Analisi dei costi in pazienti ad alto rischio di nefropatia indotta da mezzo di contrasto: i risultati per l Italia dello studio NEPHRIC

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1 PharmacoEconomics - Italian Research Articles 7 (2): , /05/ /$31.00/ Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. Analisi dei costi in pazienti ad alto rischio di nefropatia indotta da mezzo di contrasto: i risultati per l Italia dello studio NEPHRIC G.L. Colombo, 1 J. Lundkvist, 2 M. Caruggi, 3 G. Serra, 1 M. Vinci 4 1 S.A.V.E. Studi Analisi Valutazioni Economiche, Milano 2 Medical Management Centre, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 3 Azienda Ospedaliera di Busto Arsizio, Varese 4 Università Cattolica del Sacro Cuore, Milano Summary Introduzione Cost analysis in patients at high risk of contrast-induced nephropathy: Italian results of the NEPHRIC study Objective: Contrast-induced nephropathy (CIN) is a clinically important and costly adverse event due to the use of iodine-based contrast media. We investigated the cost and cost-effectiveness of two contrast media in patients at high risk of CIN. Methods: The analysis was based on a randomized multinational clinical study comparing the nephrotoxic effects of an isosmolar, non-ionic contrast medium, iodixanol, with those of a low-osmolar non-ionic contrast medium, iohexol. Resource utilization data were obtained from the study and from patients hospital records. Between-group differences in average costs were analyzed using a nonparametric bootstrap method. Results: Resource utilization data for 125 patients were analyzed. Seven contrast media-related serious adverse events, of which six were acute renal failures, were noted in six patients receiving iohexol. Two patients in the iodixanol group had one non-serious reaction each. The mean hospitalisation cost per patient was 871 lower after iodixanol than after iohexol. The mean per patient costs of treating adverse drug reactions were 439 lower after iodixanol than after iohexol (p 0.01). Iodixanol resulted cost-effective compared to iohexol. Conclusions: The isosmolar contrast medium iodixanol appears to be costeffective when compared to a low-osmolar contrast medium, iohexol, in diabetic patients with renal impairment undergoing angiography. Negli ultimi decenni l uso di mezzi di contrasto (MdC) iodati in procedure diagnostiche e di tipo interventistico è notevolmente aumentato, in particolare nella tomografia computerizzata (TC), in angiografia e in urografia. Alcune stime hanno indicato che attualmente nel mondo vengano somministrate circa 60 milioni di dosi all anno. [1] Nel 2002, in Italia, sono state effettuate procedure angiografiche diagnostiche e interventistiche e tale numero aumenta con un tasso di crescita annuo dell 8%. [1] Inoltre, da un lato cresce la popolazione a rischio di sviluppare nefropatia da mezzo di contrasto per l aumento dell età media delle patologie concomitanti come il diabete, delle situazioni ana-

2 146 Colombo et al. tomiche complesse che richiedono elevati volumi di mezzo di contrasto, mentre dall altro cresce la sensibilità e l attenzione del medico nei confronti della prevenzione di questa problematica. [2-5] La nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CIN) viene definita come deterioramento acuto della funzionalità renale caratterizzato da un incremento della creatinina sierica (scr) del 25% o superiore a 0,5 mg/dl (4,4 µmol/dl) rispetto ai valori di base, incremento che in assenza di fattori causali alternativi si verifica entro 3 giorni dalla somministrazione di MdC. Sebbene il danno renale indotto dal MdC sia di solito transitorio e la creatinina ritorni ai valori basali entro 2 settimane nel 75% dei casi, [6] in particolare nei pazienti a rischio la nefrotossicità da MdC può manifestarsi come insufficienza renale acuta, con insorgenza di oliguria, entro 24 ore dalla somministrazione, incremento della creatininemia > 5 mg/dl e necessità di ricorso alla dialisi (il 7,7 per mille dei pazienti sottoposti a procedure che richiedono l utilizzo di MdC). [7] Tuttavia, come segnalato in diversi studi, la reale incidenza di CIN appare ampiamente variabile a seconda dei gruppi analizzati: nella popolazione generale essa si aggirerebbe sull 1-3%, [2-5] mentre salirebbe al 20-50% nei pazienti ad alto rischio, anche se queste stime risultano approssimative, in quanto desunte da valutazioni retrospettive su popolazioni di pazienti selezionate. Esse tendono inoltre a sottostimare la reale rilevanza epidemiologica del fenomeno, sia perché il monitoraggio dei parametri renali non viene sistematicamente effettuato dopo l esame diagnostico nella routine clinica, sia perché la dimissione del paziente viene solitamente effettuata entro 24 ore dalla procedura. Lo sviluppo di CIN si associa infatti a un significativo incremento del rischio di mortalità a 1 anno, compreso tra il 20% e il 40%, e a una elevata incidenza di eventi cardiovascolari durante l ospedalizzazione e nel lungo termine. Contribuiscono alla probabilità e alla frequenza d insorgenza di CIN sia fattori dipendenti dalle condizioni cliniche del paziente, sia fattori direttamente correlati all intervento. Tra i primi una preesistente nefropatia sembra essere da sola il più importante fattore di rischio: le probabilità di sviluppare una CIN aumentano esponenzialmente in relazione al crescere dei valori basali di creatinina sierica al di sopra di 1,5 mg/dl; in generale nei pazienti che presentano una compromissione preesistente della funzionalità renale, il rischio di danno nefrotossico aumenta di più di 20 volte. In particolare, la popolazione da considerarsi a maggior rischio in assoluto è quella in cui la funzionalità renale compromessa è associata al diabete per tre tipi di cause possibili: maggiore propensione a disturbi metabolici, associati sia all insufficienza renale sia al diabete, che possono scatenare trombosi, emorragie, disturbi elettrolitici o ristenosi accelerata; differenze nel substrato vascolare che alterano la risposta al trattamento; presenza di un quadro clinico più severo (per esempio insufficienza ventricolare sinistra, malattia vascolare periferica, ipotensione o ipovolemia) con una prognosi più sfavorevole. Secondo un analisi retrospettiva del Mayo Clinic Registry, [8] che ha cercato di determinare l incidenza, i fattori di rischio e le implicazioni prognostiche dell insufficienza renale acuta, è possibile affermare che i pazienti con diabete e con livelli di creatinina plasmatica basale inferiori a 2 mg/dl sono a più alto rischio rispetto ai pazienti senza diabete, mentre tutti i pazienti con valori di creatinina superiori a 2 mg/dl sono ad alto rischio di insufficienza renale acuta. All analisi multivariata, l insufficienza renale acuta è infatti risultata associata al valore basale della creatinina plasmatica, all infarto acuto del miocardio, allo shock e al volume del mezzo di contrasto somministrato. Altri fattori che possono aumentare il rischio sono legati al paziente e includono: disidratazione, età avanzata, scompenso cardiaco congestizio, eventuale precedente episodio nefrotossico indotto da MdC e somministrazione concomitante di farmaci nefrotossici, quali per esempio FANS o aminoglicosidi. [9] I fattori procedurali associati allo sviluppo di una CIN riguardano sia la quantità di MdC (con una crescita progressiva del rischio al crescere del volume impiegato), sia il tipo di MdC. A tale riguardo il rischio appare maggiore con mezzi di contrasto ionici ad alta osmolarità come ditriazoato (MdC di prima generazione) e si riduce con i mezzi di contrasto a bassa osmolarità, come ioexolo o iopromide (MdC di seconda generazione), mentre risulta ancora più basso con i mezzi di contrasto non ionici, isoosmolari con il sangue, come iodixanolo (MdC di terza generazione). [10-12]

3 Analisi dei costi della nefropatia indotta da mezzo di contrasto 147 Da quanto riportato è evidente come la nefropatia sia una conseguenza medica ed economica rilevante nell impiego dei MdC, in particolare per le categorie di pazienti ad alto rischio sopra citate. [11-13] È tuttavia importante considerare non solo la validità clinica associata alle nuove procedure diagnostiche o ai mezzi impiegati, ma anche il loro costo. A questo proposito in letteratura esistono diversi studi che hanno valutato il costo dei diversi MdC. Steinberg et al. [13] hanno confrontato mezzi di contrasto ionici ad alta e bassa osmolarità in pazienti sottoposti a Percutaneous Coronary Intervention (PCI), stimando i costi per eventi avversi moderati in US$ per tutti i pazienti e US$ per i pazienti ad alto rischio. Barret et al. [12] hanno studiato il costo-utilità di mezzi di contrasto ionici ad alta e bassa osmolarità in pazienti sottoposti a cateterizzazione cardiaca diagnostica, mediante un modello decisionale. Il costo per QALY (Quality-Adjusted Life Year, anno di vita ponderato per la qualità) guadagnato è risultato essere, rispettivamente per pazienti ad alto e basso rischio, pari a US$ 649 e US$ , stimando queste cifre dal punto di vista della società. [14] Calvo et al. [15] hanno individuato un costo incrementale per singolo caso di prevenzione di gravi eventi avversi in pazienti sottoposti a urografia, stimato in US$ e US$ rispettivamente per pazienti ad alto e basso rischio. [16] Nonostante questi lavori risalgano a una decina di anni fa, e quindi prendano in considerazione solo confronti tra MdC ad alta e bassa osmolarità, essi indicano che le differenze nei costi tra MdC ad alta e bassa osmolarità sono fortemente dipendenti dal profilo di rischio del paziente. È quindi importante identificare i gruppi di pazienti in cui i benefici da rischio ridotto di eventi avversi sono maggiori rispetto al costo maggiore dei MdC. Lo studio NEPHRIC Recentemente, Aspelin et al. [17] hanno presentato i risultati dello studio prospettico, randomizzato, condotto in doppio cieco, NEPHRIC (Nephrotoxicity in High Risk Patients Study of Iso-Osmolar And Low- Osmolar Non-Ionic Contrast Media), effettuato in 17 centri localizzati in cinque Paesi europei (Danimarca, Francia, Germania, Spagna, Svezia). I pazienti coinvolti nello studio NEPHRIC sono stati 129, arruolati nel periodo di tempo compreso tra gennaio 1999 e settembre Il protocollo dello studio NEPHRIC è stato approvato dai Comitati Etici di ogni centro partecipante e dalle autorità sanitarie secondo la legislazione vigente in ogni Paese partecipante. Lo studio NEPHRIC era disegnato per confrontare la tollerabilità renale di un MdC isosmolare rispetto a uno a bassa osmolarità in pazienti ad alto rischio di CIN con funzionalità renale compromessa, associata al diabete (creatinina tra 1,5 e 3,5 mg/dl), sottoposti ad angiografia coronarica o periferica. Sono stati confrontati pazienti ai quali è stato somministrato iodixanolo (IOCM) rispetto a pazienti studiati con un monomero non-ionico a bassa osmolarità, ioexolo (LOCM). L obiettivo principale consisteva nel confronto tra gli effetti di due MdC sulla funzionalità renale nella popolazione sopra descritta. L endpoint primario valutato è stato il picco della creatinina sierica avutosi entro le 72 ore successive alla procedura. I due gruppi sperimentali in cui sono stati utilizzati IOCM o LOCM erano simili dal punto di vista delle caratteristiche demografiche e basali, come per esempio la sede della procedura, con differenze significative nell indice di massa corporea medio e nella durata del diabete (Tabella I). L analisi ha evidenziato una differenza significativa nell endpoint primario tra i due gruppi a confronto, laddove il valore massimo della creatinina sierica è risultato minore nel gruppo IOCM rispetto a quello LOCM (0,13 mg/dl vs 0,55 mg/dl, p = 0,001), con un aumento della creatinina 0,5 mg/dl nel 3% dei pazienti trattati con iodixanolo (IOCM) rispetto al 26% di quelli trattati con LOCM (p < 0,002) [Tabella II, Fig. 1). Nello studio vengono riportati anche gli eventi avversi occorsi, correlati e non correlati al MdC: gli eventi avversi gravi (renali e/o cardiovascolari) correlati al MdC nel gruppo IOCM sono stati lo 0%, nel gruppo LOCM il 14,7%. L incidenza di CIN (intesa come incremento della scr 0,5 mg/dl) è stata stimata nel 3% contro il 26% nei gruppi iodixanolo e ioexolo, rispettivamente; quindi la differenza dell incidenza di nefropatia è stata stimata superiore di 11 volte con ioexolo (LOCM) rispetto a iodixanolo (IOCM).

4 148 Colombo et al. Tabella I. Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti Caratteristiche Gruppo iodixanolo Gruppo ioexolo Gruppo iodixanolo meno gruppo ioexolo (n = 64) (n = 65) (IC 95%) Età (anni) 71,1 ± 6,0 70,6 ± 8,6 0,5 (da 1,9 a 3,2) Sesso Maschi, n Femmine, n Peso (kg) 75,6 ± 12,4 77,2 ±14,4 0,7 (da 5,3 a 4,0) Indice di massa corporea (BMI) 26,8 ± 3,4 28,5 ± 5,1 1,7 (da 3,1 a 0,2) Durata del diabete mellito (anni) 12,8 ± 9,8 18,0 ± 12,2 5,2 (da 9,5 a 1,0) Concentrazione sierica di creatinina 1,49 ± 0,53 1,60 ± 0,52 0,11 (da 0,29 a 0,07) al tempo basale (mg/dl) Come anticipato, in letteratura emerge che il costo dell impiego di MdC è fortemente dipendente dal profilo del paziente (ad alto rischio o meno), [12,13,15] e solo tenendo conto di questo aspetto l analisi economica può essere utile nel supportare la decisione clinica sulla preferenza di un MdC rispetto a un altro nel caso del singolo paziente. In letteratura soltanto uno studio ha analizzato iodixanolo, suggerendone vantaggi sia clinici sia economici nel confronto con ioxaglate, utilizzando dati relativi a Francia e Spagna e prezzo unitario per pazienti ad alto rischio sottoposti a PCI. [18] Pazienti (n.) 18 Ioexolo 16 Iodixanolo ,5 mg/dl 1,0 mg/dl Aumento del valore massimo di creatinina sierica Il vantaggio clinico associato a un minore numero di eventi avversi dovuti all utilizzo di MdC potrebbe determinare un vantaggio economico per iodixanolo (IOCM) rispetto a ioexolo (LOCM). In questa prospettiva, obiettivo del presente lavoro è quello di analizzare i costi di iodixanolo (IOCM) rispetto a ioexolo (LOCM) nei pazienti ad alto rischio sopra indicati, nella realtà italiana. Materiali e metodi I dati clinici utilizzati in questa valutazione economica derivano dallo studio NEPHRIC, mentre quelli sull utilizzo di risorse, oltre che dallo studio NEPHRIC, sono ricavati dall analisi delle cartelle cliniche dei pazienti arruolati nello studio. In accordo con quanto pubblicato nella letteratura scientifica, [14,16,19,20] nello studio si è supposto che l efficacia dei mezzi di contrasto in termini di qualità dell immagine fosse uguale e che invece esistesse una differenza nel profilo di tollerabilità. Fig. 1. Differenze nella nefrotossicità tra iodixanolo e ioexolo. Le barre indicano il numero di pazienti con l aumento della concentrazione di creatinina sierica tra il tempo basale e le 72 ore superiore ai valori di riferimento. 0,5 mg/dl e 1,0 mg/dl sono due valori di riferimento comunemente utilizzati in nefropatia. Analisi dei costi Tabella II. Aumento del picco della concentrazione di creatinina sierica, dal tempo basale alle 72 ore L analisi dei costi è stata condotta dal punto di vista dell ospedale, prospettiva ritenuta più rilevante dato che la maggior parte degli eventi avversi e il re- Gruppo Pazienti (n.) Aumento nella concentrazione sierica di creatinina Media ± DS (IC 95%) Mediana Range Iodixanolo (mg/dl) 64 0,13 ± 0,22 (da 0,08 a 0,18) 0,10 da 0,21 a 0,84 Ioexolo (mg/dl) 65 0,55 ± 0,98 (da 0,36 a 0,85) 0,21 da 0,24 a 5,42

5 Analisi dei costi della nefropatia indotta da mezzo di contrasto 149 lativo utilizzo di risorse associato all angiografia si manifestano entro pochi giorni dalla procedura effettuata. [21] I costi sono presentati in Euro ( ) all anno 2003 e sono stati calcolati moltiplicando le unità di risorsa utilizzate per il loro costo unitario. Nel confronto tra i due gruppi di pazienti in studio sono stati considerati: il costo medio di ospedalizzazione e i costi specificamente collegati all impiego del mezzo di contrasto. Le risorse utilizzate sono state registrate come tali dagli sperimentatori e raccolte fino al giorno della dimissione ma non oltre 1 mese dopo l angiografia. Il costo dell angiografia non è stato incluso in alcuna delle due metodologie di calcolo. Ospedalizzazioni Il costo medio di ospedalizzazione include i costi dei giorni di degenza, dell utilizzo del mezzo di contrasto, dei farmaci e delle diverse procedure ospedaliere effettuate, considerati a partire dal giorno dell angiografia. I costi di ricovero sono stati calcolati in base al numero di giorni trascorsi nei diversi reparti e al numero e al tipo di interventi diagnostici e terapeutici ricevuti. Il costo giornaliero dei diversi reparti è stato calcolato utilizzando i dati resi disponibili dal sistema di contabilità analitica dell Azienda Ospedaliera di Busto Arsizio (Varese), mentre il costo degli interventi e degli esami è stato calcolato in base alle tariffe pubblicate sul Tariffario delle prestazioni specialistiche e ambulatoriali della Regione Lombardia. [22] Il costo unitario per un posto letto per tipo di reparto e il numero di giorni trascorsi in ogni reparto sono presentati nella Tabella III. I costi diretti oggetto di valutazione sono stati i costi di ospedalizzazione (riferiti all anno 2003), in particolare il materiale sanitario (presidi chirurgici, materiale diagnostico, protesi e materiale per emodialisi), quello tecnico-economale e i costi del personale. Inoltre, sono stati raccolti i dati relativi all utilizzo di tutti i farmaci, ma sono stati considerati solo i costi dei farmaci non impiegati prima dell intervento angiografico o di quelli il cui dosaggio è stato incrementato dopo l angiografia. Questo metodo è stato utilizzato per evitare un possibile effetto sull analisi delle differenze legate all uso dei farmaci tra i due gruppi rispetto al caso-base (baseline). I prezzi unitari dei farmaci sono stati calcolati utilizzando il Prontuario Farmaceutico 2003, ridotti del 50%. Costi collegati all impiego del mezzo di contrasto In questa tipologia di costi sono stati inclusi solo quelli specificamente collegati all impiego del mezzo di contrasto, quali il costo del mezzo di contrasto stesso e i costi sostenuti per trattare gli eventi avversi collegati. La valutazione di tali costi consente di evitare l aggiunta di ulteriori variabili di costo non legate all intervento angiografico stesso (approccio a costi differenziali). È stato calcolato il costo addizionale per evento avverso evitato. Tabella III. Giorni di ricovero per reparto e costi unitari Analisi statistica Per analizzare l influenza del mezzo di contrasto sui costi ospedalieri è stato utilizzato il modello dell azzardo proporzionale di Cox. Poiché i dati dei co- Risorse utilizzate Ioexololo (n = 64) Iodixanolo (n = 61) Costo per giornata di degenza ( ) Giorni di ricovero (n.) Giorni di ricovero (n.) Unità di terapia intensiva ,46 Medicina interna ,37 Endocrinologia ,31 Nefrologia ,50 Unità coronarica ,06 Cardiologia ,79 Cardiochirurgia ,40 Reumatologia ,31 Pneumologia ,05

6 150 Colombo et al. sti a livello di paziente, normalmente hanno una distribuzione asimmetrica, i test basati sulla distribuzione normale possono non essere appropriati per effettuare confronti tra i gruppi. [23] Quando le assunzioni che sottostanno all utilizzo dei test parametrici non sono rispettate, si utilizzano test di tipo non parametrico. Il metodo non parametrico da noi utilizzato (bootstrap) [24] consiste in un ricampionamento che ricrea i dati campionari tramite ricampionamenti ripetuti effettuati con una selezione casuale (con reimmissione) dei dati dal campione originale, dal quale vengono calcolati i parametri di interesse quali la media e la differenza media. [25] L utilizzo di questo metodo si sta diffondendo in circostanze simili alle nostre per l analisi della differenza dei costi medi di ospedalizzazione tra due gruppi. L intervallo di confidenza al 95% è stato calcolato utilizzando il 2,5 e 97,5 percentile della differenza media calcolata col metodo bootstrap tramite 5000 replicazioni. Lo stesso metodo non parametrico è stato applicato per analizzare i costi legati al mezzo di contrasto e i tassi di incidenza degli eventi avversi. Il confronto tra i costi di ospedalizzazione dei pazienti dei due gruppi di mezzi di contrasto è stato effettuato anche mediante un modello di regressione lineare, il quale tiene in considerazione l esistenza di differenze tra gruppi al tempo basale. Poiché i dati di costo sono spesso distribuiti in maniera non normale, al fine di utilizzare il modello di regressione i dati sono stati trasformati. La trasformazione utilizzata è stata quella del metodo di Box-Cox. Questo metodo trasforma la variabile dipendente e/o la variabile indipendente per normalizzare i residui. Il modello utilizzato nell analisi è il seguente: y (θ) = β 1 x 1 + β 2 x β n x n + ε dove y è la variabile dipendente trasformata, x n sono le variabili indipendenti e β n sono i coefficienti. La trasformazione di Box-Cox è definita come y (θ) = (y (θ) 1) / θ. Questo significa che y (θ) = (y 1) quando θ = 1, che y (θ) = ln(y) quando θ = 0 e y (θ) = (1 1/y) quando θ = 1. L età, il sesso, il tipo di mezzo di contrasto e il tipo di procedura ospedaliera sono stati inclusi nel modello come variabili indipendenti. Risultati Pazienti partecipanti allo studio Nella valutazione economica sono stati presi in considerazione 125 dei 129 pazienti arruolati nello studio clinico (61 nel gruppo iodixanolo e 64 nel gruppo ioexolo); di questi 122 sono stati sottoposti ad angiografia coronarica con o senza PCI e tre ad angiografia periferica. Non è stato possibile raccogliere i dati relativi a quattro pazienti perché gli sperimentatori che partecipavano allo studio clinico hanno lasciato il centro in cui lavoravano (tre pazienti trattati con iodixanolo) oppure perché i dati del paziente non erano disponibili (un paziente trattato con ioexolo). Quest ultimo paziente ha sviluppato un disordine gastrointestinale classificato come reazione avversa non grave. Nessuno di questi quattro soggetti ha avuto un incremento 4,4 µmol/dl, indicativo di nefropatia indotta da mezzo di contrasto. L esclusione di questi soggetti non ha modificato i risultati dello studio clinico. Eventi avversi Sette dei 125 pazienti inclusi nell analisi hanno manifestato un evento avverso correlato al MdC, mentre un paziente ne ha manifestati due. Degli eventi avversi correlati al mezzo di contrasto, due non gravi (orticaria e nausea) si sono verificati nel gruppo trattato con iodixanolo (IOCM) [0,03 eventi avversi/paziente] e sette gravi in quello trattato con ioexolo (LOCM) [0,11 eventi avversi/paziente]. Di questi, sei erano un insufficienza renale acuta e uno un aritmia. La differenza in eventi avversi per paziente tra i due gruppi, stimata mediante il metodo bootstrap, è risultata pari a 0,077 (IC 95%: 0,0018-0,019). Analisi dei costi Costi ospedalieri totali La durata media dell ospedalizzazione, dalla procedura angiografica alle dimissioni, è risultata di 4,2 giorni e il costo medio totale dell ospedalizzazione è risultato di Il costo medio nel gruppo iodi-

7 Analisi dei costi della nefropatia indotta da mezzo di contrasto 151 xanolo e in quello ioexolo è stato rispettivamente di ed Il costo nei soggetti con e senza reazioni avverse è risultato pari a ed 2.631, rispettivamente. Le differenze nei costi medi per paziente delle ospedalizzazioni totali, dei giorni di degenza, degli interventi aggiuntivi, dei mezzi di contrasto e dei farmaci tra i due gruppi sono riportate nella Tabella IV. Costo delle reazioni avverse al mezzo di contrasto Il costo medio per paziente del trattamento delle reazioni avverse al farmaco nei due gruppi è stato stimato rispettivamente pari a 0,30 ed 440,10 per iodixanolo e ioexolo (Tabella IV). Il costo del trattamento delle reazioni avverse al farmaco deriva principalmente dalla cura delle insufficienze renali acute del gruppo ioexolo (Tabella V). La differenza Tabella IV. Eventi avversi inclusi nell analisi e costi per il loro trattamento di costo tra i gruppi iodixanolo e ioexolo associata al trattamento dell evento avverso è pari a 441,7 (IC 95%: 1263,7-17,0), statisticamente significativa (p 0,01), è presentata nella Tabella VI. Iodixanolo ha dimostrato di essere il mezzo di contrasto caratterizzato sia da un più basso costo medio, sia da una minore incidenza di eventi avversi rispetto a ioexolo, ovvero è risultato l alternativa dominante. Per stimare l incertezza abbiamo utilizzato il metodo non parametrico del bootstrap con circa 5000 ricampionamenti di eventi avversi con i relativi costi. I risultati ottenuti mostrano che iodixanolo è dominante su ioexolo nell 85% dei campioni; tale valore percentuale può essere interpretato come la probabilità che iodixanolo domini ioexolo. Inoltre i risultati dell analisi di regressione mostrano che iodixanolo è associato a costi di ospedalizzazione minori (p = 0,05) rispetto a ioexolo (Tabella VII). Evento avverso correlato Gravità Durata Esito al VII giorno Costo per il trattamento con il mezzo di contrasto dell evento avverso ( ) Gruppo iodixanolo (n = 61) Orticaria Non grave 2 giorni Guarito 15,5 Nausea Non grave 1 ora Guarito 2,1 Costo medio 0,30 Gruppo ioexolo (n = 64) Insufficienza renale acuta Grave 7 giorni Guarito 2.609,7 Insufficienza renale acuta Grave < 7 giorni Guarito 42,5 Insufficienza renale acuta Grave ND Riporta conseguenze 1.043,5 Aritmia Grave 13 giorni Deceduto Insufficienza renale acuta Grave 22 giorni Riporta conseguenze ,9 Insufficienza renale acuta Grave < 7 giorni Guarito 2.284,0 Insufficienza renale acuta Grave ND Riporta conseguenze 17,8 Costo medio 440,00 ND = non disponibile. Il costo per il trattamento dell evento avverso include: costi sostenuti per i giorni di ricovero, l utilizzo di farmaci, test di laboratorio e altri interventi ospedalieri. Il paziente ha avuto due eventi avversi: il costo presentato è il costo totale del trattamento degli eventi avversi. Dimesso dall ospedale, ma con valori di creatinina non ancora nella norma rispetto ai valori all arruolamento. Tabella V. Tipologie di costo e costi ospedalieri totali ( ) Iodixanolo Ioexolo Differenza Pazienti (n.) Media DS Pazienti (n.) Media DS Mezzo di contrasto 61 57,4 31, ,4 22,5 13,1 Farmaci 61 28,6 42, ,0 33,9 2,5 Ospedalizzazioni , , , ,6 344,2 Procedure ospedaliere , , , ,4 538,8 Costo ospedaliero totale , , , ,7 871,6

8 152 Colombo et al. Tabella VI. Campione bootstrap Tipologia di costo Campione bootstrap Valori bootstrap Differenza media* IC 95% Costo ospedaliero totale ( ) 871, ,1 135,0 Costi per trattare l evento avverso ( ) + 441, ,7 17,0 Costo del mezzo di contrasto ( ) 13,0 3,7 23,2 * Differenza = costo iodixanolo costo ioexolo. + Include i costi di ospedalizzazione, del follow-up medico, dei trattamenti farmacologici, dei test di laboratorio e delle procedure ospedaliere. Basato sul prezzo per mg di iodixanolo e ioexolo, rispettivamente di 0,35 e di 0,27. Discussione I recenti sviluppi nel campo dei mezzi di contrasto a base di iodio hanno portato a un progressivo miglioramento della sicurezza e della tollerabilità di questi prodotti, in modo particolare per i pazienti a rischio di complicanze. Sperimentazioni cliniche hanno mostrato un miglioramento, dal punto di vista della sicurezza, dei mezzi di contrasto a bassa osmolarità rispetto a quelli ad alta osmolarità in termini di nefropatie indotte dal mezzo di contrasto. [11,26,27] Nello studio di Rudnick et al., [11] per esempio, i pazienti diabetici che avevano ricevuto un mezzo di contrasto ad alta osmolarità (HOCM) hanno una possibilità di incorrere in nefropatie indotte dal mezzo di contrasto tre volte più elevata rispetto a pazienti che avevano ricevuto un MdC a bassa osmolarità (LOCM). Oltre ai benefici per i pazienti determinati da una riduzione degli eventi avversi associati al mezzo di contrasto, esistono anche benefici economici, determinati da un minore consumo di risorse sanitarie quando si utilizza un mezzo di contrasto caratterizzato da una migliore tollerabilità. L analisi dei costi condotta ha evidenziato che iodixanolo (IOCM) presenta sia un minore costo sia un migliore profilo di sicurezza in termini di reazioni avverse al mezzo di contrasto. Il costo medio per paziente del trattamento di una reazione avversa grave è significativamente più basso nel gruppo iodixanolo (IOCM) rispetto al gruppo ioexolo (LOCM), con una differenza di 440 (p < 0,01), a fronte di un incremento di soli 13 del mezzo di contrasto. Sebbene il costo per paziente del mezzo di contrasto iodixanolo sia più alto rispetto a quello di ioexolo, il costo inferiore associato al trattamento del minor numero di eventi avversi rende iodixanolo (IOCM) più conveniente rispetto a ioexolo (LOCM) dal punto di vista dell ospedale. La diagnosi delle insufficienze renali acute è stata clinicamente definita dagli sperimentatori dello studio NEPHRIC in ogni centro. Altri studi hanno mostrato che l insufficienza renale acuta è associata a costi elevati. [28] Nel lavoro di Dimick et al. (2002) [28] è stato per esempio riportato un incremento del 30% del costo medio per paziente con complicanza (US$ vs US$ ), il che supporta ulteriormente i risultati presentati nel nostro lavoro. Tabella VII. Regressione di Box-Cox effettuata sui costi ospedalieri totali Coefficienti χ 2 Probabilità del χ 2 Gradi di libertà del χ 2 Età 0,0503 2,268 0,132 1 Sesso 0,4754 0,929 0,335 1 Angiografia con PTCA 0,4381 0,523 0,469 1 Mezzo di contrasto 0,9295 3,858 0,050 1 Costante 10,94106 Coefficienti ES Probabilità di z IC 95% Teta (θ) 0,1435 0, ,004 da 0,0453 a 0,2417 PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.

9 Analisi dei costi della nefropatia indotta da mezzo di contrasto 153 La presente analisi economica ha valutato le caratteristiche dei costi di iodixanolo applicabili nel contesto italiano, basandosi sui risultati dello studio internazionale NEPHRIC, il quale non includeva pazienti italiani. Questo rende sicuramente necessario un ulteriore approfondimento dei risultati di questo lavoro alla luce di possibile modifiche dei trattamenti degli eventi avversi da MdC nel contesto e nella pratica clinica italiani. Un ulteriore limite della presente analisi può essere costituito dal fatto che la dimensione del campione di pazienti utilizzato è stata calcolata nello studio originale per cogliere potenziali differenze negli esiti clinici, fornendo un campione che può essere definito di piccole dimensioni dal punto di vista di un analisi economica. La variabilità dei costi tra i pazienti è risultata piuttosto elevata; i pazienti con costi molto alti possono avere influenzato sia la media sia la varianza dei costi ospedalieri dell intero campione. Nelle valutazioni economiche, calcolare i costi medi di ospedalizzazione tra i gruppi di confronto presenta il vantaggio di includere tutti i possibili costi rilevanti; tuttavia, casi particolari e potenzialmente costosi nell utilizzo delle risorse potrebbero influenzare il costo medio per paziente e la sua variabilità. L inclusione dei soli costi legati all utilizzo del MdC ha potenzialmente evitato in questa analisi il problema di considerare costi non direttamente correlati al trattamento del paziente (che aumentano la variabilità), ma può comportare limiti dovuti a una certa soggettività dello sperimentatore nell includere solamente quelle risorse effettivamente correlate alle reazioni avverse. In questa analisi sono stati, infine, considerati solo i costi diretti sostenuti dall ospedale, mentre non sono state valutate le perdite in termini di salute dei pazienti o la riduzione in termini di qualità della vita che alcuni pazienti con eventi avversi hanno certamente sperimentato. Infine, quest analisi è stata condotta dal punto di vista dell ospedale, considerando per i costi ospedalieri solo quei costi e quegli eventi avvenuti entro i 7 giorni successivi all angiografia e fino a 1 mese per i costi dovuti agli eventi avversi del mezzo di contrasto. Bisogna sottolineare, tuttavia, che le nefropatie indotte dal mezzo di contrasto possono avere conseguenze a lungo termine che possono condurre persino a un aumento della morbilità e della mortalità. [8,29] Ciò significa che la scelta di questo relativamente breve orizzonte temporale può sottostimare i benefici economici nel lungo periodo generati dal numero inferiore di pazienti che devono ricorrere alla dialisi dopo la somministrazione di iodixanolo. Il presente lavoro di analisi dei costi ha evidenziato alcune importanti questioni economiche che meritano ulteriori approfondimenti conoscitivi. Per esempio, il costo del mezzo di contrasto (e specialmente la differenza tra i costi dei mezzi di contrasto) risulterebbe estremamente basso rispetto al costo totale di un intervento coronarico. Inoltre, bisogna tenere presente che, se in un gruppo di 1000 pazienti un solo paziente sperimentasse un insufficienza renale acuta grave (ossia la situazione in cui il paziente entra in dialisi e più organi vengono colpiti), il suo costo potrebbe raggiungere (come indicato dalla presente analisi) circa i ,9. Se il costo di acquisto di un MdC meno nefrotossico è di 13 in più per paziente, questo vorrebbe dire che in 1000 pazienti ad alto rischio si potrebbe utilizzare questo farmaco ed esso manterrebbe ancora, sulla base di questa analisi, un vantaggio economico per l ospedale. In questa analisi la minore incidenza di gravi eventi avversi imputabili all utilizzo di IOCM (iodixanolo) si riflette in minori costi e maggiore efficacia, indicando che iodixanolo risulta essere un farmaco costo-efficace rispetto a LOCM, in pazienti con diabete o funzionalità renale compromessa che si sottopongono ad angiografia. Ringraziamenti Questa ricerca è stata resa possibile da un grant messo a disposizione da Amersham Health srl, parte di G.E. Healthcare, Saluggia (VC). Si ringraziano la Dr.ssa Giuliana Galeotti di S.A.V.E. Studi Analisi Valutazioni Economiche, e la Dr.ssa Deborah Patitucci di Amersham Health per il contributo bibliografico e il prezioso aiuto fornito nella stesura del manoscritto. Bibliografia 1. Sangiorgi G, Briguori C, Corvaja N, et al. Mezzi di contrasto e safety renale-cardiaca nel laboratorio di emodinamica. Emodinamica 2003; 34: 2-8

10 154 Colombo et al. 2. Rich MW, Crecelius CA. Incidence, risk factors and clinical course of acute renal insufficiency after cardiac catheterization in patients 70 years or older. Arch Intern Med 1995; 150: Schwab SJ, Hlatky MA, Pieper KS, et al. Contrast nephrotoxicity: a randomized controlled trial of a nonionic and an ionic radiographic contrast agent. N Engl J Med 1989; 320: Solomon R, Werner C, Mann D, et al. Effects of saline, mannitol, and furosemide on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994; 331: Stevens MA, McCullogh PA, Tobin PJ, et al. A prospective randomized trial of prevention measures in patients at high risk for contrast nephropathy: results of the PRINCE study (prevention of radiocontrast induced nephropathy clinical evaluation). J Am Coll Cardiol 1999; 33: Porter GA. Contrast-associated nephropathy: presentation, pathophysiology, and management. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: Scanlon PJ, Faxon DP, Audet AM, et al. The ACC/AHA guidelines for coronary angiography: a report of the ACC/AHA task force on practice guidelines (Committee on Coronary Angiography). J Am Coll Cardiol 1999; 33: Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105: Morcos SK, Thomsen HS, Webb JA. Contrast-media-induced nephrotoxicity: a consensus report. Eur Radiol 1999; 9: Barrett BJ, Carlise EJ. Meta-analysis of the relative nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media. Radiology 1993; 188: Rudnik MK, Goldfarb S, Wexler L, et al. Nephrotoxicity of ionic and non-ionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. The Iohexol Cooperative Study. Kidney Int 1995; 47: Barret BJ, Parfrey PS, Foley RN, et al. An economic analysis of strategies for the use of contrast media for diagnostic cardiac catheterization. Med Decis Making 1994; 14: Steinberg EP, Moore RD, Powe NR, et al. Safety and costeffectiveness of high-osmolality as compared with lowosmolality contrast material in patients undergoing cardiac angiography. N Engl J Med 1992; 326: Klow NE, Levorstad K, Berg KJ, et al. Iodixanol in cardioangiography in patients with coronary artery disease. Tolerability, cardiac and renal effects. Acta Radiol 1993; 34: Calvo MV, Pilar del Val M, Mar Alvarez M, et al. Decision analysis to assess cost-effectiveness of low-osmolality contrast medium for intravenous urography. Am J Hosp Pharm 1992; 49: Singh K, Sundgren R, Bolstad B, et al. Iodixanol in abdominal digital subtraction angiography. A randomized, double-blind, parallel trial with iodixanol and iohexol. Acta Radiol 1993; 34: Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003; 348: Danchin N, Macaya C, Tao WY. Economic analysis of the use of contrast media during percutaneous coronary intervention (PCI) in France and Spain. Value Health 2003; 6: Fischbach R, Landwehr P, Lackner K, et al. Iodixanol vs. iopamidol in intravenous DSA of the abdominal aorta and lower extremity arteries: a comparative phase-iii trial. Eur Radiol 1996; 6: Hill JA, Cohen MB, Kou WH, et al. Iodixanol, a new iso-osmotic contrast agent compared with iohexol in cardiac angiography. Am J Cardiol 1994; 74: Thorstensen O, Albrechtsson U, Calissendorff B, et al. Iodixanol in femoral arteriography. A randomized, double-blind, phase III, parallel study with iodixanol 270 mg I/ml and iohexol 300 mg I/ml. Acta Radiol 1994; 35: Regione Lombardia. Tariffario delle prestazioni specialistiche e ambulatoriali della Regione Lombardia, gennaio Briggs AH, Gray AM. Handling uncertainty when performing economic evaluation of healthcare interventions. Health Technol Assess 1999; 3: Drummond MF, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford: Oxford University Press, Efron B, Tibshirani R. An Introduction to the Bootstrap. Boca Raton, FL: CRC Press, Barrett BJ, Parfrey PS, Vavasour HM, et al. Contrast nephropathy in patients with impaired renal function: high versus low osmolar media. Kidney Int 1992; 41: Taliercio CP, Vliestra RE, Ilstrup DM, et al. A randomized comparison of nephrotoxicity of iopamidol and diatrizoate in high risk patients undergoing cardiac angiography. J Am Coll Cardiol 1991; 17: Dimick JB, Pronovost PJ, Cowan JA, et al. Complications and costs after high-risk surgery: where should we focus quality improvement initiatives? J Am Coll Surg 2003; 196: Gruberg L, Mehran R, Dangas G, et al. Acute renal failure requiring hemodialysis after percutaneous coronary intervention. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 52 (4): Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Giorgio L. Colombo, S.A.V.E - Studi Analisi Valutazioni Economiche, Via Previati 74, Milano giorgio.colombo@savestudi.it