IL DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA (PKD) 1 PATIENT S DAY

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1 IL DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA (PKD) 1 PATIENT S DAY Wilma Barcellini Aspetti clinici Milano, 16 maggio 2015

2 MIDOLLO OSSEO: la fabbrica del sangue Il midollo osseo produce ogni giorno: 175 miliardi di Globuli Rossi, 70 miliardi di Globuli Bianchi (Leucociti) 140 miliardi di Piastrine

3 MIDOLLO OSSEO 120 giorni ~ 500 Km MILZA Situazione normale : produzione = distruzione

4 Diminuita produzione MIDOLLO OSSEO Anemia Leucopenia Piastrinopenia 120 giorni ~ 500 Km MILZA

5 Aumentata distruzione di globuli rossi MIDOLLO OSSEO 120 giorni ~ 500 Km MILZA Emolisi maggiore delle capacità di compenso del midollo = Anemia emolitica Emolisi extravascolare

6 Aumentata distruzione di globuli rossi MIDOLLO OSSEO 120 giorni ~ 500 Km MILZA Emolisi intravascolare

7 Indicatori di emolisi Emolisi extravascolare (milza, fegato, SRE) Aumento di reticolociti Aumento di bilirubina indiretta Diminuzione di aptoglobina Emolisi intravascolare Aumento di LDH Emoglobinemia /emoglobinuria

8 Massima velocità di distruzione dei GR Extravascolare (Milza/fegato) 0.25 ml GR/kg/hr paziente di 70 kg = 17.5 ml GR/hr = 420 ml GR/24hr Intravascolare (circolo) 200 ml GR in 1 hr

9 Indicatori di emolisi Emolisi cronica Emolisi congenita Emolisi acuta Emolisi acquisita Aumento di reticolociti Aumento di bilirubina indiretta Diminuzione di aptoglobina Splenomegalia Calcolosi colecistica Aumento di ferritinemia Aumento di LDH Emoglobinemia Emoglobinuria Anemia sintomatica

10 Anemie emolitiche

11 Emolisi da causa estrinseca Immuno-mediato da autoanticorpi caldi e freddi emoglobinuria parossistica a frigore immunizzazione materno-fetale reazioni trasfusionali Da insulto vascolare protesi valvolari cardiache, stenosi aortica severa, malformazioni arterovenose (emangioteliomi) DIC, TTP, HUS, eclampsia, poliarterite, ipertensione maligna, rigetto di trapianto rickettsiosi Da insulto meccanico (emoglobinuria da marcia) Da insulto termico (ustioni estese) Da infezioni (malaria, sepsi da clostridium, babesia, bartonella) Da veleni (serpenti, ragni, farmaci, intossicazione acuta da rame, Wilson diseas)

12 Emolisi da causa intrinseca Da difetto della membrana del globulo rosso struttura del citoscheletro (sferocitosi, ellissocitosi, etc.) GPI-protein anchors (emoglobinuria parossistica notturna) permeabilità cationica (stomatocitosi) Da difetto dell emoglobina contenuta nel globulo rosso emoglobine instabili emoglobina S, C, D talassemie Da difetto del macchinario enzimatico del globulo rosso shunt esoso-monofosfato glicolisi anaerobia metabolismo acidi nucleici

13 Flow-chart diagnostica delle anemie emolitiche congenite Anemia emolitica (ridotta Hb, aumento reticolociti, bilirubina indiretta, LDH, riduzione aptoglobina Morfologia dei globuli rossi Normale o aspecifica 10% anormale Crisi emolitiche periodiche Anemia emolitica cronica Difetti di membrana Enzimopatie dello shunt-pp si Sintomi extra-ematologici no Difetto di Difetto G6PD GPI PFK Aldolase TPI PGK b5r P5 N ISS, ottobre 2008 Enzimopatie della glicolisi

14 DEFICIT DI PIRUVATO KINASI (PK) Il più comune difetto ereditario della via enzimatica glicolitica del globulo rosso Distribuzione nel mondo: circa 500 casi descritti Prevalenza = 1: nella popolazione bianca Presentazione clinica: anemia emolitica da lieve a severa Ereditarietà: autosomica recessiva

15 DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA (PKD) ZUCCHERO PKD ENERGIA

16 La storia della PKD inizia molto lontano Effects of sulphydryl compounds on abnormal red cell pyruvate kinase. Br J Haematol Zanella A, Rebulla P, Giovanetti AM, Curzio M, Pescarmona GP, Sirchia G. Erythrocyte pyruvate kinase deficiency: 11 new cases. Br J Haematol Zanella A1, Colombo MB, Miniero R, Perroni L, Meloni T, Sirchia G. Blood, 2000

17 BJH, 2005 Caratteristiche cliniche di 61 pazienti con PKD Consanguineità Anemia Ittero Ittero neonatale Splenomegalia Splenectomia Colecistectomia Crisi aplastiche Trasfusioni Ex-sanguino trasfusione Chelazione

18 PKD: entità dell anemia Compensata Lieve Moderata Severa Molto severa Hb g/dl 8-10 g/dl < 8 g/dl L anemia e l emolisi sono estremamente variabili L anemia tende a migliorare con l età Vi sono esacerbazioni dovute alle infezioni, gravidanza, etc. In genere l anemia è ben tollerata (2,3 DPG)

19 Parametri ematologici di 61 pazienti con PKD Mediana Hb= 9.8 g/dl Mediana Reticolociti = 166x10 9 /L

20 La storia continua pazienti da 80 famiglie, 43M, 47F 61 Italiani, 29 da altri paesi Precedenti dati del Anemia anemia 88/90 98% 90% Splenomegalia splenomegaly 55/71 77% 81% Splenectomia splenectomy 34/90 38% 29% Ittero neonatale neonatal jaundice 54/82 66% 59% Ex- sanguino trasf extx 34/79 45% 45% Trasfusioni transfusions 62/87 71% 71% colecistectomia colecystectomy 17/67 25% 25% Chelazione chelation 27/83 32% 27%

21 La storia continua Età mediana alla diagnosi 7 anni, range % 0-18 anni 3% anni 15% 4% 69% severa moderata lieve compensata 39% 19% 39% severa moderata lieve compensata Anemia severa (Hb<8 g/dl) Anemia moderata (8 Hb 8-10 g/dl) Anemia lieve (Hb>10 g/dl) Compensata

22 La storia continua ancora Categorization of Clinical Severity in Pyruvate Kinase Deficiency (PKD) in an International, Observational Cohort Grace RG 1, Barcellini W 2, Eber S 3, Kunz J 4, Despotovic J 5, Thompson AA 6, Morton H 7, Glader B 8, Yaish H 9, Knoll C 10, Rothman J 11, Newburger P 12, Nottage K 13, Weng H 14, Guo D 1, London WB 1, Neufeld EJ 1. 1 Dana-Farber Boston Children s Cancer and Blood Disorder Center, Boston, MA 2 Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy 3 Schwerpunktpraxis für Pädiatrische Hämatologie- Onkologie, Munich, Germany 4 Zentrum für Kunder-und Jugendmedizin, Heidelberg, Germany 6 Ann & Robert H. Lurie Children s Hospital of Chicago, Chicago, IL European Hematology Association, Vienna giugno pazienti in 13 Centri dell Europa e USA

23 Severita clinica nei gruppi considerati Gruppo 1 Mai regolarmente trasfusi o trasfusi occasionalmente Gruppo 2 Regolarmente trasfusi prima della splenectomia Anemia meno grave (Hb >8.7 g/dl) Group 3 Regolarmente trasfusi prima della splenectomia Anemia più grave (Hb 8.7 g/dl) Gruppo 4 Regolarmente trasfusi dopo splenectomia n Età all arruolamento (anni) Mediana (range) 18.9 ( ) 24.5 ( ) 19.2 ( ) 13.0 ( ) Età alla diagnosi (anni) Mediana (range) 1.8 (0-60.3) 0 (0-5.4) 0.4 (0-35.1) 2.6 (0-13.8) Hb (g/dl) Mediana (range) 10.1 ( ) 9.3 ( ) 8.0 ( ) 8.1 ( ) % reticolociti Mediana (range) 9.6 ( ) 30.9 ( ) 36.2 ( ) 21.4 ( ) La severità dell anemia si associa ad un esordio in età inferiore (p=0.04) La reticolocitosi è presente in modo più spiccato nelle forme gravi, e già splenectomizzate. Circa 50% Amish

24 Severita clinica nei gruppi considerati Gruppo 1 Mai regolarmente trasfusi o trasfusi occasionalmente Gruppo 2 Regolarmente trasfusi prima della splenectomia Anemia meno grave (Hb >8.7 g/dl) Group 3 Regolarmente trasfusi prima della splenectomia Anemia più grave (Hb 8.7 g/dl) Gruppo 4 Regolarmente trasfusi dopo splenectomia n Colecistectomia (%) 7/24 (29%) 6/16 (38%) 14/19 (74%) 3/6 (50%) Chelazione (%) 1/23 (4%) 3/16 (19%) 9/18 (50%) 3/6 (50%) Ferritina (mg/ml) Mediana (range) 403 ( ) 625 ( ) 642 ( ) 1696 ( ) LIC (mg/g DW) (mediana, range) 7.5 ( ) 5.8 ( ) 8.7 ( ) 46.0 (n=1) Nel gruppo 1, il 42% è stato splenectomizzato tutti I pazienti del gruppo 2, 3 e 4 erano splenectomizzati C è un trend di aumento della ferritina (p=0.03), del LIC (p=0.04), della terapia ferrochelante (p<0.01) e della colecistectomia (p=0.01) con la maggiore severità della malattia Tuttavia alcuni pazienti del gruppo 1 hanno sviluppato sovraccarico marziale pur in assenza di regolari trasfusioni.

25 log10 (LIC) The Clinical Features and Treatment of Iron Overload in Pyruvate Kinase Deficiency (PKD): Data from the PKD Natural History Study (NHS) Morton DH 1, Knoll C 2, Rothman JA 3, Glader B 4, Neufeld EJ 5, Barcellini W 6, Eber S 7, Yaish HM 8, Despotovic JM 9, Thompson AA 10, Newburger PE 11, Nottage K 12, Wang H 13, Kunz, J 14, Guo D 5, London WB 5, Conner K 1, Merica E 15, Grace RG 5 1 Clinic for Special Children, Lancaster, PA; Lancaster General Hospital, Lancaster, PA 2 Phoenix Children s Hospital, Phoenix, AZ 3 Duke University Medical Center, Durham, NC 4 Lucile Packard Children s Hospital, Stanford University, Palo Alto, CA 5 Dana-Farber Boston Children s Cancer and Blood Disorder Center, Boston, MA 6 Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy 7 Schwerpunktpraxis für Pädiatrische Hämatologie- Onkologie, Munich, Germany 8 Primary Children s Hospital, University of Utah, Salt Lake City, UT\ 9 Texas Children s Hematology Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 10 Ann & Robert H. Lurie Children s Hospital of Chicago, Chicago, IL 11 UMass Memorial Children s Medical Center, Worcester, MA 12 St. Jude Children s Research Hospital, Memphis, TN 13 DDC Clinic for Special Needs Children, Middlefield, OH 14 Zentrum für Kunder-und Jugendmedizin, Heidelberg, Germany 15 Agios Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, MA European Hematology Association, Vienna giugno ,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, log10 (Ferritin) I valori di ferritina correlano con LIC (liver iron concentration) (p<0.0001, Figura); Nei pazienti trasfusi solo occasionalmente (9 casi), 7 avevano un LIC >4 mg/g dry weight (DW). 21 non-amish (20%) erano in terapia ferrochelante, iniziata ad una età mediana 11.4 anni (range 1-44 anni). All inizio della terapia ferrochelante la mediana della ferritina era 1131 ng/ml (range ) e della LIC 8.3 mg/g DW liver (4.3-46)

26 Conclusioni, take-home messages Anemia emolitica di grado variabile, cronica +/- riacutizzazioni (più frequenti nell'infanzia, in occasione di fatti infettivi, o nell adulto durante la gravidanza) e più raramente crisi aplastiche (spesso associati a infezioni da parvovirus B19). L anemia può essere così sfumata da venire occasionalmente rilevate in età adulta, ed in altri tanto grave da richiedere multiple trasfusioni alla nascita. L anemia tende a migliorare con l età ed è generalmente ben tollerata (2, 3 DPG) Il numero di reticolociti e' costantemente aumentato, in particolare se il paziente e' stato splenectomizzato. Costante e' il riscontro di iperbilirubinemia indiretta e ridotti livelli di aptoglobina. L'Ittero neonatale patologico è riferito in circa il 20% dei pazienti, e non e' rara la necessità di supporto trasfusionale continuativo, soprattutto nell'età infantile. Splenomegalia nell 80% dei casi Calcolosi colecisitca frequente, con colecistectomia (25% dei casi) Sovraccarico di ferro frequente, con chelazione (30% dei casi), presente anche nei pazienti non trasfusi, con emolisi vivace.

27 Grazie dell attenzione!

28 Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS) United States, Arizona Phoenix Children's Hospital Phoenix, Arizona, United States, Contact: Erica Olson, RN Principal Investigator: Christine Knoll, MD United States, California Stanford University Palo Alto, California, United States, Contact: Michelle Williams, CRA Principal Investigator: Bertil Glader, MD United States, Illinois Lurie Children's Hospital Chicago, Illinois, United States, Contact: Jaclyn Janoski, BS, MS,CCRP Principal Investigator: Alexis Thompson, MD United States, Massachusetts Boston Children's Hospital Boston, Massachusetts, United States, Contact: Jill Falcone, BS Principal Investigator: Rachael F Grace, MD, MMS University of Massachusetts Medical CenterContact: Danielle Pinchette, CRA Principal Investigator: Peter Newburger, MD United States, North Carolina Duke University Medical Center Durham, North Carolina, United States, Contact: Hai Huang, MD Principal Investigator: Jennifer Rothman, MD United States, Ohio DDC Clinic for Special Needs Children Middlefield, Ohio, United States, Contact: Valerie Sency, RN Principal Investigator: Heng Wang, MD United States, Pennsylvania Central Pennsylvania Clinic Strasburg, Pennsylvania, United States, Contact: Paul Morton Principal Investigator: D. Holmes Morton, MD United States, Tennessee St. Jude Children's Research Hospital Recruiting Memphis, Tennessee, United States, Contact: Kristen Hildebrand, CCRP Principal Investigator: Kerri Nottage, MD United States, Texas Baylor College of Medicine Houston, Texas, United States, Contact: Sheryl Nelson Principal Investigator: Jenny Despotovic, MD Germany UniversitätsKlinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Klinik Kinderheilkunde III Heidelberg, Germany, Principal Investigator: Joachim Kunz, MD Klinikum der Universität München, Center for Pediatric Hematology/Hemostaseology Munich, Germany, Contact Principal Investigator: Stefan Eber, MD Italy Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlini Milan, Italy, Contact: Eleonora Ferretti Principal Investigator: Wilma Barcellini, MD 10 Centri USA 2 Germania 1 Italia

29 Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS) Consenso informato Visita medica, anamnesi familiare e fisiologica (gravidanza o partenità), anamnesi patologica esami ematochimici, (emocromo, indici di emolisi, stato ferro, funz epatica, Gilbert, emocromatosi) Indagini virologiche Attività enzimatica e mutazioni PK Ecografia (addome, cuore), RMN T2* Trasfusioni, terapia ferrochelante, splenectomia, colecistectomia, complicanze (infezioni) Questionario QoL 37 pagine di notizie cliniche e di dati di laboratorio 10 pagine questionario QoL

30 La storia continuerà nei prossimi anni Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS) Ad oggi ha già raggiunto 150 pazienti arruolati (arruolamento previsto all inizio dello studio, circa 2 anni fa) ed è quindi stato ampliato l arruolamento internazionale a 250 pazienti da parte del Centro Coordinatore (Boston Children Hospital) Verranno eseguite visite di follow-up annuale (previste per 3 anni) nei pazienti arruolati Sono in fase di approvazione dalle autorità regolatorie (EMA, ect) e dei Comitati Etici gli studi con il nuovo farmaco

31 Linee-guida per la diagnosi e la terapia della PKD Identificare criteri diagnostici robusti al primo sospetto clinico storia familiare,anemia emolitica cronica non sferocitica, ittero, iperferritinemia, splenomegalia, calcolosi colecistica Identificare test diagnostici sensibili e specifici di I livello emocromo e indici di emolisi, ecografia addominale Identificare test diagnostici sensibili e specifici di II livello Attività enzimatica biologia molecolare escludere concomitanti difetti Timing appropriato per eseguire le indagini e per il follow-up Indicazioni alla splenectomia Indicazioni alla terapia ferrochelante Prevenzione delle complicanze