Congresso Nazionale Congiunto SIMMESN e SIMGePeD

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Diana Bossi
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1 Congresso Nazionale Congiunto SIMMESN e SIMGePeD Malattie genetico-metaboliche tra tecnologia e assistenza Ottobre 2011, Bologna Ipoacusia e Malattie Metaboliche Ereditarie Carlo Dionisi-Vici Ferdinando Ceravolo UOC Patologia Metabolica Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma carlo.dionisivici@opbg.net

2 Sordità: 1/1000 nati affetto da forme severe pre-linguali Sordità genetiche # 50% dei casi Sindromiche associate ad altre anomalie costituiscono #30% delle forme pre-linguali Non- sindromiche AR >75% AD 20% X-linked 1% Mito <1% (Cauc. 5%) Malattie Metaboliche Petersen & Willelms Clin Genet 2006 Kokotas et al Clin Genet 2007

3 Malattie Metaboliche SORDITA' ACQUISITA GENETICA INFETTIVE NON INFETTIVE SINDROMICHE NON SINDROMICHE CMV Otiti Toxoplasma Rosolia Meningiti Sifilide Trauma Agenti Ototossici Anossia Neonatale e Iperbilirubinemia Neuropatia uditiva Circa 400 sindromi Connessina 26 Fattori di transcrizione

4 Approccio diagnostico Screening di popolazione Casuale alla cieca : tutte le possibili indagini di fronte a un paziente con epatopatia di sospetta origine metabolica Razionale: accurata valutazione clinica, anamnestica indagini biochimiche e strumentali mirate

5 Frequente interessamento multiorgano

6 Classificazione per età d insorgenza Neonatale-prima infanzia Acil-CoA ossidasi Zellweger Condrodisplasia punctata rizomelica Encefalopatia con Hyperkynureninuria Canavan PRPS superactivity Latosterolosi Deficit galattosio epimerasi Deficit proteina D-bif TALDO Deficit di aminoacilasi 1 Deficit 2-CH 3-3-OH-Butirril-CoA-DH Brown-Vialetto-van Laer s. Infanzia Deficit di Biotinidasi Alpha-Mannosidosi MPS Mucolipidosi I Pompe CDGs MEDNIK Austin Fucosidosi L-2-OH-glutarico aciduria ADA Tarda Infanzia - Adolescenza Beta-Mannosidosi Sindrome di Usher Malattia di Fabry Anemia megaloblastica tiamina responsiva Galactosialidosi Adrenoleucodistrofia Kanzaki OPA1 (ADOAD)

7 Classificazione per tipo di sordità e pathway metabolico Neonatale-prima infanzia Acil-CoA ossidasi Zellweger Condrodisplasia punctata rizomelica Encefalopatia con Hyperkynureninuria Canavan PRPS superactivity Latosterolosi Deficit galttosio epimerasi Deficit proteina D-bifunzionale Deficit di aminoacilasi 1 TALDO Brown-Vialetto-van Laere Deficit 2-CH3-3-OH-Butirril-CoA-DH Infanzia Deficit di Biotinidasi infantile Alpha-Mannosidosi MPS Mucolipidosi I Pompe CDGs MEDNIK Austin Fucosidosi L-2-OH-glutarico aciduria MALATTIE PEROSSISOMIALI Tarda Infanzia - Adolescenza Beta-Mannosidosi Sindrome di Usher Malattia di Fabry Anemia megaloblastica tiamina responsiva Galactosialidosi Adrenoleucodistrofia Kanzaki NEUROSENSORIALE

8 Classificazione per tipo di sordità e pathway metabolico Neonatale-prima infanzia Acil-CoA ossidasi Zellweger Condrodisplasia punctata rizomelica Encefalopatia con Hyperkynureninuria Canavan PRPS superactivity Latosterolosi Deficit galttosio epimerasi Deficit proteina D-bifunz. TALDO Deficit di aminoacilasi 1 Brown-Vialetto-van Laere Deficit 2-CH3-3-OH-Butirril-CoA-DH Infanzia Deficit di Biotinidasi Alfa-Mannosidosi MPS Mucolipidosi I Pompe CDGs MEDNIK Austin Fucosidosi L-2-OH-glutarico aciduria MALATTIE LISOSOMIALI Tarda Infanzia - Adolescenza Beta-Mannosidosi Sindrome di Usher Malattia di Fabry Anemia megaloblastica tiamina responsiva Galactosialidosi Adrenoleucodistrofia Kanzaki TRASMISSIVA NEUROSENSORIALE MISTA

9 La Malattia di Pompe Casistica recente OPBG Esordi o (sett) Diagn (sett) Inizio ERT (sett) GAA nmol/mg prot. Ipotonia CMP Sordità _ _ _ _

10 Classificazione per tipo di sordità e pathway metabolico Neonatale-prima infanzia Acil-CoA ossidasi Zellweger Condrodisplasia punctata rizomelica Encefalopatia con Hyperkynureninuria Canavan PRPS superactivity Latosterolosi Deficit galttosio epimerasi Deficit proteina D-bifunz. Deficit di aminoacilasi 1 TALDO Brown-Vialetto_van Laere Infanzia Deficit di Biotinidasi Alpha-Mannosidosi MPS Mucolipidosi I Pompe CDGs MEDNIK Austin Fucosidosi L-2-OH-glutarico aciduria Tarda Infanzia - Adolescenza Beta-Mannosidosi Sindrome di Usher Malattia di Fabry Anemia megaloblastica tiamina responsiva Galactosialidosi Adrenoleucodistrofia Kanzaki Deficit 2-CH3-3-OH-Butirril-CoA-DH ORGANICO ACIDURIE NEUROSENSORIALE

11 Deficit Multiplo di Carbossilasi Deficit biotinidasi BIOCITINA Deficit olocarbossilasi sintetasi Taitz LS, Leonard JV, Bartlett K. Early Hum Dev The biochemical, dermatological and neurological motor disorders of biotinidase deficiency show a dramatic response to biotin. This condition is characterised by the accumulation of biocytin and depletion of biotin. It would appear that the optic and auditory nerves may suffer damage from the excess biocytin and deficient biotin. Despite reversal of the dermatological and psychomotor abnormalities children are likely to be left with auditory and/or visual handicaps.

12 Malattia di Canavan Deficit di aspartoacilasi Esordio 2-4 mesi Decesso anni Macrocefalia postnatale Ipotonia > spasticità convulsioni opistotono SORDITA NEUROSENSORIALE nistagmo - atrofia ottica cecità > NAA urine/encefalo Spongy degeneration

13 Classificazione per tipo di sordità e pathway metabolico Neonatale-prima infanzia Acil-CoA ossidasi Zellweger Condrodisplasia punctata rizomelica Encefalopatia con Hyperkynureninuria Canavan PRPS superactivity Latosterolosi Deficit galttosio epimerasi Deficit proteina D-bifunz. TALDO Deficit di aminoacilasi 1 Brown-Vialetto-van Laere Deficit 2-CH3-3-OH-Butir-CoA-DH Infanzia Deficit di Biotinidasi Alpha-Mannosidosi MPS Mucolipidosi I Pompe CDGs MEDNIK Austin Fucosidosi L-2-OH-glutarico aciduria ALTRE Tarda Infanzia - Adolescenza Beta-Mannosidosi Sindrome di Usher Malattia di Fabry Anemia megaloblastica tiamina responsiva Galactosialidosi Adrenoleucodistrofia Kanzaki NEUROSENSORIALE

14 Vleugels et al. Hum Mutat 2009 RFT1-CDG: Deafness as a novel feature of congenital disorders of glycosylation. Jaeken et al. JIMD 2009

15 Classificazione per tipo di sordità e pathway metabolico Neonatale-prima infanzia Acil-CoA ossidasi Zellweger Condrodisplasia punctata rizomelica Encefalopatia con Hyperkynureninuria Canavan PRPS superactivity Latosterolosi Deficit galttosio epimerasi Deficit proteina D-bifunz. TALDO Deficit di aminoacilasi 1 Brown-Vialetto_van Laere Infanzia Deficit di Biotinidasi Alpha-Mannosidosi MPS Mucolipidosi I Pompe CDGs MEDNIK Austin Fucosidosi L-2-OH-glutarico aciduria MALATTIE MITOCONDRIALI Tarda Infanzia - Adolescenza Beta-Mannosidosi Sindrome di Usher Malattia di Fabry Anemia megaloblastica tiamina responsiva Galactosialidosi Adrenoleucodistrofia Kanzaki NEUROSENSORIALE

16 Sordità Mitocondriali: sindromiche Kokotas H. 2007

coclea + sensibile agenti ossidanti > presbiacusia 1555 A>G popolazione europea 0.

17 Sordità Mitocondriali: mutazioni geni codificanti rrna Mutazione A1555G causa sordità indotta da aminoglicosidi MT-RNR1 > subunità 12S rrna mitocondriale 1555 A>G induce formazione di binding site x aminoglicosidi 1555 A>G coclea + sensibile agenti ossidanti > presbiacusia 1555 A>G popolazione europea 0.2% = 1:500 a rischio potenziale di sordità da aminoglicosidi List of mutation causing syndromic and non-syndromic mitochondrial deafness. (Kokotas H. 2007)

18 Carrozzo et al. Brain 2007 Morava et al. Mitochondrion 2009

19 Sordità Sindromiche non-metaboliche: diagnosi differenziale NEUROD1: diabete neonatale, ipoplasia cerebellare, sordità, distrofia retinica EAST syndrome Epilepsy, Ataxia, Sensorineural deafness, Tubulopathy Acidosi Tubulare + sordità > almeno 2 subuntià ATPasi 5 Cockayne syndrome Bartter syndrome FHHNC syndrome familial hypomagnesemia, hypercalciuria, nephrocalcinosis Usher syndrome Alström syndrome retinal pigment degeneration, obesity, sensorineural deafness, non-insulin-dependent diabetes mellitus, progressive chronic nephropathy, cardiomyopathy, hepatic dysfunction Epatomegalia, colestasi, ittiosi, tubulopatia (Fanconi), ipoplasia CC, SORDITA artrogriposi Sindrome ARC

20 Conclusioni La sordità è un sintomo relativamente frequente nelle malattie metaboliche La forma più frequente è quella neurosensoriale Importante lo screening dell ipoacusia nella definzione del fenotipo nel paziente con (sospetta) malattia metabolica La forma trasmissiova o mista è tipica di alcune malattie lisosomiali Fondamentale il ruolo degli ORL audiologi - logopedisti (diagnosi e trattamento protesico e riabilitativo) Proposta di screening per la mutazione A1555G mt-dna

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