Composti Eterociclici aromatici esatomici

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1 ( o ) ( o ) ( o ) X 2 piridina ione piridinio X = : ione pirillio X = S: ione tiopirillio la piridina è un liquido di odore sgradevole, è una base debole pka = 5.2 è miscibile con l'acqua; è usato anche come solvente E ris.: kcalmole -1 Forme di risonanza

2 Sintesi del nucleo piridinico di antzsch La reazione di formazione della diidropiridina è una reazione one-pot. Il prodotto di reazione si ottiene per ossidazione dell'intermedio; può essere idrolizzato e decarbossilato. Et 2 C C C 2 Et Et 2 C C 2 Et ossid. Et 2 C C 2 Et 3 Et 2 C C= Et 2 C C - 2 Et 2 C C C 2 Et Et 2 C C 2 Et 3 Et 2 C C 2 Et Et 2 C C 2 Et

3 3 2 2,4-pentadione 2 C 2 2 S 4 Et BaC 3 2-idrossi-4,6-dimetilpirimidina Et 2 S C 2 S

4 eattività all azoto 1a. py acido formazione del sale es. py Cl cloruro di piridinio K b = (ammina alifatica K b ca. 10-4, doppietto in orbitale sp 2 ) py C 3 I I C 3 ioduro di -metilpiridinio py C 3 CCl Cl CC 3 complesso usato per le acetilazioni controllate py S 3 2a. Formazione di -ossidi S 3 complesso usato per le solfonazioni controllate MCPBA CCl 3, 0 C MCPBA: acido m-cloroperbenzoico - reattivo sia con elettrofili che con nucleofili

5 eattività al carbonio - eattività con gli elettrofili. L anello è fortemente disattivato per la presenza dell azoto elettronattrattore. La reazione decorre in basse rese e con condizioni di reazione drastiche. La sostituzione avviene in posizione 3. Le acilazioni e alchilazioni di FC non avvengono. 3 K 3, 2 S 4, 300 C 5% 2 S 4, 350 C S 3 Br 2, 300 C Br Attacco in 2 o 4 Attacco in 3 E E E E E E E instabile E E E

6 eattività al carbonio - eattività con nucleofili. La piridina è molto attivata verso la sostituzione elettrofila aromatica. Cl Cl Br C 2 - La reattività è così elevata che nucleofili forti sono in grado di sostituire anche uno ione idruro. In questo caso la reazione avviene sempre in posizione 2. u u u u u più stabile K 300 C 2 K 2 2-piridone

7 eattività al carbonio eazione con sodioamide (eazione di Cicibabin) a C 3 a 2 2-amminopiridina pka = 7.2 La reazione è condotta in toluene a riflusso (110 C). Con solventi più altobollenti si ottengono la 2,6-diamminopiridina e la 2,4,6-triamminopiridina. eattività al carbonio eazione con nucleofili al carbonio Li

8 eattività della -ossipiridina La piridina -ossido è reattiva sia con elettrofili (più reattiva della piridina) che con nucleofili eattività con elettrofili /Pd/C 100 C 4-amminopiridina pka = 9.1

9 eattività della -ossipiridina eattività con nucleofili PhMgBr Ph TF, 20 C Ph MgBr 2-fenilpiridina Addizioni nucleofile a ioni piridinio. Gli ioni alchilpiridinio sono molto attivati verso le sostituzioni nucleofile. C 3 Cl - 2 C 3 K 3 Fe( C) 6 C 3 -Metil-piridone

10 Addizioni nucleofile a ioni piridinio. Addizione formale di ione idruro.. ab 4 ab 4 diidropiridina tetraidropiridina a 2 S 2 4 riducente - 2 2S 3-2 a 2 S AD K 3 Fe( C) 6 AD icotinammide Adenina Dinucleotide

11 La reazione trasferisce ione idruro dall alcool con stereoselettività che dipende dall enzima. Le diidrogenasi catalizzano anche la reazione inversa e l enzima distingue tra le due facce dell aldeide e trasferisce sempre lo stesso ione idruro dalla stessa parte. Le due facce dell aldeide o del AD così come il C 2 dell etanolo sono detti enantiotopiche. 3 C 3 C D D 2 2 alcool deidrogenasi 3 3 C del lievito alcool deidrogenasi 3 3 C del lievito D S-etanolo D -etanolo AD AD

12 eattività delle catena laterale della piridina C 3 KMn 4, 2, a caldo C 2-, 3- e 4-metilpiridina o -,, e -picolina ac. 2-piridincarbossilico o picolinico ac. 3-piridincarbossilico o nicotinico ac. 4-piridincarbossilico o isonicotinico a 2 PhC toluene Ph 2 Ph

13 Idrossi- e amminopiridine - 2-idrossipiridina e 2-piridone 3-idrossipiridina 4-idrossipiridina e 4-piridone pka = 7.2 cfr. py = 5.2 pka = 6.6 pka = 9.1 le amminopiridine si ottengono per trasposizione di ofmann sulle rispettive ammidi

14 2, Pt Cl, 25 C, 3 atm piperidina Alcuni esempi di piridine bioattive C 2 C 2 S 3 C C 3 nicotinammide isoniazide piridossina nicotina (Vit. B 6 )

15 Benzopiridine Composti presenti nel catrame di carbone fossile; sono liquidi altobollenti con basicità paragonabile a quella della piridina benzo[b]piridina o chinolina benzo[c]piridina o isochinolina 2 K b = K b = ( piridina K b = ) eattività dell' e del C per l'azoto come nella piridina per il carbonio nella chinolina e 8-2 -chinolina nella isochinolina 2 (circa 50:50 %) > 8-2 -chinolina Sono numerosi i composti naturali che contengono i nuclei benzopiridinici chinino

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17 Sintesi di Skraup della chinolina. C C C 2 3 C C 3 C 3 3 C glicerina 2 C glicerina 5,6-benzochinolina

18 Sintesi di Bischler-apieralski della isochinolina. P 2 5 Pd C 3 -feniletilammina acilata C 3 C 3 C 3 3 C 3 C B 3 C 2 3 C B C 3

19 Composti eteroaromatici esatomici con due o più eteroatomi 1,2-diazina 1,3-diazina 1,4-diazina o o o piridazina pirimidina pirazina E ris. = 12.3 Kcalmole -1 E ris. = 26 Kcalmole -1 E ris. = 24 Kcalmole -1 pka = 2.33 pka = 1.30 pka = 0.65 Il secondo aza gruppo destabilizza l'acido coniugato cfr. pka Py = 5.2

20 eattività della pirimidina -) Puo subire sia alchilazioni all'azoto che formazione di -ossidi. -) E' meno reattiva della piridina nella sostitizione elettrofila aromatica. L'attacco avviene in 5. La reazione è favorita dalla presenza di gruppi elletrondonatori C Ac 3 C -) E' più reattiva della piridina nella sostitizione nucleofila aromatica. Cl C 3 Cl C 3 Cl C 3 Cl C 3 C 3 -

21 Fra i diversi derivati le basi pirimidiniche sono di particolare importanza: C 1 uracile timina citosina 4' 5' 3' 3 1 1' 2' uridina esempio di riboside 4' 5' 3' 3 1 1' 2' timidina esempio di 2-deossiriboside C 3 4' 5' 3' ' 2' AZT o zidovudina primo farmaco anti-aids C 3 Uridina e timidina sono nucleosidi cioè componenti degli acidi nucleici

22 Sono note le benzodiazine come pure le bisdiazine. Un esempio di queste ultime: pteridina diversi coenzimi hanno il nucleo pteridinico funzionalizzato Ci sono altri biseterocicli. Importantissima la Purina allo stato cristallino la forma 7 è più stabile dell'altra; in acqua le due forme si equivalgono

23 Basi puriniche e derivati 2 adenina 9--6-amminopurina o 4' 5' 3' 7 2' 9 1' adenosina ammino-6-idrossipurina o 1 guanina 2 S 6-mercaptopurina (antitumorale) aciclovir (Zovirax) (antivirale) la guanosina è il riboside che ha come aglicone la guanina la adenosina e la guanosina sono nucleosidi; i nucleotidi sono nucleosidi esterificati con l'acido fosforico