USO RESPONSABILE DEGLI ANTIBIOTICI

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1 CORSO ECM AGGIORNAMENTO AZIENDALE USO RESPONSABILE DEGLI ANTIBIOTICI CASO CLINICO Cellulite da MRSA in paziente con arteriopatia Mario Pantaleoni Unità Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Nuovo Arcispedale S.Anna Cona (Fe) Ferrara, 19 Marzo 2014

2 Caso clinico Paziente di 75 anni, vive in casa con una persona alla quale deve dare assistenza. La paziente non lascia volentieri il domicilio e non si sottopone pertanto ai controlli medici prescritti Soffre di ipertensione arteriosa trattata con doxazosina e furosemide, alterata glicemia a digiuno, obesità e fumatrice dall'età di 18 anni (20 sigarette al die) fino a 3anni fa. Peso 90 kg, altezza 168 cm

3 Systemic risk factors for cssti Malnutrition Generalised sepsis Diabetes Obesity Chronic renal failure Malignancy Transplantation Immunosuppression Older age Cardiovascular disease Smoking

4 Classificazione funzionale di Shepard Età media: Tipicamente questa fase si estende dai 40 ai 65 anni di età. I sistemi biologici fondamentali mostrano una perdita dal 10 al 30% nelle funzioni, rispetto al valore di picco registrato nell uomo adulto. Età anziana: Dai 65 ai 75 anni e viene anche definita giovane vecchia età (ulteriore < funzionale). Età molto anziana: Dai 75 agli 85 anni, viene anche definita come mediavecchia età (< autonomia ADL). Età anziana estrema: in questa fase è solitamente necessaria un assistenza istituzionale o domiciliare. Gli individui sono ultra 85enni.

5 Caso clinico A livello dell alluce sinistro inizia una lesione eritematosa peri-ungueale. Viene visitata dal medico di famiglia che diagnostica una dermatite micotica ed inizia terapia topica con antifungino La lesione si estende a tutto l alluce, con edema, eritema, dolore. La paziente riferisce che il piede è più freddo

6 Caso clinico La paziente viene portata al PS ed inviata a consulenza dermatologica Esami ematici: Leucocitosi neutrofila, creatinina 1,8 mg/dl, glicemia 150 mg/dl, per il resto esami normali. Sospetta cellulite del piede Terapia con levofloxacina 750 mg die Viene re-inviata al domicilio

7 Caratteristiche dei fluorchinoloni Fluorochinoloni Antibiotici di sintesi sviluppati in risposta alle crescenti resistenze Nascono dagli antimalarici dalla Chincona da modifiche della clorochina ed otteniamo il 7-clorochinolina o chinolone Le molecole oggi disponibili sono tutte derivati strutturali dell acido nalidixico I chinolonifluorinati (FQs) rappresentano un grande vantaggio terapeutico: Ampio spettro d azione Migliorate proprietà farmacocinetiche eccellente biodisponibilità, penetrazione tissutale, prolungate emivite Limitati effetti collaterali Svantaggi: resistenze, costo

8 MECCANISMO D AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL DNA BATTERICO. PRINCIPALI BERSAGLI SONO: LA TOPOISOMERASI IV NEI GRAM+ LA DNA GIRASI NEI GRAM- SERVONO A CREARE UN SUPERAVVOLGIMENTO DEL DNA BATTERICIDI

9 Spettro Chinoloni COCCHI G- NEISSERIE BACILLI G- BRUCELLE ENTEROBACTERIACEAE Elevate concentrazioni urinarie: ottimi disinfettanti delle vie urinarie

10 FQs Spettro d azione Gram-positivi Le molecole meno recenti blanda attività; FQs nuovi potenza aumentata Staphylococcus aureus Met - S Streptococcus pneumoniae (incluso PRSP) Streptococchi attività limitata (Ok i nuovi) Enterococcus sp. attività limitata

11 Snodo 1 Verso quale diagnosi sei orientato e perchè: 1) Piede diabetico infetto 2) Osteomielite in piede diabetico 3) Cellulite in paziente con vasculo-patia

12 Snodo 1 Verso quale diagnosi sei orientato e perchè: Cellulite in paziente con vasculopatia

13 Caso clinico Il piede diabetico in genere si instaura in paziente con diabete diagnosticato da molto tempo Può essere anche la prima manifestazione del diabete ma è rara L osteomielite delle dita del piede nei diabetici si ha con esposizione dell osso o con la possibilità di raschiare l osso con lo specillo smusso (probe to bone)

14 Caso clinico Esito iniziale: vista dal dermatologo e rimandata a casa

15 SNODO 2 Quali approfondimenti diagnostici ritieni utili e perché? 1) Doppler arterioso arti inferiori 2) Ossimetria del piede 3) Studio della neuropatia diabetica. 4) RX piede: diagnostica le osteomieliti solo nelle fasi tardive della malattia 5) RMN piede: esame molto sensibile ma troppo costoso e difficile da fare in routine: utile per la diagnosi differenziale tra piede di Charcot e osteomielite

16 SNODO 2 Quali approfondimenti diagnostici ritieni utili e perché? Doppler arterioso arti inferiori (La paziente riferisce piede freddo)

17 SNODO 3 Ritenete giusta la terapia o no? Perché? Terapia con levofloxacina 750 mg die

18 Sospetta cellulite del piede Nel sospetto di cellulite in paziente con diabete il primo patogeno è da considerare S. aureus e in successione i gram negativi; Streptococchi sono frequenti nelle celluliti della comunità;

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20 LRINEC score (Laboratory Risk Indicator of Necrotizing Fasciitis): a tool for distinguishing necrotizing fasciitis from other soft tissue infections Wong CH et al, CritCare Med 2004;32:1535 PROBABILITA di Fascite necrotizzante LRINEC score BASSO < 5 p.ti: <50% INTERMEDIO 6-7 p.ti: 50-75% ALTO > 8 p.ti: > 75% LRINEC - SCORE PCR (4) (>150 mg/l) WBC cell/mmc (2) > cell/mmc (4) Hb 11-13,5 g/dl (1) <11.0 g/dl (2) Sodiemia <135 mg/dl (2) p.ti Creatinina >1,6 mg/dl (2) 2 Glicemia > 180 mg/dl (2) Totale

21 Pus e ferite pazienti esterni ( C.A.I.) S.aureus 26% MRSA

22 Pus e ferite pazienti esterni (C.A.I.) S.aureus meticillino resistente (26% della casistica)

23 Pus e ferite pazienti esterni (C.A.I.) E.coli 31% ceppi ESBL positiva

24 Pus e ferite pazienti esterni (C.A.I. )E.coli) ESBL- (31% della casistica)

25 Pus e ferite pazienti esterni (C.A.I. ) K.pneumoniae Nessun ceppo ESBL positiva

26 Pus e ferite pazienti esterni (C.A.I.) P.mirabilis 28% dei ceppi ESBL positiva

27 Colture dall osso prelevato durante le amputazioni in casi di piede diabetico Probe to bone: vedere l osso o grattarlo con la punta smussa è sufficiente per la diagnosi

28 Caso clinico La paziente torna a casa, il piede non migliora Dopo due giorni lesione traumatica della regione pre-tibiale sinistra Nel giro di due giorni cute calda, rossa, lesione necrotica eritematosa. La pz si presenta di nuovo al Pronto Soccorso

29 Caso clinico Leucocitosi neutrofila, creatinina 2, PCT 0,8, glicemia 150 mg/dl La malata viene rivista dal dermatologo che cambia la terapia con amoxicillina/clavulanato e macrolide. La malata torna a casa, insorge la febbre, dolore intenso al piede e la gamba diventa necrotica e molto dolente Visita da un chirurgo vascolare che rileva stenosi serrata dell arteria poplitea sinistra

30 Caso clinico

31 Caso clinico

32 Caso clinico

33 Caso clinico

34 Caso clinico Ricovero di urgenza, prima rivascolarizzazione dell asse femoro-popliteo che fallisce Chirurgia vascolare dove arriva con diagnosi di ischemia acuta gamba e piede sinistro post rivascolarizzazione endovascolare per ischemia critica con vasta lesione di gamba.

35 Caso clinico Al ricovero è stata impostata terapia fibrinoliticacon eparina ed urochinasi in infusione e il giorno seguente effettua rivascolarizzazione endovascolare mediante disostruzione meccanica con posizionamento stent vascolari, angioplastiche multiple femoro-poplitee e dell'arteria peroniera all'arto inferiore sinistro e successiva terapia fibrinolitica

36 Stenosi arteria poplitea

37 Stenting

38 Arteriografia prima e dopo stenting

39 Arteriografia dopo stent Al controllo dopo circa 36 ore di terapia fibrinolitica locoregionale si apprezza pervietà dell'asse femoro-popliteo, del tronco tibioperoniero e della peroniera. La tibiale posteriore è occlusa dall'origine con plantare opacizzata per via anterograda dalla dorsale pedidia. La tibiale anteriore presenta occlusione focale all'origine, è riopacizzata a valle da un ramo genicolare ipertrofico e sostiene la dorsale pedidia.

40 Caso clinico Effettuato un primo tampone colturale della lesione che risulta positivo a Morganella morganii per cui viene iniziata terapia con ciprofloxacina 750 mg x2/die, e successivamente un secondo tampone, prima delle dimissioni, risultato positivo a Pseumonas aeruginosa e a Providencia stuartii, quest'ultima resistente alla ciprofloxacina.

41 Isolati clinici Antibiotico M. morganii P. aeruginosa P. stuartii Ciprofloxacina S S 4 R Levofloxacina 1 S 1 S 8 R Ceftazidime 1 S 1 S 1 S Meropenem S 1 S 1 S Imipenem S 1 S 1 S Piperacillina/ tazobactam 2 S 2 S 2 S Cotrimossazolo 0.25 S R >32 R Cefoxitin S R S Amikacina S S S Gentamicina S S S

42 SNODO 4 Perche viene testato cefoxitin?

43 SNODO 4 CLASSIFICAZIONE CEFALOSPORINE

44 Caso clinico Cefoxitina Farmaco utile nelle infezioni da anaerobi; Perché serve come screening per la presenza del gene dell ampicillinasi C; Perché è la molecola screening per la produzione di oxacillina;

45 Le betalattamasi sono enzimi capaci di degradare o alterare l anello betalattamico e rappresentano il meccanismo principale della resistenza batterica agli antibiotici di suddetta classe Le AmpC betalattamasi sono delle cefalosporinasi codificate nei cromosomi di molte Enterobacteriacee e sono enzimi inducibili e possono essere espressi a livelli elevati in seguito a mutazioni nel promotore del sistema di regolazione

46 La sovraespressione conferisce resistenza oltre che alle cefalosporine di III, fra cui cefotaxima, ceftazidima e ceftriaxone anche alle cefalosporine di IV (cefamicine) Esistono plasmidi trasmissibili che hanno acquisito i geni per gli enzimi AmpC e che possono essere espressi in batteri come E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis nei quali il gene blaampc non è presente sul cromosoma o è solo scarsamente espresso

47 I ceppi MRSA hanno acquisito ed integrato nel loro genoma un elemento genetico mobile chiamato Staphylococcal Cassette Cromosome mec (SCCmec) che porta il gene per la resistenza alla meticillina (meca) Test Cefoxitina screening gold standard fra i test fenotipici miranti all individuare dei ceppi meticillino resistenti. Alta correlazione con le prove biomoloecolari per individuare l espressione del gene meca

48 SNODO 5 Ritieni che sia giusto utilizzare in terapia un chinolone come la ciprofloxacina dopo una recente terapia con levofloxacina? Perché?

49 SNODO 5 Ritieni che sia giusto utilizzare in terapia un chinolone come la ciprofloxacina dopo una recente terapia con levofloxacina? Perché? Anche per i fluorochinoloni i breakpoint CLSI-EUCAST differiscono di una o più diluizioni come per norfloxacina in cui vediamo che nel CLSI una MIC di 4 è sensibile, nell EUCAST una MIC di 2 è già resistente. In corrispondenza dell ac. nalidixico c è una nota nell eucast L acido nalidixico viene utilizzato come screening, nella stessa nota c è anche una regola che riguarda Salmonella, cioè se l ac. nalidixico risulta resistente, riportare resistenti tutti i fluorochinoloni.

50 Differenze CLSI EUCAST Enterobacteriaceae MIC Breakpoint CLSI 2010 EUCAST 2010 S I R S I R Ciprofloxacina Levofloxacina Ac. nalidixico Nota Nota Nota Norfloxacina Nota: L acido nalidixico può essere usato come screening. Il breakpoint del diametro (16 mm) correla con una MIC di 16 mg/l. Se Salmonella spp. risultano resistenti riportare R tutti i fluorochinoloni. Se gli altri enterobatteri sono resistenti saggiare le altre molecole.

51 Caso clinico Emoglobina glicata normale Clearance della creatinina 40 ml/min Persiste leucocitosi neutrofila

52 Caso Clinico Dimessa con la seguente terapia: Lansoprazolo 15 mg, Paracetamolo/codeina 1 busta al bisogno, acido acetilsalicilico 100mg dopo pranzo, Clopidogrel 250mg x2, Doxazosina 4mg, Ciprofloxacina 750mg 1cp x2. In più vengono programmate sedute in camera iperbarica che la paziente effettua per due volte

53 Caso clinico Dopo la dimissione la paziente lamenta sempre un dolore intenso alla gamba; dopo cinque giorni ha una puntata febbrile fino a 39, regredita con paracetamolo, per cui è stata valutata all ambulatorio della UO Malattie Infettive dove vengono prelevate emocolture il giorno successivo le emocolture sono risultate positive per S. aureus, tempo di positivizzazione 15 ore La paziente si ricovera presso la UO Malattie Infettive con un quadro di ischemia critica arto inferiore sinistro con sepsi da S. aureus.

54 SNODO 6 Il tempo di positivizzazione per S. aureus è importante per la prognosi di setticemia?

55 Caso clinico < 10 ore aumenta il rischio di esito non favorevole

56 Antibiotico Oxacillina Clindamicina Eritromicina Vancomicina Teicoplanina Ciprofloxacina Levofloxacina Gentamicina Daptomicina Linezolid Quinopristin/Dalfopristin Cotrimossazolo S. aureus MIC mg/l R R (D test positivo) R 2 S 1,5 S > 32 R > 32 R > 16 R 1 S 1 S 0,5 S 0,5 S

57 S. Aureus Che MRSA è? Comunitario Nosocomiale

58 ESKAPE Pathogens

59 La precisazione

60 MRSA: D-test positivo

61 L alone di inibizione prodotto dalla Clindamicina devia dalla solita forma circolare ed assume una forma distorta a D con uno schiacciamento in corrispondenza del dischetto della eritromicina che non produce alcun alone

62 SNODO 7 Cosa significa il D test positivo?

63 D- zone test (double disk diffusion test) metodo raccomandato per testare la resistenza all eritromicina e la sensibilità alla clindamicina. Alcuni S. Aureus isolati mostrano in vitro resistenza alla eritromicina e sensibilità alla clindamicina. Tuttavia possiedono geni erm che codificano la resistenza a macrolidi e lincosamidi in vivo

64 S. aureus Resistenza ai macrolidi ed inducibile alla clindamicina

65 Caso clinico Inizia terapia con Daptomicina 350 mg a giorni alterni (clearance della creatinina 35 ml/min) Coltura di materiale da ferita isolamento: presenza dello stesso MRSA dal sangue e della precedente Morganellamorganii con le stesse caratteristiche. Continua ciprofloxacina 750 mg x 2 die

66 SNODO 8 Quale associazione avreste scelto? Perché?

67 SNODO 9 Daptomicina più beta-lattamico funziona?

68 Caso clinico Il beta-lattamico (anche se resistente) determina una modifica delle cariche della parete batterica dei gram positivi che risulta in un potenziamento dell attività della daptomicina (sinergismo);

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70 Caso clinico: evoluzione della cellulite

71 Caso clinico: evoluzione della cellulite

72 Caso clinico: evoluzione della cellulite

73 Caso clinico Valutata dai colleghi della U. O. Piede diabetico che propongono escarectomia, allo scopo di favorire la guarigione Intervento di escarectomia

74 Dopo escarectomia

75 Dopo escarectomia

76 Caso clinico Emocolture al 5 giorno negative Materiale dalle escare ancora positive per MRSA e Morganella morganii Concentrazione sierica al picco di daptomicina 25 mg/l

77 SNODO 10 Quanto deve essere il rapporto tra la concentrazione di picco/mic per daptomicina per eradicare l infezione?

78 Caso clinico Rapporto maggiore di 100 o picco > 60 mg/l Lo scopo è di evitare la selezione di ceppi non sensibili alla daptomicina con MIC > 1 mg/l, che può avvenire durante la terapia per livelli sierici insufficienti o per device infetti non rimossi

79 RMN piede: no osteomielite Assenza di edema delle ossa del piede e di gamba Viene definitivamente esclusa la diagnosi di piede diabetico

80 Caso clinico Terapia modificata a daptomicina 700 mg ogni 24 ore (clearance creatinina migliorata) più piperacillina/tazobactam 4,5 g ogni 8 ore ( sinergismo su MRSA con Daptomicina e attività su gram negativi presenti contemporaneamente ); Livelli sierici di picco di daptomicina 80 mg/l Dimessa dopo un mese di degenza con cotrimossazolo Controlli periodici in miglioramento, è in attesa di trapianto di cute

81 L importante è riflettere