Problemi Endocrini nella Insufficienza Renale Roma, 7-9 novembre 2014

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1 Problemi Endocrini nella Insufficienza Renale Dott. Giuseppe Turiano S.C. Endocrinologia Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte Messina

2 Scopo della presentazione 1. Migliorare le conoscenze delle interazioni fra funzione tiroidea e malattie renali e viceversa 2. Provvedere a un migliore gestione dei pazienti con malattie tiroidee e renali

3 Tiroide e Rene Gli ormoni tiroidei regolano il peso e il volume renale; Nell ipotiroidismo congenito vi è una ridotta massa renale e una elevata prevalenza di anomalie renali ed urologiche: agenesia e displasia renale, rene ectopico, idronefrosi, ipostadia. Diretta attivazione del sistema RAA indipendentemente dagli effetti emodinamici Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo della funzione tubulare renale

4 Relationship of baseline GFR with thyroid function Shin, JCEM 2012

5 Insufficienza renale Aumentata prevalenza di gozzo e noduli Ridotta conversione da T4 a T3 Alterazione delle proteine vettrici Elevata prevalenza di ipotiroidismo Ridotta escrezione renale di iodio Alterato ritmo circadiano del TSH Ridotta risposta del TSH al TRH Anormale glicosilazione del TSH Alterata clearance del TSH

6 The Question Is thyroid functional disease a cardiovascular risk factor in kidney disease patients?

7 Real practice CKD and ESRD Hypothyroidism Cardiovascular morbidity and mortality

8 Insufficienza renale Aumentata prevalenza di gozzo e noduli Ridotta conversione da T4 a T3 Alterazione delle proteine vettrici Elevata prevalenza di ipotiroidismo Ridotta escrezione renale di iodio Alterato ritmo circadiano del TSH Ridotta risposta del TSH al TRH Anormale glicosilazione del TSH Alterata clearance del TSH

9 Low T3 La low T3 è la più frequente alterazione della funzione tiroidea osservata nelle malattie renali croniche Tale alterazione è soltanto un innocente adattamento metabolico alle malattie croniche??

10 Low T3 La low T3 è la più comune alterazione della funzione tiroidea nelle malattie renali Il 78% dei soggetti con GFR<15 ml/min presenta una Low T3 Normali livelli di Reverse T3 Inibizione della 5 deiodinasi tipo 1 presente nel rene Malattie non-tiroidee Digiuno Infiammazione glucocorticoidi

11 Ipotesi che Low T3 e mortalità siano associati C Zoccali et al, 2006 International Society of Nephrology

12 Livelli di FT3 e Mortalità in soggetti ospedalizzati Probability of death during hospitalisation in aged hospitalized patients as a function of serum concentrations of FT3 at the time of hospital admission, according to a model of logistic regression analysis. P. Iglesias; Clinical Endocrinology 2009

13 Low T3 syndrome and ejection fraction as predictors of mortality Klein, Circulation 2007

14 Studi su disfunzione tiroidea e mortalità cardiovascolare (i)

15 Studi su disfunzione tiroidea e mortalità cardiovascolare (ii)

16 Low T3 e mortalità in CKD C Zoccali et al, 2006 International Society of Nephrology

17 Thyroid Hormones and Mortality in Hemodialysis Patients, Meuwese et al. Clin J Am Soc Nephrol 7: , 2012

18 Insufficienza renale Aumentata prevalenza di gozzo e noduli Ridotta conversione da T4 a T3 Alterazione delle proteine vettrici Elevata prevalenza di ipotiroidismo Ridotta escrezione renale di iodio Alterato ritmo circadiano del TSH Ridotta risposta del TSH al TRH Anormale glicosilazione del TSH Alterata clearance del TSH

19 Prevalenza dell Ipotiroidismo nella popolazione generale study Subclinical overt TSH comment NHANES III 4.3% 0.3% 4.5 Colorado 8.5% 0.4% 5.0 Framingham 10 Over age 60: 5.9% women; 2.3% men Whickham % women; 1.2% men

20 Prevalence of Hypothyroidism in end-stage renal disease and CKD

21 Prevalenza di Ipotiroidismo in malattie renali; Lo 2005

22 Patogenesi dell Ipotiroidismo in CKD e ESRD Origine autoimmune Eccesso di iodio Malnutrizione Infiammazione Farmaci (litio, amiodarone, antitiroidei, tirosinochinasici) Deficit di minerali Procedure dialitiche

23 The Question 2 Hypothyroidism is associated with higher mortality in dialisis patients? Hypothyroidism is modifiable cardiovascular risk factor versus an epiphenomenon?

24 Ipotiroidismo e cuore Il sistema cardiovascolare è il principale bersaglio degli ormoni tiroidei Effetto genico mediante legame con i recettori nucleari per la T3 (Α-miosin heavy chain, B1 adrenergic-receptor) Azione più rapida mediante meccanismi indiretti (Variazioni di canali ionici per il Na, K e Ca)

25 Figure 1. T3 effeceffetti degli Ormoni Tiroidei a livello cardiaco. Circulation. 2007;116: Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

26 Tiroide e Sistema Cardiovascolare 2012 by American Society of Nephrology Mariani and Berns, 2012

27 Ipotiroidismo e rischio cardiovascolare Presenza di comorbilità Grado dell ipotiroidismo Età del soggetto

28 Subclinical and Overall Hypothyroidism and Survival: The Effects of Heart Failure Rhee C, JCEM 2013

29 Hazard ratios (HRs) for heart failure (HF) events according to thyroid-stimulating hormone (TSH) levels B et al. Circulation. 2012;126: Gencer, Circulation 2012 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

30 Heart Failure Events by TSH risk risk Until RCTs performed, data favors treating younger, higher TSH values (>10Circulation 2012; 126:1040 Gencer, Circulation 2012

31 Subclinical Hypothyroidism and risk of coronary hearth disease and mortality stratified by Age Nicolas Rodondi JAMA 2010

32 Ipotiroidismo e Dialisi Mortalità

33 Thyroid Hormones and Mortality in Hemodialysis Patients, Meuwese et al. Clin J Am Soc Nephrol 7: , 2012

34 Hypothyroidism Time to death based on baseline and Mortality thyroid functional among status. Dialisis Patients 2013 by American Society of Nephrology Rhee C, CJASN 2013

35 TSH levels and Mortality in Dialysis Rhee C, CJASN 2013

36 Trattamento La L-tiroxina è il 4 farmaco maggiormente prescritto in soggetti con CKD (Medicare 2012) Minimizzare i rischi dalla terapia con L-tiroxina Stretta finestra terapeutica beneficio-tossicità Possibile rischio catabolico degli ormoni tiroidei

37 Thyroxine treatment and Mortality Rhee C, CJASN 2013

38 Mechanisms of Hypothyroidism and cardiovascular desease Rhee C. NDT 2014

39 Ipotiroidismo e mortalità TRADITIONAL PATWAYS Aumento delle resistenze vascolari sistemiche con Ipertensione diastolica Ridotta funzione sistolica e diastolica Ridotta gettata cardiaca Ipercolesterolemia Long Q-T Syndrome NON-TRADITIONAL PATHWAYS Ridotta funzione renale Calcificazioni vascolari Anemia e resistenza alla ESA Anormalità coagulative Attivazione piastrinica Infiammazione cronica

40 Incidenza per tutte le cause di mortalità per disfunzione tiroidea Selmer JCEM 2014

41 2013 ETA Guideline Management of Subclinical Hypothyroidism

42 Ipotiroidismo subclinico e rischio cardiovascolare La soglia di TSH per definire e trattare un Ipotiroidismo subclinico rimane controversa Dai dati disponibili la soglia del TSH per un rischio cardiovascolare sembra fra 7 e 10 Thyroid Hormone Replacement for Untreated Older Adults with Subclinical Hypothyroidism Studio multicentrico di reclutamento di circa 3000 adulti >65 anni con Ipotiroidismo subclinico persistente

43 Conclusioni (I) La Low T3 è la più frequente alterazione della funzione tiroidea nelle malattie renali; Non è soltanto un innocente adattamento metabolico alle malattie croniche; La Low T3 è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare; Elevata prevalenza di Ipotiroidismo in CKD e ESRD

44 Conclusioni (II) In CKD e ESRD le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte Esiste una stretta correlazione fra Ipotiroidismo clinico e subclinico e mortalità nei pazienti ESRD; Il trattamento sostitutivo rallenta l evoluzione verso la ESRD e la mortalità fra i pazienti dializzati L Ipotiroidismo può essere considerato un fattore di rischio cardiovascolare modificabile nei pazienti con CKD e ESRD

45 Problemi Endocrini nella Insufficienza Renale Grazie per l attenzione anche dall altra parte dello stretto