Cancro della tiroide

Cancro della tiroide

Tumori tiroidei: origine istologica ed alterazioni molecolari RET/PTC TRK BRAF RAS Carcinoma papillifero Cellula follicolare Carcinoma poco differenziato Carcinoma anaplastico RAS Gsα Adenoma follicolare Carcinoma follicolare RAS BRAF p53 β-catenin RAS BRAF p53 β-catenin PI3-K RAS PAX8/PPARγ Cellula C RET Carcinoma midollare

Tumori tiroidei: importanza di una comune via di trasduzione del segnale Adenoma follicolare (FA) Carcinoma papillifero (PTC) Carcinoma follicolare (FC) Carcinoma poco differenziato (PDC) Carcinoma anaplastico (ATC) FA FC PDC ATC RET/PTC RAS PTC ATC B-RAF PDC MAPK

Prevalenza di specifiche alterazioni geniche in differenti tipi di tumore tiroideo PTC FTC PDC ATC BRAF RAS RET/PTC PAX8/PPARγ p53 β-catenina 39%(29-69) n=580 15%(0-27) n=283 28%(19-40) n=471 1%(0-1) n=144 5%(0-18) n=160 0 n=71 0 n=77 35%(11-53) n=60 0 n=150 34%(26-63) n=117 7%(0-25) n=29 0 n=14 13% n=16 35%(18-55) n=87 9%(0-13) n=89 0 n=1 24%(17-38) n=89 16%(0-25) n=14 14%(10-33) n=35 53%(20-90) n=51 0 n=62 0 n=19 59%(20-838) n=41 66% n=29 Nikiforov YE, Endocrinological Pathology, 2004

Alterazioni cromosomiche in tumori tiroidei 5p15 5q11-13 amplificazione 8q23 19p 19q 8p 22q perdita PTC, PDC, FC, ATC 1p34-36 6p21 9q34 17q21 20q amplificazione PDC, ATC 1p11 3p13-14 11q13 amplificazione ATC 2q32-33 4q11-13 6q21 perdita 5q11-13 perdita

Carcinoma follicolare: Mutazioni puntiformi di RAS Colpiscono i codoni 12, 13 e 61 Le mutazioni piu frequenti sono a carico del codone 61 di HRAS ed NRAS Si ritrovano sia in adenomi che in carcinomi follicolari Si associano piu frequentemente a tumori poco differenziati Sono predittive di una prognosi sfavorevole

Carcinoma follicolare: Riarrangiamenti di PPARγ Si ritrovano in circa il 30% dei ca follicolari Derivano da traslocazioni cromosomiche Conivolgono il gene PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) con geni eterologhi. Il riarrangiamanto piu frequente e la traslocazione t(2;3) (q13;p25), che coivolge PAX8 e PPARγ. La proteina di fusione PAX8/PPARγ inibisce l'attivita di PPARγ

Mutazioni puntiformi di RAS Colpiscono i codoni 12, 13 e 61 Nei PTC la mutazione piu frequente colpisce il codone 61 di NRAS Si ritrovano in adenomi e carcinomi follicolari, nei PDC negli ATC (puri e misti) e nella variante follicolare dei PTC Si associano piu frequentemente a tumori poco differenziati Sono predittive di una prognosi sfavorevole

La famiglia delle chinasi RAF comprende 3 membri

Mutazioni di BRAF sono state trovate in molti tumori umani

Meccanismi di attivazione di BRAF

Le mutazioni in BRAF sono localizzate prevalentemente nell activation loop

Attivita di differenti mutanti di BRAF

Alcuni mutanti di BRAF sono dotati di scarsa o nulla attivita catalitica, ma possono comunque attivare le ERK legando ed attivando CRAF

Mutazioni puntiformi di BRAF V600E La mutazione piu frequente colpisce il codone 600 (V600E, T1796A) E piu frequente nell istotipo classico di PTC (papillare, misto papillare follicolare) Non e associata a esposizione a radiazioni Non si ritrova mai nella variante follicolare dei PTC Si ritrova anche in alcuni PDC e ATC (soprattutto nei carcinomi a componente mista papillifero-anaplastica)

Riarrangiamenti AKAP9/BRAF

Riarrangiamenti del gene NTRK1/TRKA

Riarrangiamenti del gene RET

H4 RET PTC

H4 RFG RET TK RET TK RET / PTC1 RET / PTC3 Ca 2+ RET / PTC P P P P

Meccanismo di attivazione di RET/PTC - Espressione alterata - Localizzazione cellulare alterata - dimerizzazione - delezione del dominio juxtamembrana

I riarrangiamenti RET/PTC sono associati all esposizione a radiazioni: l esempio di Chernobyl

I riarrangiamenti RET/PTC sono associati a radiazioni: l irradiazione di cellule tiroidee in coltura induce il riarrangiamento. Fagin JA, J of Endocrinology, 2004

Riarrangiamenti di RET in PTC

TK! TK!

Multiple Endocrine Neoplasia type 2 autosomic dominant 1: 200.000 MEN2A Parathyroid Thyroid MTC phaeo PTH Adrenal medulla Enteric nervous system neuroma ganglioneuroma + + + MEN2B + + + FMTC +

Ca 2+ RET

loop catalitico loop di attivazione loop P+1

Tirosino-chinasi citoplasmatiche Tirosino-chinasi recettoriali

TERAPIA MOLECOLARE Dai farmaci tradizionali che colpiscono il DNA e le strutture cellulari ai farmaci che colpiscono selettivamente molecole di comunicazione intracellulare (segnali) coinvolte in tappe fondamentali di crescita e disseminazione tumorale

possibili livelli di intervento terapeutico

Nuovi farmaci diretti contro TK

Anticorpi terapeutici umanizzati

Meccanismo d azione dei monoclonali: down-regolazione dei recettori, ADCC, complemento

Gleevec -Tyrosine Kinase Inhibitor Bcr-Abl Bcr-Abl ATP P P P Substrate STI571 Substrate P Y = Tyrosine P = Phosphate Goldman JM. Lancet. 2000;355:1031-1032.

EGFR! ABL! KDR! SU-6668 SU-5416 ZD-6474

ZD6474 (ZACTIMA )" F! Br! Kinase! IC 50 (mm)! O! N! N! VEGFR-2 (KDR)! 0.04! VEGFR-3 (Flt-4)! 0.11! N! O! N! EGFR! 0.5!!ZD6474 is e una anilino-chinazolina con potenziale attivita antiangiogenica e anti-neoplastica somministrabile per via orale!

RET/MEN2A" RET/MEN2B"

Modello di xenotrapianto di cellule MTC in topi nudi Inoculo cellule tumorali umane Formazione del tumore

Modello di xenotrapianto di cellule MTC in topi nudi Trattamento con il farmaco Regressione o scomparsa del tumore

ZD6474