo (n= 33): distribuzione di informazioni su come migliorare la qualità dell aria dalla casa, senza offrire alcun tipo di intervento materiale né consiglio. Sono stati esclusi quei pazienti che presentavano una storia di asma pericoloso per la vita, un anamnesi positiva per insufficienza respiratoria, intubazione, convulsioni ipossiche, anafilassi o che soffrivano di altre patologie respiratorie come la fibrosi cistica o altre malattie croniche o che risiedevano in case dove non c erano segni visibili della presenza di muffe.

3 Il follow-up è stato completo? No, gli autori ci riferiscono che l 82% dei pazienti trattati (vedi sotto) hanno portato a termine i 12 mesi di valutazione. Tutti i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di randomizzazione? A causa di circostanze che non ci vengono chiarite 3 soggetti originariamente arruolati nel gruppo di controllo hanno avuto per errore le loro case sottoposte a bonifica e sono stati così inclusi nell analisi con i partecipanti a cui era stato assegnato l intervento attivo e viceversa altri 3 bambini del gruppo attivo non hanno subito alcun intervento domiciliare, laddove lo dovevano avere e sono stati così inseriti nei calcoli con il gruppo di controllo: per questo motivo sono state eseguite due analisi separate per l evento primario e per i principali eventi secondari, quella dei pazienti trattati e quella dei pazienti randomizzati. Ci dà più fiducia la seconda, equivalente all ITT (Intention-To-Treat), che include nel computo finale tutti i soggetti indipendentemente dall aver subito l intervento previsto o portato a termine lo studio; solo in questo modo infatti si può realizzare una situazione simile a quella del mondo reale, dove non tutti i pazienti aderiscono al trattamento. Per ammissione degli stessi autori questo studio non ha raggiunto la numerosità campionaria inizialmente prevista. I gruppi erano simili all inizio della sperimentazione? Non del tutto: i 2 gruppi erano simili per età media, sesso, gruppo etnico (76% afro-americani), livello socioeconomico (1/3 appartenevano a famiglie con un reddito annuale < dollari), gravità dell asma (il 68% soffriva di asma intermittente o lieve persistente), ma dimostrava differenze per quanto riguarda la RAST positività verso qualsiasi allergene (più frequente nel gruppo sottoposto a bonifica, 67% vs 41%), per la presenza di animali domestici (più frequente nel gruppo di controllo, 44% vs 36%) e di fumo in famiglia (maggiormente presente nel gruppo attivo, 38% vs 27%), fattori confondenti di cui si sarebbe dovuto tener conto, aggiustando in base a essi i risultati finali. Ad eccezione dell intervento sperimentale, i gruppi sono stati trattati in modo uguale? Si, anche se non si è riuscito a completare per tutti i bambini del gruppo attivo la bonifica delle loro case dall umidità e dalla muffa entro i 4-5 mesi previsti inizialmente. Tutti i partecipanti ricevevano nella fase di raccolta dei dati istruzioni accurate sull uso dei farmaci che stavano assumendo, compreso consigli sull uso dello spray con il distanziatore e un piano d azione personalizzato scritto per il trattamento cronico e acuto della loro asma, rinforzando in questo modo il livello educazionale e tecnico. Tutti ricevevano interviste telefoniche ad intervalli regolari (2, 4, 8, 10 mesi) nel corso delle quali venivano registrate, mediante un questionario, le informazioni relative allo stato di controllo della malattia nelle 4 settimane precedenti: i genitori dovevano ricordare la frequenza dei sintomi di asma dei loro bambini durante quel periodo (giorni

4 e notti con broncospasmo, difficoltà respiratoria, tosse e disturbi del sonno), variabile che rappresentava l esito primario ricercato e la frequenza dei ricoveri in ospedale e delle visite in PS (principale evento secondario). Le visite di controllo infine erano previste dopo 6 e 12 mesi. I pazienti, i medici ed il personale addetto alla sperimentazione, erano ciechi rispetto al trattamento assegnato? Lo studio è stato effettuato in aperto: non solo i pazienti, ma anche gli investigatori erano a conoscenza del tipo di intervento a cui sono stati sottoposti i partecipanti. QUALI SONO I RISULTATI? Quanto grande è stato l effetto del trattamento? Risultati Evento primario: non è stata documentata alcuna differenza statisticamente significativa, al termine delle 12 settimane di follow-up, fra il gruppo sottoposto a bonifica ambientale e il controllo, per quanto riguarda il numero massimo di giorni con qualsiasi sintomo di asma nelle 4 settimane precedenti l intervista. Alla visita dei 10 mesi dopo l arruolamento, il gruppo di intervento, ma non quello di controllo, presentava una riduzione significativa dello stesso esito, rispetto ai valori di partenza, non più evidente statisticamente però durante la visita finale. Eventi secondari: durante lo studio i soggetti appartenenti al gruppo di intervento, non sono andati incontro ad un numero di prestazioni sanitarie non programmate (visite in PS o ricoveri) statisticamente differenti dai controlli (tabella 1). Infine seppur le modifiche nel rapporto fra muffe indoor e outdoor e la loro quantità totale si è ridotta maggiormente nel gruppo sottoposto a bonifica ambientale rispetto ai controlli, tale diminuizione al termine dello studio non è risultata però statisticamente significativa. Tabella 1 Principale esito secondario a 12 mesi Bonifica ambientale Controllo RRR (IC95%) NNT (IC95%) (n=29) (n=33) Pazienti con 1 prestazioni sanitarie non programmate* 17,2% 36,4% 53% (da -18 a 81) NS

5 Legenda: * visite in PS o ricoveri in ospedale (relativamente ai pazienti trattati ). RRR (con relativi Intervalli di Confidenza al 95%) = Riduzione Relativa del Rischio, NNT (con relativi Intervalli di Confidenza al 95%) =Number Needed To Treat. Quanto precisa è stata la stima dell effetto del trattamento? La precisione dei risultati ottenuti può essere valutata esaminando gli Intervalli di Confidenza intorno al valore stimato: gli autori forniscono però, per l evento primario, solo una visione grafica di tali Intervalli, che appaiono piuttosto ampi e sovrapposti fra i due gruppi, testimonianza di una scarsa numerosità campionaria e di un imprecisione della stima. I RISULTATI MI SARANNO DI AIUTO NELLA CURA DEI MIEI PAZIENTI? Sono state considerate tutte le possibili conseguenze cliniche di rilievo? Non del tutto, perché la frequenza delle visite mediche non programmate dal medico curante e quelle dei giorni con sintomi peggiori (tra cui vengono compresi quelli in cui era necessario assumere cortisonici per os o si aveva avuto bisogno di una visita in PS o di un ricovero) sono marker importanti per valutare lo stato di controllo dell asma bronchiale, ma ci sarebbe piaciuto anche una valutazione del gradimento dei pazienti verso l intervento e una determinazione della Qualità della Vita. Qual è il bilancio rischio-beneficio e costo- beneficio del trattamento sperimentale? Il costo dell intervento di bonifica per abitazione è risultata come mediana di 3182 dollari (range dollari), un costo certamente oneroso per famiglie al limite dell indigenza, che non sembra controbilanciato da benefici clinici particolarmente significativi. Questi risultati possono essere applicati alla mia pratica clinica? Direi proprio di no, i numerosi pazienti extra comunitari che frequentano i nostri ambulatori hanno caratteristiche socio-economiche ed etniche diverse dai bambini afro-americani che sono stati arruolati in questo studio e la bonifica ambientale attuata risulta così radicale e onerosa, che difficilmente potrebbe essere proposta alle loro famiglie. CONCLUSIONI In questo studio (6) Kercsmar et al non sono riusciti a dimostrare che la bonifica dall umidità e dalle muffe delle abitazioni di bambini asmatici, provenienti da famiglie indigenti, sia in grado di ridurre i sintomi di broncospasmo e le prestazioni mediche acute per questa malattia. Poiché i risultati per quanto riguarda l esito primario e per i principali secondari al termine dei 12 mesi di follow-up sono stati negativi, è

6 importante considerare la probabilità che ci si trovi di fronte ad un errore di tipo II. Lo studio aveva abbastanza potere per individuare una differenza clinicamente significativa nel numero di giorni con sintomi di asma fra i due gruppi? E la risposta e no, gli stessi autori dichiarano che avrebbero dovuto arruolare un numero di partecipanti più che doppio per sperare di trovare una diminuzione del numero medio di sintomi con asma, di 2.3 giorni per il periodo di 4 settimane con α=0.05, quella cioè che avevano considerato clinicamente rilevante. Con un campione più grande forse, gli autori sarebbero riusciti a rigettare l ipotesi nulla che non ci fosse alcuna differenza significativa fra i due gruppi con p < Altri punti che mi lasciano perplesso sono: 1) l aver eseguito lo studio del tutto in aperto: gli investigatori erano a conoscenza del tipo di intervento offerto ai due gruppi e questo può averli condizionati nel modo ad esempio di porre le domande ai genitori sulla frequenza dei sintomi; in un precedente studio simile, condotto da Morgan et al (3), il personale che aveva condotto il trial era rimasto all oscuro del gruppo assegnato; 2) il fatto che i genitori dovevano, durante l intervista telefonica ricordarsi della frequenza dei sintomi e non registrarli su di un diario, può aver rappresentato un altra causa di bias; 3) le notevoli perdite al follow-up, che si avvicinano al limite ammissibile del 20%, ancora più importanti se consideriamo che 6 pazienti inizialmente inclusi in un gruppo sono poi per sbaglio passati nell altro; 4) il bilanciamento non ottimale per le caratteristiche di partenza fra i 2 gruppi. Bibliografia 1. Crain EF, Walter M, O Connor GT, Mitchell, Gruchalla RS, Kattan M. Home and allergic characteristics of children with asthma in seven U.S urban communities and design of an environmental intervention: the Inner City Asthma Study. Environ Health Perspect 2002;110: Environmental Health Watch Controlling Asthma Triggers in the home. Disponibile a: 3. Morgan WJ, Crain EF, Gruchalla RS, O Connor GT, Kattan M, Evans R. Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma. N Engl J Med 2004;351: Gergen PJ, Mortimer KM, Eggleston PA, Rosenstreich D, Mitchell H, Ownby D. Results of the National Cooperative Inner City Asthma Study (NCICAS) environmental intervention to reduce cockroach allergen exposure in inner city homes. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Shapiro GG, Wighton TG, Chinn T, Zuckerman J, Eliassen H, Picciano JF. House dust mite avoidance for children with asthma in homes of low-income families. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Kercsmar CM, Dearborn DG, Schluchter M, Xue L, Kirchner HL, Sobolewski J, Greenburg SJ, Vesper SJ, Allan T. Reduction in asthma morbidity in children as a result of home remediation aimed at moisture sources. Environ Health Perspect 2006;114:

7 7. Guyatt G, rennie D. Users Guide to the Medical Literature: a Manual for Evidence-Based Clinic Practice. Chicago, III: American Medical Association;2002.