CORSO DI DIAGNOSI, TERAPIA E CRITICAL APPRAISAL IN NEFROLOGIA E DISCIPLINE CORRELATE COME ORIENTARSI NELLA FASE EMPIRICA DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA DELLA SEPSI Dr.ssa Miriam Fossati U.O. Malattie Infettive OSA Lecco, 07/11/2017
Modello patogenetico della sepsi/shock settico In corso di sepsi/shock settico l organismo subisce un invasione microbica (area verde chiaro) Lo step successivo è uno stato tossico (area verde scuro) che a sua volta condiziona una risposta infiammatoria generalizzata (area arancione) con conseguente disfunzione cellulare e danno multi-organo (area viola)
Ruolo della terapia antibiotica Nel caso della sepsi/shock settico esiste un unica terapia eziologica che agisce sull area verde chiaro: la terapia antibiotica (rivolta verso la patologia) (rivolta verso il patogeno)
La terapia antibiotica agisce inducendo la clearance microbica. Subito dopo il suo inizio (freccia nera) si riduce progressivamente l area verde chiaro che determina il controllo del toxic burden e della conseguente risposta infiammatoria contribuendo a ridurre il danno tissutale. L effetto della terapia è quello di accorciare la lunghezza della linea rossa (che nel grafico rappresenta il tempo che il paziente resta in stato di shock).
Precocità: Una terapia antimicrobica precoce nella sepsi/shock settico è di fondamentale importanza perché prima inizierà il suo effetto, più bassa sarà la campana della curva e di conseguenza minore il tempo che il paziente sarà in stato di shock (linea rossa)
Efficacia: La terapia antimicrobica deve essere potente ed efficace, riducendo i tempi delle varie fasi della sepsi/shock settico, ovvero più rapida possibile nell indurre la eliminazione microbica Virulence. 2014 Jan 1; 5(1): 80 97 Anand Kumar
Terapia antibiotica empirica: i dogmi Appropriata In grado di assicurare massima rapidità di attività Mantenere la ottimale farmacocinetica Potente ed efficace verso i patogeni coinvolti Ottimizzata in relazione agli indici di farmacocinetica e alle tipicità farmacologiche: - antibiotici tempo dipendenti - antibiotici concentrazione dipendenti - antibiotici liposolubili e idrosolubili
Appropriatezza Nello shock settico gli studi mostrano un significativo aumento nella mortalità in caso di inizio di una terapia antibiotica empirica non idonea, quindi non appropriata allo spettro di sensibilità del germe in causa (Kumar, Chest 2009; Kollef, Clin Infect Dis 2008; Paul, Antimicrob Agents Chemother 2010). La scelta richiede la conoscenza del: potenziale sito di infezione (fonte) la sindrome clinica la storia clinica del paziente (stato immunologico, co-morbilità, fattori di rischio per infezioni multiresistenti quali ospedalizzazione prolungata, recente uso di antimicrobici) la precedente o meno infezione o colonizzazione con germi MDR I pazienti con sepsi severa e shock settico necessitano di terapia antibiotica ad ampio spettro fino ad isolamento del germe e identificazione delle relative suscettibilità (SSC Cric Care Med 2013).
Inadeguatezza terapeutica: cause microbiologiche I patogeni più comunemente associati ad inadeguate terapie antibiotiche sono: Enterococchi Vancomicina-resistenti Candida spp Stafilococchi Meticillino-resistenti (MRSA) Pseudomonas aeruginosa (Chest 2000 July: 118 (1): 146
Rapidità di inizio Secondo i risultati di numerosi studi, nella sepsi/shock settico ogni ora di ritardo nella somministrazione di antibiotici comporta un aumento misurabile della mortalità (7,6%) (Kumar, Crit Care Med 2006). Dobbiamo somministrare antibiotici: Efficaci Endovena Dopo esecuzione delle emocolture Entro la prima ora dal riconoscimento di uno shock settico e di una sepsi severa e comunque as early as possibile (Crit Care Med 2015)
Pro Monoterapia o terapia di associazione Contro Ampliamento spettro Sinergismo Efficacia nei pazienti critici Utilizzo nella eziologia polimicrobica Ridotta selezione ceppi multiresistenti Aumentato rischio di tossicità Possibile antagonismo tra le molecole Aumento dei costi complessivi
Terapia di associazione Associare due antibiotici con differente azione può avere un effetto sinergico. Gli studi clinici dimostrano un reale beneficio per le terapia combinata rispetto alla monoterapia, nei pazienti in stato critico e shock settico (Kumar Crit Care Med 2010; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; Diaz-Martin Crit Care 2012). Alcuni esperti raccomandano la terapia di associazione per le infezioni da Gram-. La maggior parte degli esperti userebbe l associazione antibiotica nei pazienti neutropenici. Antimicrob Agents Chemother 2010 May; 54 (5): 1742 Le associazioni di dimostrata efficacia sono generalmente: beta-lattamico + fluorochinolonico beta-lattamico + aminoglicoside beta-lattamico + macrolide beta-lattamico + clindamicina
Terapia supplementare: source control The Third International Consensus for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) raccomanda la ricerca precoce di un eventuale raccolta o focus infettivo
L antibiotico resistenza nella valutazione della scelta terapeutica Le resistenze antibiotiche sono un problema universale, anche se con espressioni diverse nelle varie regioni del Mondo. Il regime antibiotico andrebbe rivisto giornalmente per un eventuale riduzione dello spettro di attività al fine di contenere lo sviluppo di resistenza, ridurne la tossicità e i costi (SSC Crit Care 2013). Ridurre lo spettro di copertura antimicrobica e la durata della terapia riduce la probabilità di sovra-infezioni con altri patogeni o germi resistenti (Candida, Clostr Difficile, Enterococcus Faecium vancomicino-resistente) (SSC Crit Care 2013). Nei pazienti con sepsi/shock settico prevale la necessità di somministrare terapia antibiotica ad ampio spettro fino al riconoscimento dell agente causale e dell antibiogramma
Batteri MDR: un prodotto della globalizzazione? Tang S. et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 2014. 78:3-13
ESOPO: La lepre e la tartaruga
La de-escalation therapy Una terapia combinata empirica nella sepsi /shock settico deve essere sempre rivalutata dopo 48/72 ore dal suo inizio sulla base dei dati microbiologici e clinici. La de-escalation al regime antibiotico più efficace deve essere instaurata il più presto possibile. Alcune eccezioni includono le endocarditi che richiedono prolungati regimi di terapia combinata (SSC, Crit Care 2013). La durata del trattamento nella sepsi dovrebbe essere in media di 7-10 giorni e dovrebbe essere guidata dalla risposta clinica del paziente.
Origine della sepsi: sconosciuta comunitaria Potenziali patogeni: Gram neg S. aureus Streptococchi Terapia: piperacillina-tazobactam 4,5 gr x3-4 amoxicillina-clavulanato 2,2 gr x3 ceftriaxone 2 gr
Origine della sepsi: sconosciuta nosocomiale Potenziali patogeni: Gram neg Enterobatteri Pseudomonas MDR MRSA Terapia: - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4 (6 g/750 mg in 2 h poi 12 g/1,5 g o 16 g/2 g in infusione continua (IC) + / - linezolid 600 mg x 2 ev o per os vancomicina 15 mg/kg in 2 ore poi 2 gr IC (se coinvolgimento polmonare) - imipenem 500 mg x4/ meropenem 1gr x3 + / - vancomicina /daptomicina 6-10 mg/kg ev Linee Guida per la gestione della sepsi: M. Bassetti et al. Gennaio 2016
Origine della sepsi: vie biliari Potenziali patogeni: Enterobatteri Anaerobi Streptococchi Terapia: - ampicillina-sulbactam 2g x3-4 - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4 - ciprofloxacina 400 mg x3 - ceftriaxone 2 g o cefotaxime 2 g x3 + metronidazolo 500 mg x4 - carbapenemico - tigeciclina 50 mg x2 (100 mg la prima dose)
Origine della sepsi: vie urinarie comunitaria Potenziali patogeni: Gram neg Enterococchi Terapia: - ceftriaxone 2 g - ciprofloxacina 400 mg x 2 - levofloxacina 500-750 mg - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4 - ceftazidime 2 g x3
Origine della sepsi: vie urinarie nosocomiale Potenziali patogeni: Enterobatteri Pseudomonas MDR E. Coli ESBL+ Klebsiella ESBL+ Terapia: - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4 - ceftazidime 2 g x3 + / - amikacina 15 mg/kg o gentamicina 3mg/kg - carbapenemico
Origine della sepsi: addominale-pelvica Potenziali patogeni: Gram neg Aerobi-anaerobi Candida (se perforazione intestinale) Terapia: - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4 - ciprofloxacina 400 mg x2-3 + metronidazolo 500 mg x4 - ceftriaxone 2gr o cefotaxime 2 gx3-4 o cefepime 2g x2-3 + metronidazolo 500 mg x4 - carbapenemico - tigeciclina 50 mg x2 (100 mg la prima dose) - fluconazolo 800-400 mg o echinocandine: anidulafungina 100 mg (200 mg la prima dose) caspofungina 50 mg (70 mg la prima dose) micafungina 100 mg
Origine della sepsi: CAP/HAP Potenziali patogeni: Pneumococco Haemophilus i. Branhamella c. Mycoplasma p. Legionella - beta-lattamico (ceftriaxone o amoxi/clavulanico) + macrolide (claritromicina o azitromicina) oppure doxiciclina - levofloxacina Polmonite ospedaliera (Pseudomonas Gram - MDR MRSA): Piperacillina-tazobactam + levofloxacina +/- vancomicina/linezolid Carbapenemico + / - vancomicina/linezolid
Origine della sepsi: infezione CVC Potenziali patogeni: MSSA, MRSA MSSE, MRSE Candida Terapia: - vancomicina 500 mg x 4 - linezolid 600 mg x2 se paziente neutropenico associare terapia anti-pseudomonas se presente catetere femorale associare terapia anti Gram (ceftazidime, cefepime, PIP/TAZ) e anti Candida(fluconazolo o echinocandine)