La Risonanza Magnetica Funzionale

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1 La Risonanza Magnetica Funzionale Facoltà di Farmacia Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche Attività a scelta dello studente AA Cosimo Del Gratta Dipartimento di Scienze Cliniche e Bioimmagini Università G. D Annunzio

2 Sommario Richiami di Fisica La Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) La formazione di immagini tomografiche del corpo umano mediante NMR (MRI) La formazione di immagini funzionali dell encefalo (fmri)

3 Richiami di Fisica L oscillatore armonico e il fenomeno della risonanza Il momento angolare e lo spin Il momento di dipolo magnetico

4 L oscillatore armonico e la risonanza

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12 Il momento angolare e lo spin

13 Equazione della dinamica del momento angolare L = I ω ΔL /Δt = Στ

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17 Στ = F r ΔL /Δt = I Δω/Δt = I α = m r 2 α F r = m r 2 α F = m (r α) = m a

18 Il momento angolare è una grandezza vettoriale L= I ω ΔL /Δt = Στ

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21 τ F Relazione spaziale tra forza e momento

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24 Spin Le particelle elementari possiedono un momento angolare intrinseco chiamato spin (dall inglese to spin: ruotare su se stessi) Il nucleo atomico possiede uno spin che è il risultante degli spin dei nucleoni che lo compongono Alcuni nuclei che hanno spin diverso da zero sono: 1 H (protone), 13 C, 31 P

25 Il momento di dipolo magnetico

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32 m N S B

33 m N S B

34 τ m N S B

35 S m N B

36 Energia del dipolo magnetico con momento m nel campo magnetico B: E = - B m cos θ m N S θ B L energia è minima quando il dipolo è Parallelo al campo magnetico

37 I. La Risonanza Magnetica Nucleare Interazione tra un onda elettromagnetica a radiofrequenza e il nucleo di alcune specie di atomi Nelle applicazioni mediche si considera principalmente l interazione dei protoni (nuclei dell atomo di idrogeno)

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44 Proprietà del protone (e della maggior parte dei nuclei atomici) spin (momento angolare) momento di dipolo magnetico (momento magnetico)

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47 Rapporto giromagnetico Nella formula m = γ S γ è una costante caratteristica del nucleo considerato (nel nostro caso il protone) ed è chiamata RAPPORTO GIROMAGNETICO

48 Protone in un campo magnetico Cosa succede quando il protone è immerso in un campo magnetico uniforme? Sappiamo che un momento magnetico si allinea lungo la direzione del campo (come l ago di una bussola indica il nord geografico) A causa dello spin il comportamento è analogo a quello di una trottola nel campo gravitazionale

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53 Moto di precessione Il protone mentre tende ad allinearsi lungo la direzione del campo magnetico applicato B 0 è animato da un moto di precessione analogo a quello della trottola La frequenza angolare ω 0 del moto precessione è proporzionale all intensità del campo magnetico applicato B 0 ω 0 = γ B 0 In un campo magnetico di 1T la frequenza di precessione dei protoni è di circa 42,5 MHz

54 E = M g h E = M g OG cosθ θ G O

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56 Energia del protone nel campo magnetico Analogamente al caso della trottola nel campo gravitazionale, l energia del protone nel campo magnetico dipende dall angolo tra lo spin e la direzione del campo

57 Comportamento collettivo di tanti protoni In un piccolo elemento di tessuto vi sono tantissimi protoni (per esempio in un cm 3 di acqua) Ciò che noi misuriamo e studiamo è il segnale inviato simultaneamente da un grande numero di protoni

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60 Magnetizzazione Somma vettoriale dei momenti magnetici dei protoni contenuti in un piccolo volume di tessuto M rappresenta la magnetizzazione m rappresenta il momento magnetico di un protone

61 Eccitazione degli spin Si può cedere energia ai protoni (spin) inviando su di essi un campo magnetico B 1 ruotante con un frequenza angolare pari alla frequenza propria ω 0 degli spin stessi Si tratta di un fenomeno di risonanza. Se la frequenza di B 1 èdiversa da ω 0 gli spin non assorbono energia L aumento di energia degli spin comporta un aumento dell angolo che formano con la direzione del campo

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66 Impulso RF L onda elettromagnetica che eccita i prtoni è chiamata impulso a radiofrequenza Un impulso RF che fa ruotare la magnetizzazione di 90 si chiama impulso a 90

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69 Magnetizzazione longitudinale e trasversale Si chiama magnetizzazione longitudinale (ML) la componente parallela al campo B 0 della magnetizzazione Si chiama magnetizzazione trasversale (MT) la componente ortogonale al campo B 0 della magnetizzazione

70 L T

71 Decadimento della magnetizzazione trasversale A causa delle disomogeneità del campo magnetico, la componente trasversale della magnetizzazione comincia ridursi subito dopo la fine dell impulso di eccitazione

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78 Tempo di rilassamento T2 T2 è una durata caratteristica che ci da una misura del tempo necessario per la scomparsa della magnetizzazione trasversale

79 Tempo di rilassamento T2* In realtà vi sono due tipi di disomogeneità che determinano il decadimento della magnetizzazione trasversale: Le interazioni molecolari (campi magnetici di altre molecole) = T2 puro o semplicemente T2 Le disomogeneità nel campo effettivo applicato (che dipende dalla presenza di tessuti) = T2 disomogeneità 1 / T2* = 1 / T2 + 1 / T2 disomogeneità

80 Ricostituzione della magnetizzazione longitudinale Successivamente gli spin cedono la loro energia, allineandosi nuovamente al campo magnetico B 0, e si ricostituisce la magnetizzazione longitudinale

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84 Tempo di rilassamento T1 T1 è una durata caratteristica che ci da una misura del tempo necessario per la ricostituzione della magnetizzazione longitudinale

85 Relazione tra T1 e T2 I processi di rilassamento caratterizzati dai tempi T1 (ricostituzione di ML) e T2 (decadimento di MT), anche se descritti separatamente per chiarezza, in realtà avvengono simultaneamente T2 è sempre minore di T1

86 Esempi Materia bianca: T2 = 70 ms; T1 = 700 ms Materia grigia: T2 = 90 ms; T1 = 900 ms Liquido cefalorachidiano (CSF): T2 = 400 ms; T1 = 4000 ms

87 II. MRI = Imaging con NMR Per utilizzare la tecnica dell NMR al fine di produrre delle immagini occorre che siano soddisfatti i due requisiti fondamentali: - contrasto - localizzazione

88 Contrasto Per distinguere i diversi tessuti si possono sfruttare i loro diversi valori di: - densità protonica -T1 -T2

89 Localizzazione Occorre differenziare il segnale NMR proveniente da zone diverse del volume da osservare Il più piccolo elemento di volume che si riesce a differenziare in una determinata immagine si chiama voxel

90 Gradiente Si chiama gradiente un campo magnetico che aumenta proporzionalmente alla distanza all interno del volume magnetizzato

91 B x Bgrad = G x

92 Origine del termine gradiente B grad = G x G = ΔB / Δx In realtà gradiente significa derivata. Il campo B grad viene detto gradiente perché ha un gradiente diverso da zero

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96 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

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105 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE Poiché la Risonanza Magnetica ci dà informazioni sulla densità protonica relativa all idrogeno dell acqua, i migliori dettagli si hanno per i tessuti molli che posseggono un più alto contenuto di acqua

106 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE encefalo

107 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE encefalo T 1

108 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE encefalo T 2

109 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE rachide cervicale

110 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE rachide

111 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE rachide lombare

112 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE pelvi

113 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

114 T1 T2 DP

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116 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

117 III. La Risonanza Magnetica Funzionale Nella fmri si ottengono immagini non più anatomiche bensì funzionali, cioè delle immagini nelle quali è visualizzato il funzionamento dell organo osservato (in questo caso l encefalo)

118 Riferimenti bibliografici Robert Cox s slideshow, (f)mri Physics with Hardly Any Math, and his book chapters online. See Background Information on MRI section Mark Cohen s intro Basic MR Physics slides Douglas Noll s Primer on MRI and Functional MRI For a more advanced tutorial, see: Joseph Hornak s Web Tutorial, The Basics of MRI

119 Origine del contrasto in fmri BOLD contrast = Blood Oxygenation Level Dependent contrast Gioco di parole: in Inglese BOLD significa AUDACE, SFACCIATO, oppure PRECISO, BEN DELINEATO Modulazione del segnale nelle immagini di Risonanza Magnetica determinata da alterazioni nel tempo di rilassamento T2* provocate dalla deossiemoglobina

120 Suscettività magnetica Un oggetto posto in un campo magnetico si magnetizza In virtù di questa magnetizzazione esso genera a sua volta un campo magnetico Questo campo magnetico aggiuntivo distorce il campo magnetico originario (che magnetizza l oggetto)

121 Rilassamento T2* La distorsione del campo B0 dovuta alla suscettività è responsabile dell effetto T2* sinuses ear canals

122 Confronto tra T2 e T2* M xy M o sinθ T 2 T 2 * time

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124 Generazione del contrasto BOLD (1) La deossiemoglobina è paramagnetica La presenza di deossiemoglobina nei vasi genera dei gradienti locali di campo magnetico Gli spin nucleari che evolvono in presenza di questi gradienti si sfasano riducendo così il tempo di rilassamento trasversale T2* La deossiemoglobina determina una diminuzione del segnale nelle immagini pesate in T2*

125 Generazione del contrasto BOLD (2) L aumento dell attività neuronale induce localmente una vasodilatazione ed un aumento del flusso ematico Il consumo di ossigeno non aumenta con la stessa intensità Il tessuto cerebrale attivo riceve ossiemoglobina in eccesso La deossiemoglobina viene portata via Il segnale T2* aumenta

126 Attività sensoriale, motoria o cognitiva Aumento locale dell attività neuronale Aumento del metabolismo Vasodilatazione locale Aumento del volume ematico Aumento del flusso ematico Diminuzione del rapporto deoxy-hb/oxy-hb Minore sfasamento degli spin dovuto a disomogeneità magnetichecausate da deoxy-hb Aumento del segnale NMR

127 Oxy Hb Oxy Hb + Deoxy Hb Oxy Hb Diminuisce il rapporto Oxy Hb / Deoxy Hb Aumenta Oxy Hb Aumenta il rapporto Oxy Hb / Deoxy Hb

128 Andamento temporale del segnale fmri

129 Come generare le immagini fmri (1) Esaminando la differenza di intensità del segnale tra due stati, per esempio in assenza ed in presenza di un attività mentale specifica o di una stimolazione sensoriale Le immagini vengono acquisite consecutivamente durante un esperimento che comprende diversi periodi di attività o stimolazione e diversi periodi di controllo La struttura dell esperimento, ovvero la specifica successione di periodi di attività e controllo è detta paradigma

130 Come generare le immagini fmri (2) La variazione di intensità tra le due condizioni è bassa (dell ordine del 2% per un campo di 1,5 T) Questa variazione viene evidenziata mediante un analisi statistica effettuata voxel per voxel Per ogni voxel vengono confrontati il gruppo di valori nelle fasi di attività con il gruppo di valori nelle fasi di controllo (es. t-test di Student) In alternativa si può calcolare la correlazione tra l andamento del voxel con una funzione arbitraria che descrive la succesione di stati di attività e controllo (boxcar)

131 Esperimento di fmri

132 Esempio di paradigma per fmri controllo attività controllo attività LORE: Left tibial, Left hemisphere Immagine 3D 730

133 M xy Signal M o sinθ T 2 * task T 2 * control S task S control ΔS TE optimum time

134 Immagine anatomica

135 Immagini funzionali (T2*) first volume (2 sec to acquire)

136 Functional images Activation Statistics ~2s fmri Signal (% change) ROI Time Course Time Condition Condition 1 Statistical Map superimposed on anatomical MRI image Time Condition 2... Region of interest (ROI) ~ 5 min

137 Mappa statistica

138 Andamento del segnale NMR

139 Rappresentazione 3D

140 Prime immagini funzionali

141 Artefatti da movimento La variazione dell intensità del voxel può essere dovuta a movimenti del soggetto (o dell encefalo) Se il movimento non è correlato con il paradigma si ha del rumore Se il movimento è correlato con il paradigma si possono avere delle false attivazioni

142 Correzione degli artefatti da movimento Trovare una trasformazione (rotazione +traslazione) che riporta ogni immagine dello studio su di una immagine di riferimento Algoritmi basati sulla sovrapposizione delle superfici dell encefalo Algoritmi basati sulla minimizzazione della differenza di intensità voxel per voxel

143 Movimento della testa

144 Correzione del movimento Dati originali Sottrazione di una funzione lineare Correzione del movimento

145 Cos è un immagine fmri Un immagine fmri è una mappa statistica che indica la significatività di ogni voxel I voxel la cui significatività è elevata (superiore al livello richiesto) determinano le regioni attive dell encefalo durante l esperimento

146 Stimolazione elettrica del nervo mediano e del nervo tibiale D S mediano tibiale entrambi

147 Confronto tra immagine funzionale e immagine anatomica I siti di attivazione indicati dall analisi statistica devono essere associati all anatomia dell encefalo La registrazione è simile alla correzione del movimento, è la trasformazione che porta le immagini funzionali su di un immagine anatomica L immagine anatomica viene spesso riportata in un sistema standard di coordinate (es. Talairach)

148 Risoluzione spaziale La risoluzione spaziale della fmri è in principio determinata dalla dimensione del voxel Tuttavia il segnale proviene dai vasi e dal loro intorno: - bisogna escludere il contributi di vasi troppo grandi - la vascolarizzazione può essere un limite alla risoluzione spaziale

149 Risoluzione temporale Le immagini funzionali possono essere acquisite in 100 ms Tuttavia la risoluzione temporale della fmri è limitata dalla risposta emodinamica (la massima risposta può richiedere da 5 a 6 secondi) Questo limita le possibiltà di uso della fmri nello studio di attivazioni multiple sequenziali

150 Applicazioni della fmri Neurofisiologia Neuropsicologia Neuroscienze cognitive Neurologia clinica

151 organizzazione in sistemi sistema motorio sistema sensitivo sistemi visivo, uditivo, olfattivo gustativo sistema cognitivo

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157 Homunculus somatosensoriale e motorio

158 Homunculus somatosensoriale (British Museum)

159 Neurofisiologia: Sistema somatosensoriale

160 Somatotopia di M1ed S1 Movimento piede sx Stimolazione tibiale sx

161 Somatotopia di M1ed S1 Finger-tapping sx Mediano dx

162 Somatotopia di M1ed S1

163 POSIZIONE DI SI E SII SI SII

164 R L Right median and tibial nerve stimulation tibial median SII

165 R L Left median and tibial nerve stimulation tibial median SII

166 SOGGETTI STUDIATI E STIMOLI 10 volontari sani destrimani (età media 21). Stimolazione somatosensoriale: impulsi elettrici applicati al nervo mediano della mano destra (durata 400 μs, intervallo inter-stimolo 500 ms). Stimolazione a 5 livelli di intensità:

167 MISURA fmri (1) Scanner MRI Siemens a 1.5 Tesla. Immagini con contrasto BOLD ottenute attraverso sequenze ecoplanari pesate in T2*. Paradigma di stimolazione: I1 Idem per I2 I5.

168 MISURA fmri (2) Acquisizione fmri per ogni intensità dello stimolo: 60 volumi (22 slices) TR 3s voxel size 4mm x 4mm x 4mm Immagine anatomica ad alta risoluzione

169 General Linear Model: ANALISI DEI DATI (1)

170 ANALISI DEI DATI (2) Definizione delle regioni di interesse: Regions Of Interest (ROI) Studio del segnale BOLD in queste ROI e confronto della risposta emodinamica nelle diverse condizioni di stimolazione. Trasformazione delle immagini nello spazio di Talairach: Analisi di Gruppo.

171 ANALISI DI GRUPPO: AREE ATTIVATE IN SI E SII DURANTE LA STIMOLAZIONE NON-DOLOROSA csi csiia isiia

172 ANALISI DI GRUPPO: AREE ATTIVATE IN SI E SII DURANTE LA STIMOLAZIONE DOLOROSA csi csiia isiia csiip isiip

173 RISULTATI INDIVIDUALI

174 RISULTATI INDIVIDUALI

175 ANDAMENTO DEL SEGNALE BOLD IN SI E SII Stimolo non doloroso Stimolo doloroso BOLD signal % change 1,9 1,4 0,9 0,4 csi -0,1-0, ,9 csii 1,9 isii BOLD signal % change 1,4 0,9 0,4 BOLD signal % change 1,4 0,9 0,4-0,1-0,1-0, ,

176 ANDAMENTO DEL SEGNALE BOLD NELLE SOTTOREGIONI DI SII Stimolo non doloroso Stimolo doloroso BOLD signal % change 1,9 1,4 0,9 0,4-0,1 csiia BOLD signal % change 1,9 1,4 0,9 0,4-0,1 isiia -0, , BOLD signal % change 1,9 1,4 0,9 0,4-0,1 csiip BOLD signal % change 1,9 1,4 0,9 0,4-0,1 isiip -0, ,

177 RISPOSTA BOLD NELLE SOTTOREGIONI DI SII IN FUNZIONE DELL INTENSITA DELLO STIMOLO csiia csiip isiia isiip 2,4 2,4 2 2 BOLD signal % change 1,6 1,2 0,8 BOLD signal % change 1,6 1,2 0,8 0, , Stimulus intensity Stimulus intensity

178 CONCLUSIONI In questo lavoro è stata studiata l attività della corteccia somatosensoriale primaria (SI) e secondaria (SII) per stimoli dolorosi e non dolorosi. E stata osservata un attivazione bilaterale di SII, con due distinte sottoregioni, SIIa (anteriore) e SIIp (posteriore). La regione posteriore ha mostrato un attività crescente con l intensità dello stimolo, suggerendo una segregazione funzionale in SII.

179 Functional topography of SII Red: median nerve stimulation. Blue: tibial nerve stimulation

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181 Individual results Red: median nerve stimulation. Blue: tibial nerve stimulation

182 Neurofisiologia: Plasticità cerebrale

183 Short term brain plasticity in humans Rossini et al., Brain Res thumb median little PRE POST

184 Psicologia: Immagini mentali

185 Visual L Symmetric inferior parietal activations R L R L

186 Tactile L Mainly left activation R L R L

187 Gustatory L Larger activation in the left hemisphere R L R L

188 Visual vs Tactile L R L R L

189 Visual vs Gustatory L R L R L

190 Psicologia: interazione nella percezione sensoriale secondo modalità diverse (crossmodale)

191 INTEGRAZIONE MULTISENSORIALE SEMANTICA Possibilità di associazioni crossmodali dovute al significato veicolato dagli stimoli (UEEEE!!!) Bambino che piange Stimolo uditivo Stimolo visivo

192 ELABORAZIONE CORTICALE AUDIO-VISIVA Sistema visivo Sistema uditivo Aree eteromodali Corteccia prefrontale Corteccia uditiva primaria Area 41 Solco intraparietale e solco Corteccia parietooccipitale (superficie mediale) visiva Percorso dorsale associativa (verso il Percorso lobo dorsale Aree 18/19 parietale) Corteccia uditiva secondaria Area 42 Percorso ventrale (verso il giro fusiforme) Percorso ventrale Solco temporale superiore Corteccia visiva primaria Area 17 Giro Paraippocampico (sulla superficie mediale dei lobi temporali)

193 STIMOLI AMBIENTALI 25 Immagini 25 Suoni Ambientali Appartenenti a 3 categorie semantiche Differenze rispetto al materiale verbale azioni umane animali strumenti Elefante (Match) Moneta (Mismatch)

194 PARADIGMA SPERIMENTALE fmri A= audio (25) V= video (25) M= audio-video match (25) MM= audio-video mismatch (25) 100 eventi in ordine casuale V V M A MM A V M MM V MM M A A Stimolo: 2,5 sec. Riposo: 14,5 sec.

195 RISULTATI (1) Effetti specifici nella condizione crossmodale Match rispetto alle condizioni unimodali [AV M -V] [AV M -A] Principali clusters attivati: P<0,00032 Giro Paraippocampico/ Ippocampo sx Amp.: 1602 Giro Linguale sx/dx Amp.: 1519 Giro Paraippocampico dx Amp.: 805 Talamo Amp.: 303

196 RISULTATI (2) Effetti specifici nella condizione crossmodale Mismatch rispetto alle condizioni unimodali [AV MM -V] [AV MM -A] Principali clusters attivati: P<0,00032 Solco Frontale Inferiore dx Amp.: 1349 Solco Frontale Inferiore sx Amp.: 248

197 Psicologia: localizzazione di una sorgente sonora

198 WHERE UDITIVO Schematic flow diagram of what and where streams in the auditory cortical system of primates. The ventral what -stream is shown in green, the dorsal where -stream, in red. PP, posterior parietal cortex; PB, parabelt cortex; MGd and MGv, dorsal and ventral parts of the MGN. Rauschecker & Tian, PNAS

199 WHERE UDITIVO (a) Stimuli were delivered from five different spatial locations: in the vertical headcentered meridian (0 ), at the right angles to the meridian plane on both sides (left - 90, right +90 ) and at 45 to the meridian plane (left -45, right +45). (b) fmri experimental paradigm: a large black bar represents an fmri volume acquisition, a small gray bar represents the delivery of a stimulus. The sequence is repeated 35 times for each stimulus type. The total number of trials is 105.

200 WHERE UDITIVO Results from the group analysis (p<0.05, corr.): activated areas during auditory stimulation in the three conditions: MIXED (a, b), RIGHT (c, d) and LEFT (e, f). In the MIXED condition Heschl s gyrus bilaterally and a more lateral region corresponding to the posterior aspect of the superior temporal gyrus in the right hemisphere were activated, and were larger than in the two other conditions. The lateral region was extended dorsally reaching the y = -49. Furthermore, only in this condition, there was activation in the supramarginal gyrus. During both the RIGHT and the LEFT conditions, bilateral auditory cortex (Heschl s gyrus) and the right more lateral region of the posterior superior temporal gyrus were involved (Right hemisphere is on the left).

201 WHERE UDITIVO Subject1. The four ECDs are superimposed on the individual structural MRI: (a) bilateral sources in the Heschl s gyrus; (b) one source in the more caudal region of the superior temporal gyrus; (c) one source in the supramarginal gyrus. (d). The three ECDs in the right hemisphere are shown on a sagittal view. The positions of the two ECDs in (b) and (c) were constrained in a cube with 4 mm side centered on the center of mass of the corresponding fmri activations. MEG has shown an early activation in Heschl s gyrus (139 ms after the auditory stimulus), a subsequent activation in the superior temporal gyrus (156 ms) and a late activation in the inferior parietal lobule and in the supramarginal gyrus (162 ms).

202 Neuroscienze cognitive: Memoria di lavoro

203 WORKING MEMORY STUDY NOWM task (control) ITI Warning CUE GO 1 s 6.5 s 1 s

204 WORKING MEMORY STUDY WM task ITI Warning CUE Delay GO 1 s 2 s 4.5 s 1 s

205 PRELIMINARY RESULTS Young subjects: activated areas in the delay period. R L R L p < subj NOWM task WM task

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207 Corteccia visiva

208 Neurologia clinica: Studi pre-chirurgici

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210 L

211 Pre-surgical mapping MEG and fmri study SI MEG MI fmri lesion area SI fmri subj: ELFA

212 Presurgical mapping Cavernus angioma Finger-tapping dx

213 Presurgical mapping Astrocitoma Foot motor area

214 Presurgical mapping Oligodendroglioma Language areas Astrocytoma

215 Movimento labbra

216 Word generation (IFG)

217 Word Generation (DLPF)

218 Neurologia clinica: Post-ictus

219 (Rossini et al., 2004 Brain) STROKE PATIENTS

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221 Psichiatria: CPT in pazienti schizofrenici

222 Results Global activations (target vs. nontarget) Controls

223 Results Global activations (target vs. nontarget) Patients

224 Results Correct responses Controls

225 Results Correct responses patients

226 Results Omissions controls

227 Results Omissions patients