valutazione del rischio tubercolare nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici

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1 DIAGNOSI della INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE: LUCI e OMBRE Torino, settembre 2012 valutazione del rischio tubercolare nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici Paolo Clerico SSD Orto-Reumatologia Dipartimento di Ortopedia e Traumatologia A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino

2 reumatismi infiammatori cronici Artrite reumatoide + Spondiloartriti

3 reumatismi infiammatori cronici malattie a patogenesi autoimmune alta prevalenza soggetti in età lavorativa evoluzione cronica invalidante trattamento medico, chirurgico e riabilitativo elevati costi sociali frequenti gravi comorbilità elevato rischio infettivo

4 reumatismi infiammatori cronici 1 Rischio infettivo in generale 2 Rischio specifico tubercolare 3 Problemi diagnostici 4 Quando eseguire lo Screening Tubercolare

5 1 Rischio infettivo nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici

6 Rischio infettivo nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici Patogenesi autoimmune Comorbilità Terapia medica Disabilità Interventi chirurgici

7 Patogenesi autoimmune

8 patogenesi del danno articolare CD28 CD20 B cell Plasma cell T cell IL-6 Soluble factors and direct contact Rheumatoid factors Immune complexes Antigenpresenting cell TNF-α IFN-g Macrophage Osteoclast Synoviocytes TNF-α IL-1 IL-6 Chondrocytes Pannus Articular cartilage Collagenases/Metalloproteinases Adapted from Smolen JS Nature Rev Drug Dis 2003;2:

9 Rischio infettivo elevato In caso di malattia attiva ed aggressiva Artrite reumatoide: DAS28 > 5 Spondiloartriti: ASDAS-CRP > 3,5

10 Comorbilità

11 Rischio infettivo elevato diabete Hb < 9 g/dl ulcere trofiche arti inferiori cistite BPCO fibrosi polmonare diverticoli intestinali

12 Terapia medica

13 Rischio infettivo elevato Terapia cortisonica > 7,5 mg/die di equivalente prednisonico Terapia immunosoppressiva Ciclosporina Methotrexate Leflunomide Terapia con farmaci biologici Anti TNF alfa Anti IL1 Anti IL6 Anti CD20 Anti CD28

14 Disabilità

15 Rischio infettivo elevato il rischio infettivo è direttamente proporzionale alla disabilità del paziente la disabilità aumenta con l età del paziente Il rischio infettivo è elevato nei pazienti con: HAQ >2 Età > 75 anni

16 Interventi chirurgici

17 Rischio infettivo elevato tipologia dell intervento programmato caratteristiche della sala operatoria esperienza dell equipe chirurgica Il rischio infettivo è elevato in caso di chirurgia protesica e in particolare nei reimpianti protesici

18 Sospensione della terapia immunosoppressiva prima dell intervento chirurgico Ciclosporina Methotrexate Leflunomide Infliximab Etanercept Adalimumab Golimumab Certolizumab in relazione all emivita del farmaco Anakinra Tocilizumab Abatacept Rituximab Tocilizumab

19 2 Rischio tubercolare nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici

20 TB - Epidemiologia Prevalenza dell infezione: 2 miliardi Nuovi casi per anno: 8 milioni Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV) Morti evitabili: ~ 30% nonostante l efficacia dei farmaci la TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003

21 Epidemiologia della TB in Italia dati Ministero della Salute

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23 TB Patogenesi Inalazione dei MTB Fagocitrosi da parte dei macrofagi e replicazione intracellulare dei MTB Infezione di altri macrofagi I linfociti T CD4 + riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso il MTB mediante la produzione di IFN-γ Fattori che possono ridurre l efficienza dei linfociti T CD4 + coinfezione da HIV farmaci ad azione immunosoppressiva età avanzata Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001

24 TB Patogenesi Lo sviluppo dell immunità specifica e l accumulo di macrofagi porta alla formazione di un granuloma (tubercolo) nel sito della lesione primaria che è formato da linfociti, macrofagi, cellule epiteloidi e cellule giganti Nella formazione del granuloma il TNF ha un ruolo fondamentale La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione dei MTB, che vi rimangono confinati Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita i MTB possono restare quiescenti all interno dei macrofagi o del materiale necrotico Chan J. et al. Clin Immunol 2004

25 Fattori di rischio per il contagio Carica batterica del paziente Ritardo di diagnosi e di inizio della terapia Presenza di caverne Frequenza/durata di esposizione Coabitazione in spazi piccoli e poco ventilati Condizioni di recettività individuale

26 Infezione tubercolare Infezione tubercolare latente Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace normale. Infezione tubercolare in fase attiva Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico. Polmonare Malattia primaria Malattia post-primaria primaria Extrapolmonare World Health Organization

27 TB: infezione latente vs infezione attiva TB attiva 8 milioni di casi all anno: la punta dell iceberg LTBI 2 miliardi di persone: l epidemia nascosta American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004

28 Rischio tubercolare nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici infezione tubercolare latente in paziente potenzialmente recettivo

29 Fattori di rischio per riattivazione Diabete mellito Silicosi Neoplasie Immunodeficienze Età avanzata Corticosteroidi sistemici per lungo tempo Farmaci immunosoppressori Farmaci anti TNF alfa

30 Il paziente affetto da artrite è a rischio di riattivazione TB

31 Il paziente affetto da artrite in terapia con farmaci anti TNF ha un rischio elevato di riattivazione TB perché il TNF è essenziale per la tenuta tenuta del granuloma TB

32 3 Problemi diagnostici

33 TB: malattia primaria Manifestazioni di interesse reumatologico 1. Sindrome del lobo medio Atelectasia da linfoadenite ilare 2. Fenomeni di tipo iperergico iperergico Pleurite essudativa sterile Eritema nodoso Artralgie Cheratocongiuntivite flittenulare

34 Eritema nodoso + Artralgie 1. Tubercolosi 2. Sarcoidosi 3. Infezioni streptococciche 4. Mononucleosi infettiva 5. Artrite reattiva 6. M. Di Crohn 7. Rettocolite ulcerosa 8. Morbo di Behcet 9. Leucemie 10. Linfomi 11. Reazioni da farmaci

35 TB post-primaria primaria Forme circoscritte oligosintomatiche (malessere, astenia) Forme disseminate (miliare) acuta subacuta o cronica TB extrapolmonare

36 Forme subacute o croniche esordio spesso aspecifico ed insidioso diagnosi difficile colpiscono soprattutto anziani e immunodepressi sintomi sistemici presenti ma sfumati rara una focalità evidente

37 TB extra polmonare Linfonodi Pericardio Meningi Peritoneo Tratto genito urinario Scheletro Vertebre Articolazioni periferiche

38 Localizzazioni scheletriche: metodiche diagnostiche Imaging osteo articolare Biopsia artroscopica Biopsia Tc guidata o eco guidata Ricerca del MB nei liquido sinoviale Esame colturale PCR

39 4 Quando eseguire lo screening tubercolare

40 Screening per la TB latente PPD test PPD positivo Rx torace negativo Diagnosi di TB latente Pretrattamento della TB latente 40

41 TB - Diagnosi di infezione latente Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

42 lo screening tubercolare deve essere eseguito in tutti i pazienti affetti da artrite in trattamento immunosoppressivo che presentano una sintomatologia generabile da possibile riacutizzazione tubercolare lo screening è obbligatorio nei pazienti che devono essere sottoposti a terapia con farmaci biologici con particolare riferimento ai farmaci anti TNF

43 L importanza dei registri Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) W G Dixon, K L Hyrich, K D Watson, et al. Ann Rheum Dis :

44 L importanza dei registri Methods Data from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR), a national prospective observational study, were used to compare TB rates in anti-tnf treated patients (3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA) and 3232 patients with active RA treated with traditional DMARDs

45 L importanza dei registri Results To April cases of TB were reported all in the anti-tnf cohort The rate of TB was higher for the monoclonal antibodies ADA (144 events/ person-years) and INF (136/ person-years) than for ETA (39/ person-years) After adjustment, the incidence rate ratio compared with ETA-treated patients was 3.1 (95% CI 1.0 to 9.5) for INF and 4.2 (1.4 to 12.4) for ADA

46 L importanza dei registri Results The median time to event was lowest for INF (5.5 months) compared with ETA (13.4 months) and ADA (18.5 months) 13/40 cases occurred after stopping treatment 25/40 cases were extrapulmonary of which 11 were disseminated Patients of non-white ethnicity had a sixfold increased risk of TB compared with white patients treated with anti-tnf therapy

47 Evidenze cliniche Dall esperienza dei registri nazionali e da case reports è emersa l associazione tra utilizzo di anti-tnf e TB acuta (in particolare con gli anticorpi monoclonali infliximab e adalimumab) L infezione TB è generalmente legata alla riattivazione di una infezione latente e solo di rado ad una nuova infezione La presentazione clinica può essere atipica con coinvolgimento polmonare di tipo miliare oppure extra-polmonare E fondamentale individuare mediante screening i soggetti a rischio di riattivazione mediante appropriata anamnesi personale e lavorativa, intradermoreazione di Mantoux ed RX torace

48 Evidenze cliniche Per ridurre il numero di falsi positivi dovuto alla pregressa vaccinazione e di falsi negativi legato a condizioni di immunocompromissione si possono utilizzare metodiche in vitro recentemente introdotte in commercio, basate sulla determinazione e quantificazione del rilascio di INF gamma da parte dei linfociti T del paziente in risposta ad antigeni tubercolari specifici Studi osservazionali inoltre sembrano suggerire che la terapia profilattica con farmaci antitubercolari nei pazienti candidati A terapia con anti-tnf può ridurre significativamente ma non eliminare il rischio di riattivazione tubercolare

49 Evidenze cliniche La profilassi (es: isoniazide) dovrebbe essere iniziata almeno un mese prima dell inizio del trattamento con anti- TNF e proseguita secondo le linee guida locali Non ci sono dati controllati in merito alla durata ottimale di tale profilassi Sino ad ora non sono stati pubblicati dati che dimostrino un incrementato rischio di TB con RTX, ABA, ANK, TCZ Anche nel caso di utilizzo di tali farmaci è previsto comunque uno screening tubercolare e una eventuale chemioprofilassi in presenza di TB latente

50 Raccomandazioni Lo screening per infezione latente da TB (anamnesi, intradermoreazione di Mantoux, RX torace) deve essere effettuato in tutti i casi prima di iniziare la terapia con anti-tnf e con altri farmaci biologici (grado di raccomandazione B) In pazienti selezionati (vaccinati anti TB, immunodepressi) il programma di screening può essere ulteriormente implementato mediante test specifici in vitro (grado di raccomandazione C)???

51 Raccomandazioni I pazienti con screening positivo per infezione latente da TB devono essere trattati con farmaco antitubercolare (es: isoniazide 300 mg/die per 9 mesi) da intraprendere almeno un mese prima dell inizio della terapia biologica (grado di raccomandazione B) La ripetizione dello screening in corso di trattamento con anti-tnf dovrebbe essere considerata solo in aree ad alta prevalenza della TB (grado di raccomandazione C)???

52 L esperienza del nostro centro: pazienti trattati con farmaci biologici (dal 2000 ad oggi)

53 178 pazienti trattati con farmaci biologici tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening TB prima del trattamento dal 2009 eseguiamo di routine il Quantifron TB Gold in sostituzione del PPD 168 pazienti in follow up - 10 persi in corso di trattamento di questi: 122 pazienti sono stati trattati con farmaci anti TNF 46 pazienti sono stati trattati al altri farmaci biologici

54 178 pazienti trattati con farmaci biologici abbiamo riscontrato 2 casi di riacutizzazione TB (entrambi i pazienti erano stati trattati con farmaci anti TNF ed erano stati sottoposti a chemioprofilassi per TB latente prima del trattamento) 1 caso di pleurite specifica in paziente affetto da spondilite anchilosante in terapia con adalimumab con precedente TB in età giovanile 1 caso di morbo di Pott in paziente affetto da artrite reumatoide in trattamento con etanercept senza evidenze TB in anamnesi

55 Valutazione del rischio tubercolare nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici TB attiva la punta dell iceberg LTBI Il rischio "nascosto"

56 Screening tubercolare in corso di trattamento con anti-tnf PPD? QUANTIFERON? Quantiferon solo nei pazienti PPD+? Ha senso ripetere il QUANTIFERON?

57 Screening tubercolare in corso di trattamento con anti-tnf Se la risposta è si in quali pazienti? in tutti i pazienti trattati con farmaci anti TNF? nei pazienti provenienti da aree ad alta prevalenza TB? nei pazienti con indici di flogosi persistentemente elevati? nei pazienti con Quantiferon vicino al valore di cut off? nei pazienti sottoposti a chemioprofilassi TB?

58 GRAZIE! 58