FARMACI ANTIMICROBICI! Antibiotici! Antivirali! Antimicotici " Tossicità selettiva " Tossicità preferenziale
ANTIBIOTICI! TOSSICITA SELETTIVA!
Tappe storiche! 1929 scoperta della penicillina (instabile, prodotta in quantità scarse, efficace soprattutto contro Gram+) Penicillium notatum Colonie di Staphylococcus aureus! 1939 Florey e Chain riprendono gli studi! 1940 la penicillina viene prodotta su scala industriale! 1944 scoperta della streptomicina (efficace contro Gram-)
CARATTERISTICHE (ideali) di un ANTIBIOTICO! Effetto battericida / batteriostatico!! Pochi effetti collaterali! Concentrazioni adeguate nel sito di infezione! Dare poche resistenze! Basso costo!
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
BERSAGLI DEGLI ANTIBIOTICI! 1) SINTESI DELLA PARETE BATTERICA! 2) SINTESI PROTEICA! 3) METABOLISMO DEGLI ACIDI NUCLEICI! 4) METABOLISMO INTERMEDIO! 5) Funzionalità delle membrane! 1 3 4 2 5
MECCANISMI DI RESISTENZA! # MODIFICAZIONE DEL BERSAGLIO! # PRODUZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI!! # MODIFICA PERMEABILITA!! $ ingresso!! % efflusso: pompe! # SVILUPPO DI UNA VIA METABOLICA ALTERNATIVA! " MUTAZIONE! " ACQUISIZIONE materiale genico! la R ha un COSTO
SINTESI PARETE BATTERICA: 3 fasi # in membrana out
1) NEL CITOPLASMA: sintesi monomeri di peptidoglicano (legati a UDP) Monomero in costruzione L-Ala I D-Glu I L-Lys I D-Ala I D-Ala citoplasma
2) trasporto del monomero all esterno bactoprenolo (carrier lipidico, undecaprenolo-p)
3) Inserimento del monomero nella parete Autolisine: rompono i legami glicosilici e peptidici del peptidoglicano nel punto di accrescimento
transglicosilazione Le transglicosilasi formano i legami tra zuccheri
trans carbossi peptidazione transpeptidasi carbossipeptidasi &legami crociati! l ultima D-Ala viene eliminata
Antibiotici che agiscono sulla SINTESI della PARETE BATTERICA
Glycopeptide Polymer Glycopeptide Polymer Mur NAc N-acetylmuramic acid Mur NAc D-Alanine Transpeptidase Glycopeptide Polymer Glycopeptide Polymer Mur NAc Mur NAc La reazione di transpeptidazione è inibita dalla penicillina (' dai beta-lattamici) = L-alanine = D-glutamate = L-lysine = D-alanine = glycine
beta-lattamici Bersaglio: transpeptidasi (Penicillin Binding Proteins, PBP) &NO formazione legame crociato
penicilline cefalosporine beta-lattamici & anello beta-lattamico o beta-lattamine carbapenemici NOMENCLATURA legami saturi &nucleo amico legami insaturi &nucleo emico monobattamici
RESISTENZA AI BETA-LATTAMICI! 1. produzione di beta-lattamasi: spesso codificate da plasmidi coniugativi numerose (ESBL, metallo-beta-lattamasi...) 2. Modificazione del bersaglio: PBP alternativa (transposone) 3. Alterazione del trasporto e pompe di efflusso
penicillina G: limitazioni Spettro limitato (gram+, spirochete, Neisserie) Distrutta dal ph acido Sensibile alle beta-lattamasi Suscita risposte allergiche
CEFALOSPORINE &nucleo cefemico &diverse generazioni 1a & 4a generazione % Spettro d azione $ Attività contro Gram+ % Resistenza beta-lattamasi, ma non alle ESBL
ac. clavulanico sulbactam tazobactam inibitori beta-lattamasi & associazioni attivi su ESBL produttori NO su metallo-beta-lattamasi produttori carbapenemici (imipenem) spettro esteso resistenti alle ESBL inattivati da metallo-beta-lattamasi ospedalieri monobattamici (aztreonam) NO Gram+ e anaerobi inattivati da ESBL anti Pseudomonas
GLICOPEPTIDI Vancomicina Teicoplanina! ospedalieri! molecole di grandi dimensioni! legano D-Ala-D-Ala! inibizione # transglicosilazione # transpeptidazione contro batteri Gram+ utilizzo & MRSA
GLICOPEPTIDI meccanismo d azione resistenza
2) trasporto del monomero Bacitracina bersaglio: bactoprenolo gram+ nefrotossica uso topico
Fosfomicina &sintesi N-acetilmuramico# X fosfomicina: analogo fosfoenolpiruvato! ampio spettro! non tossico! posologia (monuril) ( resistenze &recidive
BERSAGLIO: sintesi proteica OXAZOLIDINONI! Arresto sintesi proteica &batteriostatici! Proteine non funzionanti &battericidi
& sub 30S: AMINOGLICOSIDI ) streptomicina kanamicina gentamicina amikacina spectinomicina tobramicina neomicina BATTERICIDI SPETTRO LIMITAZIONI blocco dell inizio interruzione prematura errata lettura mrna NO su anaerobi, anche facoltativi NO su intracellulari non assorbiti a livello intestinale poco attivi a ph acido alte dosi &oto- nefro- tossici RESISTENZA Enzimi inattivanti modificazione permeabilità modificazione del bersaglio
sintesi proteica &sub 30S! tetracicline! ampio spettro: anche intracellulari batteriostatico: blocco elongazione (legame aa-trna al sito A) colore giallo R: pompe di efflusso (plasmidi))! doxiciclina! recentemente: glicilcicline & tigeciclina (infusione, MDR)! ospedaliero
sintesi proteica &sub 50S! cloramfenicolo Ampio spettro Tossicità: elevata a carico del midollo osseo &controllo ematocrito Batteriostatico &NO legame peptidico R: inattivazione (acetiltransferasi codificata da plasmidi)! macrolidi eritromicina claritromicina azitromicina Grandi dimensioni &spettro: gram+ e intracellulari Batteriostatici & NO traslocazione Ben tollerati, maneggevoli R: - mutazione - modificazione enzimatica del bersaglio (plasmide)
sintesi proteica &sub 50S! Oxazolidinoni: linezolid! ospedaliero batteriostatico & formazione complesso d inizio grandi dimensioni &gram+ recente introduzione & tossicità, costi, MDR R: modificazione del bersaglio
BERSAGLIO: metabolismo acidi nucleici " RNA polimerasi rifamicine (rifampicina) RESISTENZA Anello aromatico dentro un anello alifatico Ampio spettro: gram+, gram-, micobatteri Mutazioni puntiformi & modificazione bersaglio
BERSAGLIO: metabolismo acidi nucleici Chinoloni DNA girasi gram urinari Fluorochinoloni DNA topoisomerasi ampio spettro sistemici % Ossificazione cartilagine RESISTENZA Mutazioni puntiformi &modificazione bersaglio! NO infanzia e gravidanza adulti'infiammazione tendini
BERSAGLIO: metabolismo intermedio Inibitori della sintesi di folati! cellula batterica & impermeabile ai folati & NO in zone di necrosi
Sulfamidici ampio spettro, anche micobatteri " PAS (ac. p-amino-salicilico) & M. tuberculosis " Dapsone &M. leprae Entrambi composti di sintesi batteriostatici Trimethoprim ampio spettro R: sostituzione enzimatica (via metabolica alternativa) Trimethoprim + sulfametossazolo = cotrimossazolo (Bactrim)! l associazione è battericida
BERSAGLIO: metabolismo intermedio! antitubercolari!! metronidazolo! anaerobi!
Funzionalità delle membrane!! polimixine! gram -!! daptomicina!!lipopeptide di grandi dimensioni! gram +!
PROFILASSI ANTIBIOTICA Efficace ' se diretta verso uno specifico agente patogeno. Usata per prevenire: ( Endocarditi se: intervento chirurgico ' rischio batteriemia da! Streptococchi della cavità orale! Stafilococchi della cute! Enterococchi intestinali ( Infezioni post-chirurgiche ( Meningiti da meningococco Non efficace ' se prevenzione generica dai microorganismi presenti nell ambiente
Valutazione della sensibilità agli antibiotici: ANTIBIOGRAMMA Guida la scelta dell antibiotico per la terapia di un infezione! Valutazione della MIC (Minima Concentrazione Inibente)! Test di diffusione in agar: Kirby-Bauer! E-test
Valutazione della MIC MIC + alta è la MIC, + R è il ceppo
MBC: conc che provoca l uccisione del 99.9% dell inoculo MBC Inoculo in piastre prive di antibiotico
Test di Kirby-Bauer con tamponcino cotonato 10 8 CFU/ml a non meno di 24 mm di distanza da centro a centro
Kirby-Bauer: interpretazione dei risultati sensibile = S RISULTATO & intermedio = I resistente = R
MIC
Kirby-Bauer: controlli di qualità ATCC: American Type Culture Collection
E-test
E-test