RIUNIONE ANNUALE SCREENING CITOLOGICO PADOVA 30 Novembre 2010 I programmi di screening citologico in Italia e nel Veneto :criticità e prospettive Massimo Confortini Citologia Analitica e Biomolecolare-ISPO Firenze
Uno screening per il cervico-carcinoma carcinoma uterino mediante Pap-test, come test di primo livello, può portare al 70% di riduzione dell'incidenza e della mortalità per carcinoma della cervice uterina, che potrebbe arrivare al 90% se tutte le donne tra i 25 ed i 64 anni si sottoponessero al test di screening e tutte le lesioni evidenziate fossero correttamente trattate mediante un adeguato follow-up. Hakama (1984)
L esame citologico cervico-vaginale ( Pap Test) è l unico test di screening per il carcinoma della cervice uterina.
Screening e PAP TEST PUNTI CRUCIALI Copertura Sensibilità Riproducibilità
Screening del carcinoma della cervice uterina Partecipazione Tra i parametri che possono influenzare l efficacia dello screening sulla popolazione (% di casi totali di cancro prevenibili) la partecipazione (copertura) risulta di gran lunga quello con la maggiore influenza screening ogni età % casi prevenibili totale copertura % test 60% 85% 100% 1 anno 20-64 45 56 79 93 3 anni 20-64 15 54 77 91 3 anni 25-64 13 53 76 89 5 anni 25-64 8 49 69 81 modificato da N. Day CSPO 2004
ESTENSIONE degli SCREENING in Italia - 2008 Popolazione target (25-64 anni) con programmi di screening organizzati 0% 1-50% 51-74% 75-94% >95% 2005: 66,7% 2006: 69,0% 2007: 71,8% 2008: 75,2% GISCi
Estensione (effettiva) programmi di screening cervicale per zona geografica, 2003-2007. Survey Ons
Programmi di screening in Italia 2008 eleggibili totali 16.693.052 eleggibili con programma di screening 12.546.867 (75%) invitate screenate 3.330.289 (26 %) 1.600.000 (13 %)
PARTECIPAZIONE: TREND 2006-2008 60 51 50 40 46 47 36 40 42 38 40 42 % 30 29 27 28 20 10 0 Nord Centro Sud e Isole ITALIA 2006 2007 2008
Screening e PAP TEST PUNTI CRUCIALI Copertura Sensibilità Riproducibilità
GISCI 2001
RIPRODUCIBILITA riprodurre la stessa diagnosi sullo stesso quadro morfologico E INFLUENZATA DA: CRITERI DIAGNOSTICI (TRAINING DIDATTICO) SISTEMI DI REFERTAZIONE ADOTTATI CONCORDANZA INTRALABORATORIO (interosservatori) CONCORDANZA INTRAOSSERVATORE CONCORDANZA INTERLABORATORI
12% 10% 8% 5,0% 6% 4% 2% 0% Raccomandazione alla ripetizione della citologia per causa. Survey attività 2007. Distribuzione tra le regioni. SICILIA BOLZANO EMILIA ROMAGNA PUGLIA MARCHE AOSTA ABRUZZO TOSCANA CALABRIA CAMPANIA VENETO LOMBARDIA SARDEGNA PIEMONTE FRIULI LAZIO BASILICATA TRENTO UMBRIA Ripetizione Inadeguato Ripetizione LSIL Ripetizione ASCUS Ripetizione ASCH Ripetizione Agc Ripetizione Altro GISCi Mancini 2009
Proporzione di donne invitate in colposcopia (Referral Rate) per Regione e motivo di invio 6% 5.7 5% 4.3 4.3 4% 3.6 3.8 2.7 2.7 2.9 3% 2% 1.3 1.9 2.0 2.1 1.5 1.7 1.8 2.3 2.4 2.4 2.6 1% 0% TRENTO TOSCANA UMBRIA MARCHE LOMBARDIA PIEMONTE FRIULI CAMPANIA MOLISE AOSTA LAZIO CALABRIA EMILIA ROMAGNA VENETO BASILICATA SICILIA ABRUZZO PUGLIA SARDEGNA Ca HSIL LSIL ASCUS seguito da TRIAGE ASCUS dopo precedente ASCUS ASCUS invio diretto ASCH AGC ALTRO GISCi Mancini 2009
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1.6% 3.5% Valore Predittivo Ascus+ / CIN2+ (per regione) 31.5% 22.6% 24.2% 24.7% 17.1%17.2% 17.9% 20.8%21.5% 10.8% 11.5%12.3% 12.8%12.9%13.1% 6.3% PUGLIA BASILICATA TRENTO CALABRIA ABRUZZO SARDEGNA LAZIO CAMPANIA SICILIA VENETO MARCHE PIEMONTE EMILIA ROMAGNA AOSTA LOMBARDIA UMBRIA TOSCANA FRIULI 15.9% GISCi Mancini 2009
CORRELAZIONE CITO-ISTOLOGICA DEI PAP-TEST DI CUI E' STATA RIPORTATA L'ISTOLOGIA, 2009 CITOLOGIA CTM/Ca inv. HSIL LSIL ASC-H ASCUS/ASC-US AGUS/AGC ALTRO TOTALI Ca Inv. 4 12 2 1 0 6 0 25 CIN2 CIN3 9 243 173 84 47 14 1 9 ISTOLOGIA CIN1 0 61 498 35 157 12 1 764 Inadeguato 0 0 4 0 5 1 0 10 Altra istologia 0 53 494 52 295 96 4 994 Non eseguita Biopsia 0 36 788 29 627 43 82 1.605 2007 2008 2009 VPP* di Ascus+ 14,5 14,0 15,3 VPP* di Lsil 9,3 7,4 8,9 VPP* di Ascus/Ascu-us 4,2 3,2 4,2 * per CIN2 + TOTALI 13 405 1959 201 1131 172 88 3.969
PRESENTE PAP TEST Citologia convenzionale Citologia convenzionale+ lettura automatica Citologia in fase liquida Citologia in fase liquida+ lettura automatica Test HPV nelle diagnosi borderline Test HPV nelle diagnosi borderline
Roma, 4-54 5 Novembre 2004 Ospedale S.Andrea GR Montanari, CPO Piemonte B Ghiringhello, OIRM S.Anna, TO Master in Citopatologia. Università di Roma, Prof. MR Giovagnoli
7 6 5 4 3 2 1 0 0,3 Detection Rate. Anno 2007. Per Regione Detection Rate. Anno 2007. Per Regione NORD CENTRO SUD e ISOLE 4,6 5,8 3,8 4,0 4,1 2,9 3,0 3,1 3,2 1,1 1,3 1,4 2,1 2,2 2,4 2,4 2,8 2,8 PUGLIA BASILICATA CALABRIA CAMPANIA MARCHE PIEMONTE LAZIO UMBRIA TOSCANA VENETO ABRUZZO SICILIA TRENTO AOSTA LOMBARDIA EMILIA ROMAGNA FRIULI SARDEGNA GISCi Mancini 2009
Pap test in Italia Donne 25 64 anni 16 milioni Pap test totali /anno 5 6.5 milioni (ISTAT 2006) Pap test/anno screening 1.6 milioni (ONS 2008) Il 30 % delle donne dichiara di non aver fatto il Pap test nei 3 anni precedenti Il 30 % delle donne dichiara di fare il Pap test ogni anno
Pap test negli ultimi 3 anni (%) donne 25-64enni (PASSI, 2008) Valori % 84-91 80-84 66-80 48-66 No dati 75% (IC 95% 74-76) Bertozzi - 2009
Caratteristiche / Obiettivi dello Screening organizzato procedure standardizzate ed evidence based controlli di qualità del percorso di screening attenzione all efficienza, ai costi e alla sostenibilità equità di accesso
Le conoscenze del ruolo eziologico dell HPV hanno permesso lo sviluppo di: test per la ricerca dell HPV che probabilmente avranno un ruolo importante nello screening cervicale vaccini contro alcuni genotipi dell HPV
HPV E CARCINOMA CERVICALE STUDI EPIDEMIOLOGICI STUDI DI BIOLOGIA MOLECOLARE Infezione HPV step essenziale per lo sviluppo di carcinoma cervicale e di SIL
Il carcinoma della cervice è un esito raro di una infezione frequente L infezione il più delle volte è destinata alla regressione spontanea specie in età giovanile Il lungo tempo di latenza fra infezione ed alterazioni cervicali, e fra alterazioni cervicali e insorgenza del cervicocarcinoma consente la prevenzione attraverso lo screening
PERSISTENZA DEL VIRUS Studi di follow-up indicano che per lo sviluppo, il mantenimento e la progressione di neoplasia intraepiteliale cervicale è necessaria la continua presenza del DNA di HPV. Le donne che rimangono croniche portatrice di HPV HR sono al momento descritte come il vero gruppo ad alto rischio per ca cervicale Ho GYE, N.Engl J Med 1998 Nobbenhuis MAE, Lancet 1999
Strategie di utilizzo del test HPV nello screening 1. follow up Post-trattamento. 2. Triage dell ASC-US. 3. Triage dell LSIL. According to guidelines 1. HPV come test primario seguito da triage citologico.
ASC-US triage Razionale: sfruttare l alto VPN dell HPV per ridurre il carico di colposcopie o per evitare la ripetizione citologia a 6-12 mesi (bassa compliance) Evidenze di efficacia e costo efficacia (ALTS, HART Study, NTCC) We found that HPV testing using the Hybrid Capture II test is more effective (more sensitive, equally specific) than cytology for the triage of patients with ASCUS Pap smears. (Arbyn M. Gynecol Oncol, 2005)
FUTURO PROSSIMO TEST DI SCREENING PRIMARIO HPV Triage CITOLOGIA Triage P16 Triage RNAmessaggero E6/E7 Triage Carica virale Genotipizzazione Colposcopia Colposcopia Colposcopia Colposcopia Colposcopia Controllo citologico
Vaccino quadrivalente anti-hpv Sanofi Pasteur MSD/ Merck VLP L1 dei tipi 16, 18, 6, 11 - Schedula 0, 2, 6 mesi Î Diretto contro 70% di tutte le CIN 2/3 e dei casi di cancro cervicale1 90% di tutti i condilomi2 Circa 35-50% di tutti i casi di CIN13,4 VLPs prodotte in S. cerevisiae Aduvante Sali di Alluminio 38 1. Munoz et al, N Engl J Med 2003;348:518 27. 2. Von Krogh, Eur J Dermatol 2001;11:598 603. 3. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 4. Clifford et al. Int Papillomvius Conference 2004
Vaccino bivalente anti-hpv Glaxo SmithKline VLP L1 dei tipi 16, 18 - Schedula 0, 1, 6 mesi Î Diretto contro 70% di tutte le CIN 2/3 e dei casi di cancro cervicale1 Circa 25% di tutti i casi di CIN1 VLPs prodotte in cellule di insetto con vettore Baculovirus Aduvante AS 04 (Idrossido di alluminio + monofosforil lipide A MPL) 39 Dubin. Eurogin 2003, Paris. SS20 05
Screening e vaccinazione Nelle popolazioni vaccinate sarà necessario mutare la politica di screening Vaccinazione molto cost effectiveness ( e molto equalitaria) rispetto alle popolazioni non screenate che hanno difficoltà a rapportarsi attualmente con i programmi di screening
3% degli esami citologici presentano anomalie che necessitano ulteriori esami/trattamento trattamento. Italia, anni 2004 (Franceschi( Franceschi&Ronco) 1 700 3 500 Decessi per anno 1 Nuovi casi di carcinomi della cervice/anno 14 700 (0,26%) Lesioni di alto grado (HSIL CIN2/3) 47 000 (0,83%) Lesioni di basso grado (LSIL-CIN1) 92 000 (1,62%) ASC-US 5-6 000 000 Citologie / anno
Fraction of cervical lesions prevented by HPV 16/18 vaccine in Europe and approximate number prevented per year in Italy (assuming no protection against other types) EUROPE ITALY Cancer 73% HSIL 57% LSIL 24% ASCUS 19% Cancer : 2,500 HSIL : 8,400 LSIL : 11,300 ASCUS : 17,500 Taken from Mirieia Diaz
Quale sarà l impatto del vaccino sullo screening? Una diminuzione dei vetrini positivi (solo del 27%, in quanto la proporzione di modificazioni di basso grado e ASCUS dovute a HPV 16/18 è minore rispetto a quella dei cancri). Una diminuzione delle CIN2/3 del 50-60%. Una riduzione dei cancri invasivi di più del 70%. Ciò comporterà una leggera diminuzione del recall rate. Una drastica diminuzione del valore predittivo positivo del Pap test.
Perché dovremmo cambiare lo screening? Il bassissimo VPP non sarà sostenibile per I programmi I costi di vaccino + screening ma i benefici marginali sono molto minori Il test HPV garantisce protezione più lunga Intervalli più lunghi, meno episodi di screening nella vita Tenere sotto controllo il rischio di sovratrattamento Donne vaccinate e non dovrebbero essere screenate con algoritmi, intervalli, test e forse anche età d ingresso differenti.
Queste persone comunicano con efficacia?
Distribuzione test - 2009 180.711 test eseguiti 5.793 test positivi Diagnosi Citologica N % Range (%) CTM 15 0,01 0-0,06 HSIL 448 0,25 0-0,51 LSIL 2.373 1,31 0-3,10 ASC-H 217 0,12 0-0,26 ASC-US 1.984 1,10 0-2,62 ASCUS 546 0,30 0-2,43 AGC 172 0,10 0-0,37 AGUS 38 0,02 0-0,30 MODIF. REATT. 2.722 1,51 0-42,9 NEGATIVO 163.386 90,4 46,3-97,8 INADEGUATO 8.810 4,88 0,11-11,5 TOTALE 180.711 100
Distribuzione degli inadeguati e invii in approfondimento per età 8 7 6 invii in colposcopia inadeguati x 100 screenate 5 4 3 2 1 0 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 età
6 2 15 4 3 6 5 4 3 2 1 0 Pap test positivi - 2009 2,9 3,2 3,2 8 13 20 22 1 19 7 18 2007 2008 2009 5 12 16 ulss 17 9 10 21 14 x 100 screenate
8 10 9 14 7 17 1 21 12 2 13 2007 2008 2009 20 19 22 6 18 3 5 15 4 16 5 4 3 2 1 0 Distribuzione invii in colposcopia - 2009 altro asc-us lsil+ ulss x 100 screenate
4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 22,0 Risultati Toscana 2009 Risultati Toscana 2009 40,9 35,1 31,3 31,4 28,0 25,5 25,5 23,4 17,0 19,3 15,7 8,6 % % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Massa e Carrara Lucca Pistoia Prato Pisa Livorno Siena Arezzo Grosseto Firenze Empoli Viareggio Toscana citologia HSIL+ citologia ASC-US/ASC-H/AGC citologia LSIL citologia altro VPP per CIN2+
100% Distribuzione diagnosi positive - 2009 80% x 100 positivi 60% 40% 20% HSIL+ ASC-H AGC LSIL ASC-US 0% 5 20 21 3 10 6 16 17 1 4 ULSS 2 veneto 7 9 13 22 15 8 19 18 12
Risultati Toscana 2009 ASC-US 20,2% AltroCancro AGC0,8% 0,4% 4,9% HSIL 13,2% ASC-H 12,2% LSIL 48,3%