LE TALASSEMIE.

Transcript

1 LE TALASSEMIE

2 circa il 7% della popolazione mondiale è portatore di diverse malattie ereditarie dell emoglibina, rendendole le più comuni malattie monogeniche in assoluto 2 gruppi varianti strutturali dell emoglobina talassemie, difetti di sintesi delle catene globiniche 3 gruppo: difetto della normale accensione della della produzione di emoglobine da fetali ad adulte, chiamato persistenza ereditaria di emoglobina fetale (HPFH)

3

4

5

6

7 oltre 700 varianti Hb sono state identificate, ma solo 3 sono presenti ad alta frequenza in popolazioni differenti HbS HbC Africa sotto il Sahara parte del Mediterraneo medio-oriente parte dell India solo Africa ocidentale parte del Mediterraneo HbE India Asia sud-est

8

9 NB alcune varianti strutturali sono sintetizzate a tassi ridotti o sono altamente instabili producendo un fenotipo talassemico es: beta-codon 26 GAG AAG HbE si attiva un sito di splicing criptico che causa un processamento di mrna anomalo che produce un fenotipo beta-tal. lieve

10 le talassemie sono classificate in: α-tal β-tal δβ-tal εγδβ tal sulla base del difetto di sintesi N.B. ciascuna di queste forme è estremamente eterogenea

11 alfa-talassemie: α+ α 0 parziale completo difetto di sintesi genotipo normale: αα / αα alfa+ alfao α / αα delezioni α Τ α/ αα mutazioni puntiformi --/ αα - α/ α -

12 beta talassemie: beta O no produzione di catene beta beta + riduzione grave di catene beta beta ++ riduzione lieve di catene beta

13

14 in beta-talassemia mancano catene beta e come conseguenza aumentano le alfa aggregazione di alfa nei precursori maturazione cellulare anomala prematura distruzione nel midollo osseo anemia la gravità delle beta-talassemie dipende dallo sbilancio alfa/beta la gravità dell anemia influenzerà la gravità di splenomegalia,osteoporosi, sistema endocrino,cuore

15 condizione clinica N di geni genotipo %prod α funz.

16

17

18

19

20

21 eterozigoti beta-tal possono essere silenti lievi severi quanto gli omozigoti forma dominante tal maior tal minor più grave più lieve età fattori ambientali influenzano il fenotipo malnutrizione infezioni ricorrenti (popolazioni povere)

22

23

24 la sindrome del sito fragile del cromosoma X FRAXA Lubs nel 1969 scopre il sito fragile e lo associa al ritardo mentale 1992 identificazione del gene FMR1 responsabile caratteristiche : faccia lunga triangolare, orecchie a sventola macroorchidismo RM medio-moderato capacità del linguaggio gravemente compromessa comportamento autistico sorriso nelle femmine portatrici gli aspetti sono sfumati

25

26

27 tripletta amplificata : CGG

28

29 ecc

30 ecc

31 ecc

32

33 DISTROFIE MUSCOLARI le distrofie muscolari sono malattie miogeniche ereditarie caratterizzate da perdita e debolezza muscolare di gravità e distribuzione variabile in numerose forme, il cuore può essere severamente compromesso, qualche volta anche in assenza di debolezza significativa dal punto di vista clinico sulla base della distribuzione della debolezza muscolare più importante, si possono delineare 6 forme più la distrofia muscolare congenita

34

35

36

37 si osservano spesso variazioni intra- e inter-familiari LMNA EDMD cardiomiopatia dilatativa con difetti di conduzione ma senza coinvolgimento muscolare limb-girdle(ad)1b lipodistrofia parziale di Dunnigan queste malattie si possono definire alleliche e sono dovute a difetti di assemblaggio della lamina nucleare si possono osservare variazioni fenotipiche nella stessa famiglia dove segrega la stessa mutazione

38

39 la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è la più frequente e più conosciuta tra le malattie muscolari degenerative dell infanzia incidenza 1: maschi nati vivi si trasmette come gene recessivo legato all X i maschi sono affetti perché emizigoti e ricevono dalla madre sana il cromosoma X mutato occasionalmente la malattia si osserva anche nelle donne :45,X s. di Turner o lyonizzazione sfavorevole

40 DMD: esordio tra i 2 e i 5 anni caratterizzato da andatura anserina, frequenti cadute e difficoltà a salire le scale segno di Gowers positivo atrofia progressiva prima dei muscoli prossimali degli arti inferiori e poi prossimale degli arti superiori e di seguito sono colpiti i muscoli respiratori cardiomiopatia nel 95% dei casi negli ultimi anni di vita

41

42

43 decorso variabile DMD 12 anni circa perdita della deambulazione autonoma 20 anni circa decesso N.B. alto tasso di mutazione de novo circa 1/3 dei casi sporadici X-linked recessiva 30% dei casi circa hanno QI<75 non progressivo mosaicismo gonadico

44

45 la distrofia muscolare di Becker è considerata una malattia allelica di DMD è una forma più benigna l esordio è più tardivo (12 anni) e il decorso più lento età media alla perdita di deamb.:27 anni età media exitus: 42 anni il cuore è meno frequentemente compromesso QI nella norma

46 distrofina espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e in piccole quantità nel cervello

47 gli mrna a piena lunghezza sono controllati da 3 siti diversi nello stesso promotore e sono regolati in modo indipendente DpB DpM DpP cervello neuroni corticali e ippocampo muscolo e cardiomiociti cellule di Purkinje e cervelletto lungo il gene ci sono altri 4 siti-promotore

48

49 circa il 65% delle mutazioni DMD e BMD sono grosse delezioni del gene che portano alla totale assenza o a ridottissime quantità di distrofina mutazioni diverse per dimensioni e posizioni stesso fenotipo delezioni con scivolamento di lettura del codice DMD delezioni con lettura corretta BMD

50 circa un terzo delle mutazioni sono piccole delezioni o mutazioni puntiformi stop codon distribuite su tutto il gene la perdita del dominio ROD avvicina i due domini contigui ma non sembra colpire la funzionalità della proteina mutazioni nel DpM aboliscono selettivamente l espressione nel cuore

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60 sindrome di Steinert o distrofia miotonica ad insorgenza tardiva (metà della vita) i sintomi sono evidenti dopo la 3 decade ma alcuni segni possono evidenziarsi già nella 2 decade DM inizialmente coinvolge i muscoli distali delle estremità e solo più tardi la muscolatura prossimale precoce coinvolgimento della testa e del collo ptosi e limitazione dei movimenti extraoculari facies caratterizzata da atrofia dei masseteri, degli sternocleidomastoidei e dei muscoli temporali fronte aggrottata assotigliamento della calvizie frontale metà inferiore

61 voce debole, monotona e nasale, difficoltà a parlare per debolezza di laringe e faringe miotonia: contrazione prolungata di certi muscoli dopo percussione o stimolazione elettrica e ritardo di rilascio dopo contrazione volontaria (stretta di mano) la miotonia può precedere la debolezza muscolare di molti anni biopsia muscolare: cambiamenti non specifici

62

63 la presenza di cataratta bilaterale è segno clinico distintivo disfunzione generalizzata del sistema nervoso con risonanza magnetica si osserva atrofia del cervello cuore: alterazioni di conduzione (bradicardia) con possibile blocco atrioventricolare e conseguente morte improvvisa nelle femmine si osserva debolezza uterina che provoca abortività e difficoltà al parto ecc ecc ecc

64 la base molecolare della miotonia di Steinert sta nell espansione di una tripletta CTG nel gene DMPK (dystrophia-myotonica-protein-kinase) 19q13.2-q13.3 normale 5-27 copie di repeats affetto lieve esordio in età adulta forma congenita si può osservare anche espansione negativa (reverse anticipation)

65 l amplificazione è frequentemente osservata dopo la trasmissione genitore-figlio, ma le amplificazioni estreme non sono mai trasmesse attraverso la linea maschile fenomeno dell anticipazione: aumento della gravità in generazioni successive

66 le variazioni sono influenzate da n iniziale di partenza n totale di divisioni cellulari durante la formazione del tessuto specifica selezione in spermatogenesi

67 individui sani eterozigoti di lunghezza dell amplificato nel range di normalità passano preferenzialmente ai figli un allele di lunghezza superiore ai 19 CTG (10%) la malattia viene mantenuta nella popolazione nonostante la ridotta fitness per distorsione della segregazione

68 trasmissione autosomica dominante con espressione altamente variabile molti portatori obbligati sono asintomatici è quasi sempre la madre che trasmette la forma congenita è possibile un effetto parentale, infatti i pazienti nati da madri affette sono più gravemente colpiti rispetto a quelli nati con padre affetto

69 sulla base degli alberi la femmina affetta eterozigote avrà un figlio affetto da forma congenita con probabilità teorica del 50% e con probabilità osservata pari al 3-9% dopo la nascita di un figlio affetto il rischio aumenta al 20-37%

70 lo stato clinico della madre in gravidanza ha importanza sull esito del nato: madre con effetti multisistemici avrà un figlio grave madre lievemente affetta avrà un figlio non grave gli affetti DM omozigoti non differiscono dagli eterozigoti sono state escluse le mutazioni mitocondriali sono stati esclusi effetti da imprinting

71 mosaicismo gonosomico gonadico somatico sono state osservate differenze in lunghezza della ripetizione tra spermatozoi e cellule somatiche dello stesso individuo e tra sperma paterno e figlio avviene amplificazione durante le divisioni mitotiche dell embriogenesi precoce

72 non sembra esserci una forte correlazione tra lunghezza di CTG e segni clinici la lunghezza di CTG nelle cellule del sangue continua a variare lungo l arco della vita il grado di espansione correla con la lunghezza iniziale 50% dei pazienti con espansione continua mostra progressione dei sintomi si ipotizza quindi che la diversità fenotipica in DM possa essere dovuta ad effetti in cis a lungo raggio su altri geni del cromosoma 19 da parte di CTG repeat in funzione della sua lunghezza risultando in anomalie multisistemiche

73 il meccanismo attraverso il quale il CTG repeat porta alla manifestazione clinica non è chiaro, forse l espansione influenza la conformazione della cromatina vicina provocando disfunzioni di altre unità di trascrizione (19 gene rich) locus nelle vicinanze è DMHP (DM locus associated homeodomain protein) espresso nel muscolo scheletrico, nel cuore e nel cervello) + altri geni

74 DM non corrispondente il quadro genetico DM2 ZNF9 3q

75

76

77

78 esiste una forma congenita con ipotonia neonatale, ritardo mentale e motorio e paralisi facciale la madre trasmette la malattia storia familiare silente in utero: movimenti fetali ridotti, piede torto, polidramnios idrope non-immune NB: la madre ha un allele mediamente più lungo rispetto alla popolazione generale

79