La chimica dei composti eterociclici

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1 La chimica dei composti eterociclici Gli eterocicli sono composti ciclici nei quali almeno un atomo del ciclo non è carbonio Gli eterocicli più comuni contengono azoto, ossigeno o zolfo, ma anche quelli contenenti B, Si, P, As stanno assumendo una certa importanza. Gli eterocicli vengono classificati come aliciclici o aromatici. Negli eterocicli aromatici, un doppietto elettronico dell eterociclo può partecipare al sistema aromatico o essere ortogonale. Gli eterocicli azotati sono molto importanti nei sistemi biologici, e sono alla base di un gran numero di farmaci. La presenza dell eteroatomo facilita la formazione e la rottura del ciclo mentre la presenza del ciclo ne orienta i doppietti elettronici influenzando la reattività e la conformazione dell eterociclo. S Ch 24 1

2 Nomenclatura degli eterocicli saturi Si divide il nome in tre parti: Eteroatomo Dimensioni dell anello Grado di insaturazione Az (N) ir = 3 -ene, -ina (insaturi) Oss (O) et =4 -idine, -ano (saturi) Ti (S) ol = 5 ep = 7 oc = 8 Az-ir-idina az-et-idina oss-ir-ano di-oss-ol-ano Se il ciclo è a 6, non si indica (di-oss-ano) 2

3 Eterocicli saturi C

4 Cicli a tre termini: ossirani, aziridine e tiirani Gli eterocicli a tre atomi, a causa della tensione di anello, reagiscono facilmente con nucleofili S1206 4

5 Epossidi (ossirani): sintesi Ossidazione elettrofila C589 Ossidazione nucleofila 5

6 Epossidi o ossirani (eteri ciclici) Reazioni di sostituzione stereospecifica (SN2) S308 6

7 Sostituzione nucleofila negli epossidi: regioselettività Controllo regiochimico della reazione: sostituzione alla posizione meno sostituita - meno ingombrata, a meno di non avere catalisi acida S309 7

8 Apertura di anello nucleofila, acido-catalizzata regiochimica opposta S

9 Controllo della regiochimica della sostituzione ph 7 A ph 7 l'attacco avviene alla posizione meno sostituita (SN2) ph 3.8 A ph 4 l'attacco avviene anche alla posizione più sostituita (via formazione del carbocatione più stabile, SN1) S310, C513 9

10 Aziridine (ammine in ciclo a 3) Sintesi L addizione avviene in maniera analoga agli epossidi Possono fungere da nucleofili S

11 Inversione piramidale e racemizzazione delle aziridine Il doppietto non condiviso si trova in un MO con forte carattere s L'inversione è molto più lenta rispetto alle ammine acicliche Le aziridine hanno stereoisomeri separabili S

12 Cicli a quattro termini: ossetani, azetidine e tietani Sono anch essi in grado di reagire con nucleofili, sebbene con reattività molto inferiore. S

13 Cicli a 5 e 6 termini: tetraidrofurano, pirrolidina e tetraidrotiofene Gli anelli a 5-6 termini sono essenzialmente inerti alla sostituzione nucleofila; si comportano esattamente come gli analoghi derivati a catena aperta. Farmaco contro il mal di macchina S1207, C1123 Tranquillante 13

14 1,3-Ditiani: acil anioni equivalenti Un atomo di zolfo è in grado di stabilizzare un anione adiacente. L anione può essere generato per semplice reazione con un alchil litio. Questi sistemi vengono definiti acil anioni equivalenti o acil sintoni L anione dell analogo ciclo a 5 termini (1,3ditiolano) non è stabile e si decompone C

15 Alchilazione dei 1,3-ditiani O S δ+ S HS-CH2CH2CH2-SH H BuLi H S S S S RX δ Li R O HgCl2 C R 15

16 Umpolung della reattività Passando da aldeide a ditiano si inverte la polarità dell atomo di carbonio: da elettrofilo a nucleofilo E come se, formalmente, avesse reagito un acil anione, sistema che non esiste RX O C1256 R O 16

17 Rimozione del gruppo ditianico I ditiani sono più stabili dei diossani all idrolisi C

18 Utilizzo dell umpolung C

19 Esercizio: sebbene l anione del ditiolano si decomponga, la reazione mostrata avviene. Suggerire un possibile meccanismo. S S base COOEt S S S S H O C1145 -O EtOOC O 19

20 Esercizi. Dire se queste reazioni sono SN1 o SN2 e motivare la regiochimica osservata. Indicare la stereochimica dei prodotti ottenuti SN1 (H+). Si forma il carbocatione più sost. SN2 (no H+). attacco alla pos. meno sost. SN2 (no H+). attacco alla pos. meno sost. S e OH da parti opposte C445 20

21 Esercizio. Individuare gli intermedi di questa sintesi e proporre un meccanismo O O H3 C OH N CH3NH2 H CH3 CH3 CH3 N N N H+ HO OH HO OH2+ O 21

22 Piridina Eterociclo analogo al benzene che può comportarsi da base e da nucleofilo Il doppietto elettronico non condiviso dell azoto piridinico giace sul piano dell anello S

23 FMO di benzene e piridina 23

24 Piridina Il fatto che il doppietto elettronico non condiviso dell azoto giaccia sul piano del sistema π ha un importante ricaduta sulla sua reattività: la piridina può fungere da base o nucleofilo senza che questo rompa il sistema aromatico S

25 Piridina La piridina può essere usata come solvente. Oltre a solubilizzare i composti (NMR), la piridina può anche agire da base (ione piridinio, pka = 5.2). La piridina può anche agire da nucleofilo con alchil alogenuri primari e secondari (meglio con MeI e PhCH2X) tensioattivi cationici S

26 Piridina La piridina agisce anche da legante per metalli di transizione. Il complesso di Collins CrO3/Py2 viene usato per l ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidi S356 26

27 Piridina Ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidi con il complesso di Collins: meccanismo Formazione di un estere cromato Trasferimento di idruro al Cr S357 27

28 Piridina nella SEAr A differenza del benzene, la piridina non subisce facilmente la SEAr Reazione solo in condizioni molto drastiche In diverse formule di risonanza vi è una carica negativa sull azoto. La piridina non reagisce nei confronti delle SEAr per due ragioni principali: 1. L anello è elettron-deficiente a causa della presenza dell azoto (EWG) 2. Se un elettrofilo reagisce con l azoto, l anello diventa ancor più elettronpovero e quindi ancor meno reattivo. S

29 Piridina nella SEAr: regiochimica La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che è la meno povera di elettroni. S

30 Piridina nella SEAr: regiochimica La presenza di gruppi elettron-donatori attiva la molecola nei confronti degli elettrofili e le reazioni possono avvenire in condizioni più blande Se in 3 vi è un sostituente, la posizione che viene attivata dipende dalla natura del sostituente: se è un forte gruppo attivante questo prevale (primo caso); se invece è poco attivante si ha la sostituzione in meta (secondo caso). S

31 Esercizio: quale è il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti reazioni? NH2 O 2N SO3H N NHCOOEt N NO2 N S1212 NHCOOEt 31

32 Piridina: reattività nucleofila Le piridine non sono buoni substrati per le sostituzioni elettrofile, per cui non sono inerti nei confronti dei nucleofili. Vi è una certa analogia tra la reattività delle piridine e quella dei composti carbonilici. S

33 Piridina nella SNAr Un nucleofilo carico reagisce con una 2alopiridina portando al prodotto di sostituzione. Questo processo è assimilabile alla reazione di un acil cloruro con un nucleofilo: Come qualsiasi reazione di addizioneeliminazione di derivati degli acidi carbossilici, si ha la formazione di un intermedio tetraedrico stabilizzato per risonanza, seguito dall eliminazione di Br- che ripristina il sistema aromatico. S

34 Esercizio: Le 4-alopiridine reagiscono facilmente con i nucleofili. Proporre un meccanismo per la reazione seguente e spiegare perché la trasformazione avviene così facilmente. Cl Cl OEt OEt EtO- N S1214 N N 34

35 Piridina nella SNAr: idruro come gruppo uscente Un esempio sorprendente è la sintesi delle 2-amminopiridine per trattamento della piridina con NaNH2. Il gruppo uscente è uno ione idruro. La driving force che permette di eliminare un idruro è il ripristino dell aromaticità del sistema S

36 Piridina nella SNAr: idruro come gruppo uscente Lo ione idruro che viene eliminato reagisce con il nuovo gruppo amminico (pka = 35) generando H2 e spostando a destra l equilibrio Gli alchil litio reagiscono nello stesso modo. In questo caso gli ioni idruro vengono eliminati con il work-up acquoso S

37 Competizione tra sostituzione e addizione coniugata Non tutti i nucleofili reagiscono in posizione 2 alla piridina. I nucleofili meno forti di un ammide o un reagente organolitio non reagiscono con la piridina stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali N-ossidi o sali di Nalchilpiridinio. Si ha competizione tra la reattività in posizione 2 e l addizione coniugata, analogamente a quanto avviene con gli enoni. etc. N N L addizione coniugata può avvenire anche su gruppi insaturi esociclici S

38 Addizione di idruro al sistema piridinico L addizione avviene generalmente in posizione 2 La riduzione può proseguire fino alla tetraidropiridina neutra S

39 Addizione di idruro al NAD+ L addizione di idruro a un anello piridinico (nicotinamide) è alla base di molti processi riduttivi in ambiente biologico Il NAD+ è in grado di ossidare alcoli a composti carbonilici mediante formale addizione di idruro. La reazione avviene in posizione 4 poiché il processo avviene all interno di un sito enzimatico, ma il processo è del tutto analogo a quanto visto in precedenza. S

40 Deprotonazione delle alchilpiridine Alcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti (pka = 20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato. S

41 Reazioni delle alchilpiridine deprotonate Sostituzione o addizione a carbonili I derivati carichi delle 2-alchil piridine sono ancora più acidi. La reazione con le aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avviene nella condensazione aldolica mista. S

42 Ossidazione delle piridine In condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione all anello piridinico ma ai sostituenti in anello, analogamente a quanto avviene con il benzene. L azoto piridinico è però suscettibile di ossidazione fornendo il corrispondente N-ossido S

43 Le diazine: piridazina, pirimidina, pirazina La pirimidina è il più importante eterociclo di questo gruppo, poiché è alla base di tre delle basi degli acidi nucleici. Reattività simili alla piridina. Basi più deboli della piridina, praticamente inerti nei confronti delle SEAr. Molto più reattive nei confronti di basi e nucleofili; in particolar modo la pirimidina nella quale la posizione 2 è in α a due atomi di N. Le reazioni di sostituzione avvengono fino ad un milione di volte più velocemente rispetto all analoga piridina Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2: condensazione aldolica catalizzata da acidi di Lewis: S

44 Le basi pirimidiniche NH2 O N N H NH O N H N H O Uracile O OH R NH N N N H OH O R = H (uracile); R = CH3 (timina) NH2 Equilibri tautomerici spostati verso le forme cheto, non aromatiche NH2 N N NH O Timina Citosina R O N OH N H O citosina 44

45 Esercizio: Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente reazione di addizione-eliminazione N N NaNH2 C(CH3)3 O N N N (H3C)3C CH2- EtO ON OEt N C(CH3)3 N S1219 O 45

46 Chinolina e isochinolina Piridine con anelli benzenici fusi, correlati al naftalene Hanno sistemi π estesi simili al naftalene e condividono le proprietà del sistema benzenico (naftalenico) e piridinico. I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a quella attesa (4n + 2 elettroni) S

47 Sintesi delle chinoline Mentre le piridine vengono preparate da precursori che si ottengono dal carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente ottenute da derivati dell anilina. Sintesi di Skraup: si parte dall addizione coniugata dell anilina all acroleina. Nelle condizioni fortemente acide richieste dalla reazione si genera un intermedio carbocationico. S

48 Sintesi delle chinoline (Skraup) L intermedio carbocationico subisce alchilazione elettrofila all anello benzenico seguita da disidratazione che fornisce una diidrochinolina. La chinolina viene ottenuta in seguito a ossidazione S

49 Sintesi delle chinoline (Friedlander) Inizialmente si ottiene un ammino chetone via condensazione aldolica mista L amminochetone autocondensa generando l anello tramite formazione di un legame imminico S

50 Esercizio: proporre un meccanismo per la seguente reazione di Friedlander. CHO O NH2 NH2 O N S

51 Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione inferiore a quella attesa (4n + 2 elettroni) S557 51

52 Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati Gli elettroni π del naftalene sono delocalizzati tra gli orbitali, ma l energia di stabilizzazione non è così elevata come atteso. Questo è ancora più marcato nell antracene. Gli elettroni non sono dispersi equamente in tutte le posizioni come accade nel benzene. S558 52

53 Struttura elettronica degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Alcuni FMO Benzene Naftalene Antracene 53

54 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati Il naftalene e l antracene possono subire più facilmente reazioni che compromettono l aromaticità del sistema S

55 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati β α La posizione 1 (α) è molto più reattiva della posizione 2 (β), L'attacco in β dà il prodotto termodinamicamente più stabile ( solfonazione). S

56 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati Per l'attacco α possono essere scritte sette forme di risonanza, quattro delle quali hanno un anello benzenico intatto. Per l'addotto β le strutture sono molte di meno. 56

57 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati I naftaleni 1-sostituiti (α) possono essere preparati agevolmente via SEAr Se l elettrofilo è ingombrato, la sostituzione in posizione 2 (β), meno ingombrata, diventa importante e può diventare prevalente S560 α β 57

58 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Solfonazione Durante la solfonazione, che è un reversibile, l effetto sterico è anche più marcato. Infatti l isomero 2 può essere ottenuto come prodotto principale se la reazione viene condotta ad elevata temperatura S561 58

59 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Polisostituzione Le sostituzioni successive dipendono dalla natura del sostituente legato all anello. Per esempio l 1-nitronaftalene fornisce l 1,5- e l 1,8-dinitronaftalene. Il primo sostituente disattiva il primo anello e la sostituzione avviene all altro. I sistemi aromatici policondensati sono più reattivi del benzene nei confronti dell addizione e ossidazione S562 59

60 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Addizione S563 60

61 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Ossidazione L ossidazione dei derivati aromatici policondensati avviene facilmente, e spesso il prodotto è un derivato chinonico. Il benzene non esibisce questa reattività: per avere un chinone dobbiamo ossidare il corrispondente idrochinone S

62 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Epossidazione Un arene può essere epossidato per dare sostanze che hanno proprietà cancerogene e mutagene. Molti areni, compreso il benzene, in ambiente biologico possono subire epossidazione. Nell uomo questo processo avviene prevalentemente nel fegato ad opera di enzimi che appartengono alla classe del citocromo P450. Uno dei sistemi più studiati è il benzopirene, che si forma durante la combustione di materiali organici (ad es. il tabacco) e che viene ossidato facilmente. S564 62

63 Reattività degli idrocarburi aromatici ad anelli condensati. Epossidazione L idrolisi enzimatica dell epossido seguita da una seconda ossidazione al doppio legame isolato porta alla formazione di un epossido ancor più reattivo Questo prodotto può successivamente alchilare gruppi nucleofili del DNA. Apparentemente questi addotti interferiscono con la duplicazione del DNA portando a mutagenesi e cancerogenesi. S564 63

64 Il buckminsterfullerene C60. Un sistema aromatico? Il C60 (buckminsterfullerene) dovrebbe essere un derivato aromatico. Invece, a causa della sua struttura sferica, il C60 reagisce più come un alchene che come un sistema policondensato. Per esempio in presenza di OsO4 fornisce il corrispondente diolo S

65 Chinolina e isochinolina: reattività Grazie alla presenza dell anello benzenico, la chinolina e l isochinolina subiscono facilmente sostituzione elettrofila alla porzione carbociclica S

66 Chinolina e isochinolina: reattività Le reazioni nucleofile invece avvengono all anello piridinico Per le isochinoline l atomo di carbonio tra l azoto e l anello benzenico è più attivato, e quindi la reazione nucleofila avviene prevalentemente in questa posizione. S

67 Pirrolo Eterociclo pentaatomico contenente un atomo di azoto. Ha una struttura simile all anione ciclopentadienile Il doppietto elettronico è coinvolto nel sistema aromatico (6 e) il pirrolo è aromatico ed è una base estremamente debole. Tutti i C hanno parziale carica negativa: molto reattivo nei confronti degli elettrofili. S

68 Pirrolo: reazioni acido-base Viene protonato con difficoltà (protonazione al carbonio favorita). pka del pirrolo protonato = -4 Stabilizzato per risonanza Il pirrolo è, invece, un acido di forza paragonabile ad un alcol 68

69 Sintesi del pirrolo Il pirrolo può essere preparato in molti modi, ma il più semplice è quello di far reagire un dichetone con un ammina formazione di un immina addizione nucleofila dell azoto al secondo gruppo carbonilico eliminazione di acqua pirrolo protonato deprotonazione S

70 Il pirrolo nei sistemi biologici Il pirrolo gioca un ruolo fondamentale nei sistemi biologici che sono in grado di chelare i metalli quali le porfirine e le clorine: il sistema di base è la porfina, un sistema coniugato planare a 18 elettroni Il complesso di ferro della protoporfirina IX (eme) è presente nell emoglobina e nella mioglobina, usata dai mammiferi per il trasporto e accumulo di O2. La clorofilla ha un macrociclo dello stesso tipo (clorina), nel quale un doppio legame di uno dei pirroli è stato ridotto. Il sistema rimane comunque aromatico. S

71 Pirrolo: reattività L anello del pirrolo è elettron-ricco e subisce facilmente reazioni di sostituzione elettrofila (a differenza della piridina) acilazione di Friedel-Crafts senza catalizzatore Perchè l'attacco di un elettrofilo (H+, E+) avviene in 2? Sistema più stabilizzato per risonanza S

72 Pirrolo: reattività Le reazioni del pirrolo con elettrofili vengono complicate dalla sua instabilità in presenza di acidi minerali, che spesso portano a polimerizzazione. La nitrazione, ad esempio, viene effettuata in condizioni più blande utilizzando acetil nitrato. S

73 Sintesi del nucleo porfirinico S

74 Furano e tiofene Strutture simili al pirrolo. L eteroatomo contribuisce all aromaticità del sistema con uno dei doppietti di elettroni non condivisi. Il secondo doppietto è perpendicolare al sistema π. L energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furano è di 11 kcal/mol (benzene: 36 kcal/mol). Per cui il furano subisce reazioni di addizione piuttosto che sostituzione. S

75 Idrolisi acida del furano Protonazione al carbonio Attacco nucleofilo dell acqua Formazione di due funzioni carboniliche (1,4 dichetone). S

76 Il furano subisce reazioni tipiche dei dieni Addizione 1,4 di bromo Reazioni di cicloaddizione (reazione di Diels-Alder) reazioni dei dieni coniugati S

77 Furano: sostituzioni elettrofile Il furano reagisce con l anidride acetica ma in presenza di un acido di Lewis L acetil nitrato reagisce con il furano via addizione 1,4. In presenza di una base si può rimuovere il protone in α al gruppo nitro rigenerando il sistema aromatico mediante eliminazione di uno ione acetato. S

78 Tiofene: sostituzioni elettrofile Il tiofene è un po meno sensibile agli acidi; è comunque più reattivo del benzene. S

79 Eterocicli pentaatomici con anelli benzenici fusi L indolo è l analogo del pirrolo analogamente alla chinolina e piridina S

80 Indolo: reattività L anello benzenico ha una forte influenza sulla reattività dell eterociclo La posizione 3 è la più reattiva nei confronti degli elettrofili, a differenza del pirrolo nel quale la posizione più reattiva è la 2. S

81 Indolo: reattività Reazione di Mannich ( reazione con i fenoli) La regiochimica delle sostituzione sull indolo non è facile da prevedere. I risultati spesso dipendono dalle condizioni di reazione. S

82 Biosintesi del triptofano L anello indolico nel triptofano ha la catena laterale in posizione 3, proveniente da una serina S

83 Biosintesi del triptofano La sostituzione elettrofila con l indolo porta, dopo idrolisi, al triptofano. S

84 Eterocicli pentaatomici con due eteroatomi (azoli) Azoli: aterocicli pentaatomici con 2 eteroatomi, di cui almeno un azoto. Molto importanti in chimica farmaceutica. Il più importante è l imidazolo. S

85 Preparazione degli azoli Generalmente si utilizzano clorometil o aminometilchetoni con ammidi, urea o tiourea S

86 Imidazolo L azoto (N1) è simile al pirrolo, partecipa al sistema π e ha un NH nel piano, mentre l altro (N3) ha un doppietto che non partecipa al sistema π, analogamente alla piridina. E più basico (pka = 7.0) della piridina: la forma protonata ha due formule di risonanza equivalenti S

87 Alchilazione degli azoli Gli azoli reagiscono facilmente come nucleofili, grazie all azoto basico. Si possono facilmente isolare i sali per reazione con alchil alogenuri L imidazolo può essere trattato con una base per fornire un nucleofilo ancor più forte. La reazione con un RX fornisce un alchil imidazolo: Regiochimica S

88 Liquidi ionici Sali il cui intervallo di liquidità raggiunge la T ambiente Basati su cationi eterociclici quali N-alchilpiridinio e soprattutto N,N-dialchilimidazolio Anioni: X-, BF4-, PF6-, CF3SO3-, N(CF3SO2)-, carbossilati Bassissima tensione di vapore Ampio utilizzo come solventi ed elettroliti 1-butil-3-metilimidazolio (bmim+) N N 4 88

89 Deprotonazione degli azoli Se l azoto è già alchilato, in presenza di una base forte si ha deprotonazione al C-2. Un alchil litio può reagire con un elettrofilo quale un C=O. Il tiazolo reagisce analogamente. Questa reattività è profondamente diversa dalla piridina. Un alchil litio dà una reazione di sostituzione in 2. Per avere una piridina litiata bisogna eseguire uno scambio alogeno-metallo S

90 Sostituzione elettrofila aromatica sugli azoli A causa della loro aromaticità gli azoli possono dare reazioni di SEAr. L imidazolo ha una reattività intermedia tra il pirrolo e la piridina ed è più reattivo del tiazolo e dell ossazolo. La posizione 4 è più reattiva. Le posizioni 4 e 5 dell imidazolo sono equivalenti poichè il protone può dissociare da N1 e protonare N3. E un processo di tautomeria. H N 3 4 N - H+ 2 5 N 1 N1 5 + H+ 4 N 2 N 3 H S

91 Riepilogo Cicli a tre termini: ossirani Alta reattività verso i nucleofili Epossidi: sintesi per ossidazione di olefine Reazioni di sostituzione stereospecifica (SN2) facile apertura di anello 91

92 Riepilogo Aziridine Sintesi Addizione analoga agli epossidi Possono fungere da nucleofili Lenta inversione piramidale 92

93 Riepilogo Enammine e nucleofilicità delle ammine Basicità vs. nucleofilicità Reazione di Baylis-Hillman Variante della cond. aldolica; il miglior catalizzatore è il DABCO 93

94 Riepilogo 1,3-Ditiani: sintoni dell acil anione 94

95 Riepilogo Piridina Piridina nella SEAr Sostituzione difficile; in posizione 3 Piridina nella SNAr Addizione coniugata Addizione di idruro 95

96 Riepilogo Piridina Deprotonazione e alchilazione Ossidazione 96

97 Riepilogo Diazine Basi più deboli della piridina, no SEAr Molto più reattive nei confronti di basi e nucleofili; facile SNAr Analogia col gruppo carbonilico condensazione aldolica catalizzata da acidi di Lewis: 97

98 Riepilogo Chinolina e isochinolina O H Sintesi di Skraup NH2 N Sintesi di Friedlander Ph Ph O O NH2 H3C CH2CH3 N CH2CH3 98

99 Riepilogo Idrocarburi aromatici ad anelli condensati Br Br2/CCl4 H2 / cat NO2 NO2 HNO3 H2SO4 HNO3 NO2 NO2 NO2 SO3H 99 NO2

100 Riepilogo Idrocarburi aromatici ad anelli condensati 100

101 Riepilogo Chinolina e isochinolina SEAr SNAr 101

102 Riepilogo Pirrolo Sintesi R R O R'NH2 R N O R R' Ac2O SEAr CH3 N H N H O CH3C(O)ONO2 N H NO2 102

103 Riepilogo Furano/tiofene idrolisi Idrolisi acida R R R O R O O O Cicloaddizione O Ac2O CH3 O O O CH3C(O)ONO2 base SEAr AcO O NO2 O Ac2O S NO2 CH3 103 S O

104 Riepilogo Azoli Preparazione 104

105 Riepilogo Imidazolo N N - H+ N NH NH H+ N H N H N H Funzionalità acida e basica N Deprotonazione a C-2 N R N BuLi H N Li R 105

106 Addenda 106

107 Enammine e nucleofilicità delle ammine Queste enammine sono piuttosto stabili poiché pirrolidina e piperidina sono più nucleofile delle corrispondenti ammine a catena aperta. Questo effetto è comune a tutte le ammine cicliche, ed è di origine sterica L effetto non si osserva sul pka: il protone è troppo piccolo per risentire degli effetti sterici C

108 Basi forti non nucleofile LDA C1124 Ancora più selettiva dell LDA 108

109 Nucleofilicità e basicità di ammine terziarie La nucleofilicità non è correlata al pka C

110 Nucleofilicità e basicità di ammine eterocicliche La presenza di altri eteroatomi sull anello influenza notevolmente il pka. La presenza di un gruppo elettron-attrattore rende l azoto meno basico e meno nucleofilo. Per cui la morfolina può essere una base molto utile: meno basica della trietilammina ma più della piridina (pka = 5.2). I due valori di pka della piperazina e del DABCO sono molto diversi per l effetto elettron-attrattore del gruppo ammonio sul gruppo amminico non protonato. C

111 La reazione di Baylis-Hillman Variante della cond. aldolica. L enolato non viene formato per deprotonazione, ma per add. coniugata DABCO buon nucleofilo e buon gruppo uscente C

112 Sintesi del nucleo porfirinico Formazione dell elettrofilo Sostituzione al pirrolo in 2 S

113 Sintesi del nucleo porfirinico Protonazione all alcol e uscita di acqua; si genera un nuovo carbocatione Sostituzione al pirrolo in 2 Incorporazione di un altro pirrolo via sostituzione elettrofila Dipirrilmetano S

114 Sintesi del nucleo porfirinico Con sequenze di reazioni analoghe si ottiene un tetrapirrolo lineare che ciclizza per portare ad un precursore della porfirina S

115 Sintesi del nucleo porfirinico Il tetrapirrolo viene ossidato alla tetrafenilporfirina aromatica S

116 Dieni coniugati Un diene coniugato (1,3) può dare addizioni 1,2 e 1,4. I due doppi legami di un diene sono coplanari e vi è una certa sovrapposizione tra gli orbitali p HOMO-1 del butadiene S

117 Dieni coniugati: addizioni coniugate Addizione di HBr Lo ione bromuro può reagire sia in posizione 2 che 4 del catione allilico. Prodotto cinetico A 0 C si ottengono i due prodotti, 3-bromo-1-butene e 1-bromo-2butene, in un rapporto 70:30. A 40 C il rapporto si inverte e diventa 15:85. Prodotto termodinamico S

118 Il tiazolo in biochimica Un tiazolo alchilato è un importante porzione della vitamina B1 S